Амилоидоз сердца считают редким заболеванием. В то же время известно, что предрасполагающая к системному, преимущественно кардиопатическому, AL-амилоидозу моноклональная гаммапатия встречается с высокой частотой (у 3—5% лиц старше 50 лет); это указывает на вероятную гиподиагностику амилоидоза сердца. Так, заболеваемость AL-амилоидозом сопоставима с заболеваемостью ходжкинской лимфомой. В США ежегодно регистрируют 2000—2500 новых случаев AL-амилоидоза [1]. По-видимому, нередок и старческий системный ATTR-амилоидоз, а изолированный амилоидоз предсердий обнаруживают у 90% и более людей старше 80 лет.
Клинические проявления амилоидоза сердца полиморфны — от клинически незначимого поражения при изолированном амилоидозе предсердий до тяжелого поражения сердца при первичном AL-амилоидозе, при котором средняя продолжительность жизни составляет 6 мес [2]. Возможность быстрого прогрессирования и различия тактики ведения больных при разных типах амилоидоза сердца диктуют необходимость его ранней диагностики и совершенствования дифференциальной диагностики.
Термин «амилоид» (от греческого «amylon» — крахмал) предложен в XIX в. Р. Вирховым для описания внеклеточного материала, обнаруженного в печени при аутопсии. В настоящее время установлено, что амилоидные фибриллы состоят из патологического нерастворимого белка, образующегося вследствие избыточной продукции или мутации белка-предшественника. Современная классификация амилоидоза основана на различиях амилоидогенных белков-предшественников. Таких белков в настоящее время известно около 30 и, соответственно, выделяют около 30 форм амилоидоза. Каждую форму обозначают аббревиатурой, включающей обозначение белка-предшественника — AL (L — легкие цепи иммуноглобулинов), ATTR (TTR — транстиретин), AA (SAA, сывороточный амилоид A) и др. Поражение сердца главным образом описано при AL (первичный и ассоциированный с множественной миеломой), ATTR (старческий системный, наследственный), AANF (локальный амилоидоз предсердий вследствие депозиции предсердного натрийуретического фактора); изредка амилоидоз сердца наблюдают при АА (реактивный при хронических воспалительных заболеваниях и солидных опухолях), и Aβ2Mамилоидозе (связанный с гемодиализом, см. таблицу).
При AL-амилоидозе — наиболее агрессивном варианте заболевания — в результате приобретенной мутации возникает клон патологических плазматических клеток, продуцирующих амилоидогенные легкие цепи иммуноглобулинов, откладывающиеся в виде нерастворимого амилоида во многих органах. Заболевание чаще развивается в возрасте старше 50 лет и носит системный характер с поражением многих органов. Поражение сердца отмечается более чем в 90% случаев, однако кардиопатия служит единственным клиническим проявлением AL-амилоидоза менее чем у 5% больных [3]. Наличие клинических признаков сердечной недостаточности (СН) — неблагоприятный прогностический фактор; средняя продолжительность жизни у таких больных при естественном течении заболевания составляет 4—6 мес. Причинами смерти у 50% пациентов являются СН или аритмии [4].
Наследственный системный амилоидоз — группа заболеваний, которые связаны с отложением амилоидных волокон, образованных мутантными формами транстиретина, аполипопротеина A1, лизоцима, α-цепями фибриногена и др. [5]. Лучше всего изучены варианты амилоидоза, связанные с мутациями в гене транстиретина. Известно около 100 точечных мутаций и делеций гена транстиретина, 87 из которых вызывают амилоидоз («семейную амилоидную полинейропатию» [6]). Выделяют 3 основные клинические формы заболевания: нейропатическую, окулолептоменингеальную и кардиальную.
Нейропатическая форма встречается чаще всего и характеризуется прогрессирующей периферической и автономной нейропатией с повышением болевой и температурной чувствительности, мышечной слабостью, снижением глубоких сухожильных рефлексов.
При нейропатической форме часто отмечается поражение сердца.
Окулолептоменингеальная форма представляет собой сочетание церебральной амилоидной ангиопатии и амилоидоза органа зрения. Поражение центральной нервной системы может проявляться ишемическим или геморрагическим инсультом, гидроцефалией, атаксией, спастическим параличом, судорогами, деменцией.
Известны мутации транстиретина, ответственные за развитие изолированного амилоидного поражения сердца. Так, мутация изолейцина в положении 122, описанная у пожилых чернокожих американцев, вызывает амилоидное поражение сердца без неврологических проявлений [7]. Среди мутаций, вызывающих серьезное поражение сердца, можно выделить замену метионина на валин в положении 30 и 111, замену серина на изолейцин в положении 84 и аланина на треонин в положении 60. У женщин поражение сердца имеет менее тяжелое течение [8]. Амилоидная кардиопатия при наследственном ATTR-амилоидозе протекает менее тяжело, чем при AL-амилоидозе, но все же приводит к выраженной СН.
Старческий системный ATTR-амилоидоз развивается в результате отложения амилоидных волокон, образованных неизмененными молекулами транстиретина [9]. Заболевание крайне редко встречается у людей моложе 60 лет и поражает до 25—36% людей старше 80 лет. Амилоид находят во многих органах, однако чаще всего
откладывается в сердце. Обычно заболевание имеет доброкачественное бессимптомное течение. На электрокардиограмме (ЭКГ), как правило, определяют нормальный вольтаж и блокаду передней ветви левой ножки пучка Гиса, при эхокардиографии (ЭхоКГ) выявляют утолщение стенок левого желудочка (ЛЖ). Если объем отложений велик, амилоидоз может проявляться кардиомегалией и медленно прогрессирующей хронической СН. По сравнению с AL-амилоидозом средняя продолжительность жизни при симптоматическом течении старческого амилоидоза выше и составляет около 5 лет, хотя больные с этим вариантом амилоидоза старше и имеют больший объем отложений амилоида [10].
При изолированном AANF-амилоидозе предсердий амилоид образован предсердным натрийуретическим пептидом. Это наиболее частый вариант амилоидоза, который встречается преимущественно в старческом возрасте — его отложения амилоида в предсердиях считали клинически незначимыми [2]. В последние годы появляется все больше данных о том, что изолированный предсердный амилоидоз может сопровождаться предсердными аритмиями, которые, в свою очередь, вызывают увеличение отложений амилоида, по-видимому, за счет повышения уровня предсердного натрийуретического пептида [11—13].
Вторичный, или реактивный, амилоидоз (АА-амилоидоз) осложняет течение хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, имеет системный характер. При вторичном амилоидозе в различных органах и тканях откладывается амилоид, образованный сывороточным амилоидным А-белком (SAA) острой фазы воспаления. В клинической картине, как правило, преобладает поражение почек. Эффективное лечение основного заболевания позволяет прекратить или замедлить прогрессирование амилоидоза. Поражение сердца при АА-амилоидозе встречается редко, менее чем в 10% случаев [14] и, как правило, не имеет клинического значения. Редко наблюдают типичную инфильтрацию миокарда с утолщением межжелудочковой перегородки (МЖП) [15]. Описано отложение амилоида в стенках миокардиальных артериол [16].
У пациентов, длительно находящихся на гемодиализе, может развиться амилоидоз сердца, связанный с накоплением β2-микроглобулина вследствие продолжительной уремии. Увеличение концентрации этого белка в крови происходит из-за неэффективного удаления его в процессе диализа у больных с почечной недостаточностью (ПН). Амилоид может накапливаться в миокарде, перикарде и клапанах сердца, однако клинические проявления при этом минимальны, ведущее значение имеет поражение суставов [2].
Патогенез амилоидоза сердца. Поражение сердца при амилоидозе относят к инфильтративным кардиомиопатиям, однако в патологический процесс могут быть вовлечены не только миокард, но и эндокард [17], причем поражение эндокарда может преобладать. При гистологическом исследовании амилоид обнаруживают в интерстициальной ткани миокарда в виде волокон или узлов, часто амилоидные фибриллы окружают отдельные кардиомиоциты (КМЦ). Амилоид определяется также в стенках и просвете артериол [17]. Иногда при световой и электронной микроскопии выявляют отложения амилоида внутри самих КМЦ [18, 19].
Наибольшее количество амилоидных масс откладывается в области свободной стенки ЛЖ и МЖП. Иногда сердце достигает очень больших размеров: О.М. Виноградова описала сердце массой 800 г у больного первичным амилоидозом [20]. Дилатация желудочков не характерна, форма ЛЖ изменяется за счет концентрического утолщения стенок миокарда. Инфильтрированная амилоидом стенка сердца становится жесткой, что приводит в первую очередь к нарушению поздней диастолической функции миокарда, повышению конечного диастолического давления в ЛЖ и реактивной дилатации предсердий. Эти изменения определяют преимущественно рестриктивный тип нарушений внутрисердечной гемодинамики. Позже прогрессирующая дегенерация КМЦ приводит к нарушению систолической функции ЛЖ. Реже наблюдают утолщение стенки правого желудочка и снижение его функции [21]. При выраженной инфильтрации стенок предсердий в редких случаях развиваются их механическая недостаточность и асистолия предсердий [22].
Амилоид откладывается и в области клапанов сердца, часто вызывая их утолщение, однако функция клапанов чаще сохранена [3, 23]. Описано утолщение папиллярных мышц [24]. Отложение амилоида в стенках коронарных сосудов может ухудшать коронарный кровоток с развитием ишемии миокарда [25]. Выявлено повышение факторов ангиогенеза, однако корреляции с тяжестью поражения сердца не обнаружено [26, 27]. Описаны случаи отложения амилоидных масс непосредственно в синоатриальном узле. Отложение амилоида в области адренергических синапсов нарушает нейрогормональную регуляцию работы сердца [23].
Несмотря на сходные гистоморфологические изменения, условно можно выделить 3 подтипа амилоидоза сердца — у больных AL-, наследственным ATTRи приобретенным сенильным ATTR-амилоидозом. Псевдогипертрофию миокарда выявляют у 60—70% больных AL-амилоидозом, у 30—40% больных со старческим вариантом ATTR-амилоидоза и 25% пациентов с наследственным ATTR-амилоидозом. По данным C. Rapezzi и соавт., толщина стенок миокарда у больных ATTRамилоидозом (особенно старческим) достоверно больше, чем у пациентов с AL-амилоидозом [28]. В то же время у больных AL-амилоидозом амплитуда желудочкового комплекса как показатель электрической массы миокарда и, соответственно, отношение амплитуды комплекса QRS к толщине стенки ЛЖ были достоверно ниже. Поскольку электрическая масса миокарда соответствует массе активных КМЦ, такие изменения ЭКГ у больного с утолщенным миокардом указывают на значительное снижение доли активных КМЦ в составе общей массы миокарда за счет накопления электрически неактивного амилоида. По этой причине, а также в связи с прямым кардиотоксическим эффектом легких цепей иммуноглобулинов, поражение сердца при AL-амилоидозе имеет более тяжелое течение и худший прогноз. В опытах на животных удавалось вызвать диастолическую дисфункцию сердца мышей при воздействии на него свободных легких цепей
иммуноглобулинов, выделенных из крови больных первичным амилоидозом [29]. В других экспериментальных работах показана вызванная свободными легкими цепями иммуноглобулинов активация оксидантного стресса и апоптоза через МАР-киназный путь в КМЦ и эндотелии коронарных артерий [30, 31]. Эти процессы не зависели от формирования амилоидных фибрилл, а были вызваны исключительно действием патологических легких цепей.
Клиническая картина. Клинические проявления существенно различаются у больных с разными типами амилоидоза. Выраженная системность поражения характерна для AL-амилоидоза. У большинства больных обнаруживают поражение почек (нефротический синдром, ПН), печени (нередко гигантская гепатомегалия, внутрипеченочный холестаз), селезенки (спленомегалия), мышц (макроглоссия, псевдогипертрофия мышц), кожи (периорбитальная пурпура, амилоидные бляшки), периферической (синдром карпального канала, нарушения чувствительности, потеря мышечной массы, реже моторные нарушения) и вегетативной (ортостатическая гипотония с развитием обморочных состояний, моторная диарея, нарушения потоотделения и др.) нервной системы [32]. Редко развиваются тромбоэмболии коронарных артерий амилоидными массами, приводящие к смерти [33]. Описаны также тромбозы других сосудов [3].
Как уже указывалось, для наследственного ATTRамилоидоза характерно преимущественное поражение нервной системы. В то же время первым проявлением могут быть изменения сердца.
Поражение сердца при амилоидозе на ранних стадиях может протекать бессимптомно, проявляясь лишь утолщением стенки ЛЖ по данным ЭхоКГ [34]. По мере прогрессирования кардиопатии развивается диастолическая, и впоследствии систолическая СН [10, 28].
Около 25% пациентов жалуются на боль в области сердца. Типичная стенокардия встречается у больных амилоидозом коронарных артерий, причем при поражении микроциркуляторного русла изменения при ангиографии могут отсутствовать.
Нередко отмечаются головокружения, приступы усиленного сердцебиения, синкопальные состояния, артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая, связанные с поражением вегетативной нервной системы. Ритм сердца у большинства больных синусовый, однако у 5—27% больных развивается фибрилляция предсердий [3].
Изменения на ЭКГ встречаются почти у 90% больных амилоидозом сердца, однако не являются специфичными. Низкую амплитуду (менее 5 мм) зубца R в отведениях от конечностей выявляют более чем у 50% больных AL, 30—40% больных старческим вариантом и 25% больных наследственным ATTR-амилоидозом. Более чем у 50% больных обнаруживают патологические зубцы Q, а также отрицательные зубцы Т. Обычно у больных с этими изменениями отсутствуют симптомы ишемической болезни сердца, а при коронарографии не выявляют значимых сужений коронарных артерий, что позволяет трактовать изменения ЭКГ как псевдоинфарктные вследствие обширных полей амилоидной депозиции, имитирующей рубцовые изменения в миокарде. Признаки гипертрофии миокарда на ЭКГ выявляют крайне редко — в 3—6% случаев [28].
У 5—27% больных, в зависимости от варианта амилоидоза, развивается фибрилляция предсердий, более редкими нарушениями ритма являются трепетание предсердий, желудочковая тахикардия, узловой ритм. Нарушения проводимости чаще всего представлены неполной блокадой передней ветви левой ножки пучка Гиса (20%), полной блокадой правой ножки (4—19%) или левой ножки (2—7%), атриовентрикулярной блокадой 1-й степени (18—33%) [3]. Нарушения проводимости чаще всего встречаются при старческом ATTR-амилоидозе сердца, что, возможно, связано с менее агрессивным, а поэтому более длительным течением данного варианта заболевания, когда большее количество амилоида успевает накопиться в сердце [10].
Структурно-функциональные изменения в сердце при амилоидозе оценивают по данным ЭхоКГ. Первое описание ЭхоКГ при амилоидозе сердца опубликовали A.G. Siqueira-Filho и соавт. [36], у больных амилоидозом отмечалось утолщение миокарда с резко повышенной эхогенностью зернистого характера. Выраженная способность амилоида к отражению ультразвуковой волны, по-видимому, взаимосвязана с известным специфическим гистологическим свойством амилоида к двойному лучепреломлению, благодаря которому окрашенный конго красным амилоид в поляризованном свете изменяет окраску с красной на яблочно-зеленое свечение. Это свойство обусловлено наличием бета-складчатой конформации в структуре амилоидной фибриллы. Повышенная эхогенность миокарда при амилоидозе также могла бы использоваться как специфический критерий амилоида, если бы было возможно отличить ее от гиперэхогенности кальцификатов и других гиперрефлексирующих тканей. Однако этот показатель может рассматриваться как подозрительный в отношении амилоида [35]. Окончательная диагностика амилоидоза возможна только при гистологическом исследовании.
Чаще всего при ЭхоКГ выявляют утолщение стенок ЛЖ, которое напоминает картину гипертрофической обструктивной кардиомиопатии у больных артериальной гипертензией [14, 36]. Наиболее часто увеличивается толщина МЖП (>80% случаев) и задней стенки ЛЖ. Изолированное утолщение стенки правого желудочка (без утолщения стенки ЛЖ) встречается в 6% случаев. Утолщение межпредсердной перегородки обнаруживают у 40% больных. Из-за концентрического характера утолщения миокарда размеры желудочков обычно не изменены. Однако предсердия часто расширены [3, 10, 35], что отражает тяжесть рестрикции миокарда желудочков в период диастолы. Как уже указывалось, сопутствующее утолщению миокарда снижение амплитуды желудочкового комплекса ЭКГ свидетельствует о псевдогипертрофическом характере утолщения миокарда за счет депозиции амилоида.
Почти у 50% больных при ЭхоКГ наблюдают перикардиальный выпот, который чаще встречается на поздних стадиях заболевания. В 47—67% случаев выявляют утолщение створок клапанов и клапанную недостаточность, причем створки левой половины сердца поражаются чаще [3, 28].
Диастолическая дисфункция разной степени имеется практически у всех пациентов. На ранних этапах развития
болезни отложения амилоида нарушают изоволюмическое расслабление миокарда, что приводит к уменьшению скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (E) и большей зависимости наполнения желудочков от фазы сокращения предсердий и, следовательно, к увеличению позднего диастолического потока (А). Снижение отношения Е/А является ранним признаком вовлечения сердца в патологический процесс (1-й тип диастолической дисфункции). При прогрессировании заболевания стенка сердца становится более жесткой, давление в левом предсердии растет, что приводит к увеличению скорости раннего диастолического наполнения и псевдонормализации отношения Е/А (2-й тип диастолической дисфункции) [2]. При дальнейшем увеличении жесткости сердечной стенки и росте конечного диастолического давления ранний диастолический поток вторично снижается, однако еще более существенно трансмитральный кровоток снижается в конце диастолы, что приводит к рестрикции (3-й тип диастолической дисфункции). Рестриктивный тип диастолической дисфункции при допплеровском исследовании трансмитрального кровотока обнаруживают у 21—88% больных [37—39]. Наиболее чувствительным методом оценки диастолической функции миокарда считают тканевую допплерографию, с помощью которой можно обнаружить снижение диастолической скорости движения миокарда даже при минимальном утолщении стенки ЛЖ [40]. Кроме того, этот метод позволяет количественно оценить снижение деформационных свойств миокарда [41].
Нарушение систолической функции присоединяется на поздних этапах. Так, снижение фракции выброса ЛЖ менее 55% отмечается менее чем у 50% пациентов с клиническими признаками СН [35].
Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца позволяет получить трехмерное изображение с высоким разрешением для оценки размера камер сердца, толщины стенок, однородности миокарда и его локальной сократимости. Кроме того, снижение интенсивности сигнала от тканей в сочетании с поздним усилением сигнала в субэндокардиальной области при МРТ с контрастированием гадолинием многие исследователи считают характерным признаком инфильтративного характера поражения миокарда, что помогает отличить амилоидоз сердца от других кардиомиопатий [42].
В составе амилоида различных типов имеется особый пептид сывороточного происхождения — амилоидный P-компонент (SAP). SAP способен обратимо связываться с амилоидом прямо пропорционально количеству амилоида. Поэтому введение больным радиофармпрепарата, содержащего SAP, меченный радиоизотопом, позволяет оценить распространенность и количество амилоида в тканях. Это особенно важно при мониторировании течения амилоидоза, в том числе в процессе лечения. Чувствительность метода для AA-, ALи AТТRамилоидоза составляет соответственно 90, 90 и 48%, а специфичность — 93% [43, 44]. Однако этот метод не нашел широкого применения из-за высокой стоимости, тем более что мониторирование ААи AL-амилоидогенеза возможно по сывороточным маркерам продукции белка — предшественника амилоида.
В последние десятилетия многие работы посвящены использованию сцинтиграфии с различными веществами, накапливающимися в миокарде (в основном фосфонатами), к которым присоединяют радиоактивные метки (например, технеций) для диагностики амилоидоза сердца. Результаты этих исследований неоднозначные. Тем не менее в одной из недавних работ показана возможность дифференциальной диагностики между поражением сердца при AL-амилоидозе и ATTR-амилоидозе при помощи сцинтиграфии с 99mTc-3,3-дифосфоно-1,2пропанодикарбоновой кислотой. При ATTR-амилоидозе, в отличие от AL-амилоидоза, наблюдалось накопление радиофармпрепарата в сердце, что, по предположениям авторов, может быть связано со специфичным связыванием радиофармпрепарата с транстиретином [45].
В диагностике повреждения миокарда и мониторировании течения амилоидоза большое значение придают повышению в крови уровня биохимических маркеров — тропонинов, мозгового натрийуретического пептида (BNP) и концевого фрагмента его предшественника (NT-proBNP). Определение кардиоспецифичных тропонинов в комплексе с клинической картиной болезни и ЭКГ дают возможность с большой уверенностью распознать даже небольшое ишемическое повреждение миокарда. Стимулом для секреции NT-proBNP является перегрузка объемом миокарда желудочков сердца.
В современной общетерапевтической практике концентрацию NT-proBNP определяют в основном у больных с СН для диагностики на ранних стадиях, а также для оценки эффективности лечения. Определение тропонинов, BNP и NT-proBNP оказывается информативным и у больных с амилоидозом сердца. У пациентов с амилоидозом сердца экспрессия предсердного натрийуретического пептида и BNP повышена в КМЦ желудочков, особенно в участках, прилегающих к отложениям амилоида [46].
Показано, что уровень тропонинов T или I и уровень BNP и/или NT-proBNP являются независимыми показателями выживаемости. M. Rosenzweig и H. Landau разработали классификацию, основанную на величине концентрации этих кардиомаркеров, согласно которой пациенты делятся на 3 группы с выживаемостью 26, 11 и 3,5 мес [47].
I. I. Gameren и E. Vellenga [48] также использовали определение уровней NT-proBNP и тропонинов сыворотки для оценки выживаемости и прогноза течения заболевания. Авторы предлагают систему, учитывающую степень повышения этих показателей. На первой стадии развития заболевания концентрация обоих кардиомаркеров ниже порогового уровня, на второй — только один из маркеров находится в пределах нормы, и на третьей — оба маркера выше нормы. Примечательно, что при ATTR-амилоидозе уровень тропининов является менее чувствительным показателем, чем при AL-амилоидозе. Выявлено, что TTR-предшественники амилоида при ATTR-амилоидозе оказывают меньшее повреждающее действие на КМЦ, чем легкие цепи при AL-амилоидозе [48].
Уровень NT-proBNP также является показателем эффективного лечения при амилоидозе сердца, так как его концентрация быстро снижается при улучшении клинических показателей даже в отсутствие явного уменьшения амилоидных депозитов в сердце. В исследовании у 200 пациентов
с AL-амилоидозом снижение уровня NT-proBNP соотносилось с лучшим прогнозом, вне зависимости от изменения гематологических показателей [27].
Диагноз системного амилоидоза устанавливают при гистологическом исследовании ткани, полученной при биопсии стенки прямой кишки, желудка, полости рта, подкожной жировой клетчатки, почки или печени. Если амилоидоз ограничен поражением сердца, как, например, при наследственном ATTR-амилоидозе с мутацией изолейцина в положении 122, то единственным методом диагностики является биопсия миокарда. Однако в большинстве других случаев диагноз амилоидоза сердца может быть установлен на основании обнаружения амилоида в биоптате другого органа или ткани и наличия утолщения стенки ЛЖ (МЖП и задней стенки) более 12 мм по данным ЭхоКГ [49]. Определение варианта амилоидоза проводят иммуногистохимическим методом. При наследственном амилоидозе проводят анализ ДНК [50].
Прогноз. При амилоидозе сердца прогноз зависит от варианта амилоида. Он наиболее неблагоприятный у больных AL-амилоидозом и несколько лучше при ATTRамилоидозе. При системном амилоидозе именно поражение сердца определяет прогноз. В исследовании у 232 больных с поражением сердца в рамках AL-амилоидоза средняя продолжительность жизни после установления диагноза составила около 1 года (0,75 года у больных СН и 2,34 года у больных без СН). Среди всех параметров ЭхоКГ и ЭКГ, проанализированных в исследовании, только толщина ЛЖ, фракция выброса и масса ЛЖ определяли прогноз заболевания [3]. Отмечают влияние на выживаемость и параметров допплеровского исследования трансмитрального кровотока [39]. В другом исследовании у 57 больных ALи ATTR-амилоидозом помимо перечисленных параметров неблагоприятным прогностическим фактором был низкий вольтаж ЭКГ [51].
Крайне важным для оценки прогноза амилоидоза сердца оказывается определение уровня тропонинов T и I и NT-proBNP. Так, в исследовании, включавшем 261 больного с впервые установленным диагнозом, значение выявления тропонинов сыворотки для оценки выживаемости больных было выше, чем значение симптоматической СН и параметров ЭхоКГ [52].
Лечение. При лечении больных с амилоидозом сердца очень важно снизить количество белков-предшественников и таким образом остановить рост отложений амилоида, а возможно, и способствовать естественному уменьшению их количества.
Лечение системного амилоидоза зависит от варианта заболевания. При AL-амилоидозе снижение количества белков — предшественников амилоида, т.е. в данном случае легких цепей иммуноглобулинов, достигается элиминацией патогенного клона плазматических клеток при помощи химиотерапии, а также трансплантации стволовых клеток. Уменьшение количества циркулирующих легких цепей в результате лечения улучшает прогноз у больных даже в отсутствие объективных признаков ЭхоКГ улучшения состояния сердца [53, 54].
Для лечения системного AL-амилоидоза применяют химиотерапевтические препараты внутрь (мелфалан с преднизолоном или дексаметазоном) или высокодозовую (мелфалан) химиотерапию. Совершенствование химиотерапевтических схем лечения привело к улучшению прогноза у больных амилоидозом за последние 3 десятилетия. Четырехлетняя выживаемость больных амилоидозом с момента установления диагноза составляла 21% в 1997—1986 гг., 24% в 1987—1996 гг. и 33% в 1997—2006 гг. [55]. На основании уровня тропонинов и NТ-proBNP в сыворотке больных разработана простая и наглядная классификация больных амилоидозом сердца по стадиям заболевания, позволяющая прогнозировать течение заболевания [56]. Эта классификация позволяет сравнить эффективность схем лечения, применяемых в различных исследованиях. Так, оказалось, что бортезомиб — ингибитор протеасом, традиционно используемый при лечении множественной миеломы — также эффективен у больных AL-амилоидозом. Лечение бортезомибом приводит к более быстрому, чем лечение мелфаланом, гематологическому ответу: у 71% больных среднее время развития гематологического ответа составило 1,2 мес [57]. В настоящее время разрабатывается схема лечения больных AL-амилоидозом с поражением сердца талидомидом в сочетании с мелфаланом или циклофосфамидом и дексаметазоном, которая, по предварительным данным, представляется эффективной и относительно хорошо переносимой [58]. Несмотря на неплохие результаты лечения, высокая токсичность и плохая переносимость ограничивают применение этих препаратов, особенно у пациентов с наиболее тяжелым течением заболевания. Минимизировать нежелательные эффекты лечения позволила бы разработка препаратов, прицельно блокирующих процесс формирования амилоидных отложений на различных этапах.
При наследственном ATTR-амилоидозе трансплантация печени — органа, где синтезируется практически весь транстиретин организма — это удаление источника мутантного транстиретина и единственный на данный момент метод лечения данного заболевания. Трансплантация печени была проведена более 500 больным с ATTR-амилоидозом [59]. Пятилетняя выживаемость составила от 60 до 77%, при этом отмечена положительная динамика в течении невропатии [60, 61]. В то же время существуют данные о том, что после трансплантации печени нарушение нервной передачи в сердце не улучшается, кроме того, продолжается прогрессирование инфильтрации сердца амилоидом [62]. При значительных отложениях амилоида в сердце у больных с ATTR-амилоидозом был проведен ряд успешных комбинированных трансплантаций сердца и печени [63].
Изучение механизмов амилоидогенеза на молекулярном уровне позволяет разрабатывать новые подходы к лечению заболевания. В настоящее время разработан и прошел клинические испытания препарат тафамидис, действующее вещество которого представляет собой молекулу-лиганд, стабилизирующую тетрамерную структуру транстиретина. Согласно данным продлившихся в течение 18 мес клинических испытаний, тафамидис замедляет прогрессирование семейной амилоидной полинейропатии. Препарат назначают на ранних стадиях заболевания [64].
Многие традиционные препараты для лечения СН и аритмий при амилоидозе сердца использоваться не могут. Диуретики и ограничение потребления поваренной соли
часто вызывают нарастание ортостатической гипотонии. Тем не менее наиболее часто применяемыми препаратами при СН у больных с амилоидозом сердца остаются диуретики, в том числе в больших дозах при сопутствующем нефротическом синдроме. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II — препаратов первого ряда для лечения СН — ограничено риском резкого снижения артериального давления [65]. Ортостатическая гипотония и облитерация амилоидом симпатических рецепторов в сердце ограничивают возможности применения отрицательных инотропных препаратов, таких как β-адреноблокаторы.
Дигоксин у больных с амилоидозом сердца вызывал нарушения ритма и остановку сердца, в экспериментах in vitro показана способность дигоксина связываться с амилоидными фибриллами [66, 67]. Таким образом, накопление дигоксина в сердце делает небезопасным его применение.
Трудности возникают и при лечении сопутствующих аритмий. На ранних стадиях поражения сердца при аритмиях с осторожностью назначают β-адреноблокаторы, однако в ретроспективном исследовании показано, что их применение ассоциировано с более низкой выживаемостью [68]. Больным с фибрилляцией предсердий назначают амиодарон. Описан также опыт применения амиодарона у больных с амилоидозом сердца профилактически при неустойчивой желудочковой тахикардии. При ортостатической гипотензии для повышения уровня артериального давления возможно назначение мидодрина [69].
Значение трансплантации сердца как метода лечения амилоидоза сердца окончательно не определено.
В исследованиях, включающих сравнительно небольшое количество (12—19) пациентов, отмечены более высокие показатели выживаемости среди больных, перенесших трансплантацию, однако такие результаты могут быть обусловлены тем, что хирургическое лечение проводили больным с менее тяжелым поражением [70, 71]. Кроме того, продолжительность жизни пациентов с амилоидозом после трансплантации сердца остается невысокой, что является следствием рецидива болезни в трансплантате. Наиболее часто смерть после операции наступала вследствие амилоидоза других органов или инфекционных осложнений [72]. Данных о результатах сочетания трансплантации сердца с последующей пересадкой стволовых клеток пока недостаточно [73].
Заключение
Амилоидоз сердца — относительно редкое заболевание, проявления которого сходны с симптомами других заболевания сердца. Недостаточная информированность врачей о данной патологии приводит к ошибочной и слишком поздней диагностике амилоидоза сердца. Несмотря на то что не существует единственного неинвазивного теста, позволяющего сразу выявить амилоидоз сердца, сочетание типичной эхокардиографической картины и низкоамплитудной электрокардиограммы позволяет в большинстве случаев установить правильный диагноз. Новые методы диагностики, такие как магнитно-резонансная томография, сцинтиграфия миокарда и тканевая допплерография, помогают выявить поражение сердца при системном амилоидозе еще на ранних стадиях. Химиотерапия при AL-амилоидозе в ряде случаев приводит к стабилизации или даже к регресу заболевания и значительному улучшению клинических проявлений. Однако необходима ранняя диагностика амилоидоза, так как высокая токсичность и плохая переносимость ограничивают применение химиотерапии у пациентов с поздними стадиями заболевания. Определение кардиоспецифичных биомаркеров, тропонинов Т и I, а также N-концевого предшественника мозгового натрийурети-
ческого пептида является чувствительным методом диагностики поражения сердца и прогностическим фактором, а относительно недавно разработанный метод иммунохимического определения концентрации свободных легких цепей иммуноглобулинов (Freelite) — чувствительный метод контроля гематологического ответа на химиотерапию. Несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении, амилоидоз сердца остается очень тяжелым заболеванием. Результаты новых методов лечения, разрабатываемых в последние годы, позволяют надеяться на модификацию течения болезни и увеличение продолжительности жизни таких пациентов.
