Химиотерапия — одно из основных направлений лечения рака молочной железы наряду с хирургическим лечением и лучевой терапией. Антрациклиновые препараты являются одними из наиболее эффективных противоопухолевых средств и входят в значительное число схем лечения рака молочной железы. Однако их использование ограничено кардиотоксическим действием [1, 2]. Химиотерапевтическое лечение онкологических больных может быть связано с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная и легочная гипертензия, заболевания периферических сосудов, ишемический инсульт, вазоспастическая ишемия миокарда, а также формирование его фиброза с последующим развитием нарушений ритма и проводимости, которые могут быть опасными для жизни. Но наиболее грозным осложнением химиотерапии является формирование систолической и диастолической дисфункции миокарда, развитие и быстрое прогрессирование сердечной недостаточности.
Частота повреждений сердца при лечении антрациклинами может достигать 60% [3]. Распространенность сердечно-сосудистых осложнений во многом зависит от наличия и количества факторов риска, к которым относят вид препарата, его кумулятивную дозу, скорость и режим введения, время, прошедшее после окончания терапии, пожилой или детский возраст, женский пол, сочетанное применение других цитостатиков и моноклональных антител, проведение лучевой терапии на область средостения, сопутствующей патологии (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет) [4—6].
Механизм развития антрациклиновой кардиотоксичности. Клиническая эффективность антрациклинов, включая доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и идарубицин, была подтверждена еще в 60-х годах прошлого века, и с тех пор они широко применяются при лечении лейкоза и многих опухолей мягких тканей [7].
Антрациклиновая кардиотоксичность носит кумулятивный, дозозависимый характер. Как полагают, она развивается вследствие генерации активных форм кислорода, что способствует образованию свободных радикалов в результате электронного окислительно-восстановительного потенциала и связывания антрациклинов с ДНК [8, 9]. Механизм токсического действия антрациклинов отличается от их терапевтического механизма и обусловлен множественным воздействием на кардиомиоциты (КМЦ), включая апоптоз, изменения в гомеостазе железа, дисрегуляцию кальциевого гомеостаза и дисфункцию митохондрий [10, 11]. Еще одним механизмом повреждения сердца антрациклинами является активация перекисного окисления липидов [9]. Нарушение метаболизма высокоэнергетических фосфатов — важная причина развития как острой, так и хронической антрациклиновой кардиотоксичности [12]. Эти механизмы во многом являются общими для многих кардиомиопатий (КМП). Сердцу для обеспечения сократимости требуется большое количество энергии. На изолированных моделях КМЦ давно показано, что доксорубицин снижает концентрацию внутриклеточной аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и фосфокреатина (ФК) более чем на 50% в течение 24 ч [13] и на 20% при введении эффективной дозы, соответствующей 70-минутной инфузии [14]. Аналогичные результаты были получены in vivo по данным магнитно-резонансной спектроскопии [15]. Уменьшение уровня ФК и соотношения ФК/ATФ наблюдается в течение нескольких дней после введения однократной высокой дозы доксорубицина, а также после нескольких введений более низких доз. Важно отметить, что долгосрочные последствия накопленных более низких доз доксорубицина были и более выраженными, чем острые эффекты эквивалентной разовой дозы. Так, по данным магнитно-резонансной спектроскопии, уменьшение соотношения ФК/ATФ сохраняется у пациентов даже через 4 года после окончания химиотерапевтического лечения [16]. Более 90% АТФ, используемой КМЦ, вырабатывается в процессе митохондриального дыхания. Уже на ранних стадиях доксорубициновой кардиотоксичности развиваются характерные патологические изменения митохондрий. Длительное воздействие доксорубицина на изолированные миокардиальные митохондрии приводит к быстрому нарушению окислительных митохондриальных процессов [17]. Помимо интерпретации глобальных эффектов доксорубицина нарушением митохондриального дыхания в ряде исследований пытались выделить специфические респираторные комплексы, повреждающиеся доксорубицином. Из проведенных экспериментальных исследований следует, что мишенями для токсичного воздействия доксорубицина служат разные ступени транспорта электронов с возможно более высокой восприимчивостью никотинамидадениндинуклеотиддегидрогеназы и цитохром С-оксидазы [18]. Кроме дефектов в транспортной цепи электронов, доксорубицин также оказывает повреждающее действие на парный синтез АТФ. Другими мишенями доксорубицина, которые потенциально могут нарушать окислительную выработку АТФ, являются белково-липидные комплексы, вовлеченные в передачу АТФ и ФК из митохондрий в цитозоль. Проведено несколько исследований, которые позволяют предположить, что доксорубицин способствует ухудшению функции этих комплексов. Доксорубицин поражает аденинсодержащий переносчик 1-го типа — изоформу, которая содержится преимущественно в сердце, и переносчик неорганического фосфата, гомолога аденинсодержащего переносчика [19], а также препятствует нормальной функции митохондриальной креатинкиназы. Сердце способно утилизировать разные субстраты для обеспечения своих высоких энергетических потребностей. В нормальных условиях предпочтительным субстратом служат жирные кислоты (ЖК), обеспечивающие выработку от 60 до 80% всей АТФ в миокарде. Однако при окислении ЖК для выработки определенного количества АТФ требуется примерно на 10% больше кислорода, чем при окислении глюкозы [20]. При использовании клеточных культур в опытах на животных было установлено, что доксорубицин оказывает негативное влияние на метаболизм ЖК в сердце [21]. При лечении доксорубицином происходит увеличение уровня ЖК в сыворотке [22]. Он препятствует окислению пальмитата — длинноцепочечной ЖК. В качестве возможного механизма было предложено повреждение карнитинпальмитоилтрансферазы-1 и истощение запасов L-карнитина. При сердечно-сосудистых заболеваниях, по крайней мере, на их ранних стадиях ослабление перекисного окисления липидов сопровождается усилением утилизации глюкозы в качестве компенсаторного механизма. При лечении доксорубицином ситуация складывается иначе. КМП, индуцированная доксорубицином, связана с понижением утилизации каждого из субстратов, как ЖК, так и глюкозы [23]. Пониженная скорость гликолиза может быть следствием действия доксорубицина на поддержание уровня глюкозы и на возможность клеток стимулировать ее выработку. Лечение доксорубицином приводит к транзиторному повышению поглощения глюкозы в КМЦ примерно на 50% в течение 1 ч, после чего следует значительное снижение ее поглощения [24]. Другой причиной уменьшения гликолиза может быть повреждение фосфофруктокиназы — фермента, лимитирующего скорость гликолиза. Доксорубицин не только уменьшает общую выработку энергетических субстратов, но также очень рано приводит к повышенному специфическому повреждению изоферментов креатинкиназы. В сердце цитозольные и митохондриальные изоформы креатинкиназы вместе с креатином и ФК обеспечивают важную клеточную, энергетическую, буферную и транспортную функцию, связывая между собой процессы выработки и потребления энергии [25]. Было установлено, что доксорубицин повреждает структуру и нарушает функцию изоформ креатинкиназы in vitro, включая митохондриальную креатинкиназу [26]. При этом кардиоспецифичная форма митохондриальной креатинкиназы оказалась более чувствительной к доксорубицину. Такая разная чувствительность митохондриальной креатинкиназы к доксорубицину может объяснить селективную токсичность препарата по отношению к сердечной мышце. Нарушение функции этого изофермента может стать причиной дисбаланса кальция, нарушающего процессы сокращения и расслабления и приводить к хроническому его избытку, апоптозу и некрозу клеток. Доксорубицин вызывает повреждение разных ступеней метаболизма КМЦ, включая падение базального уровня фосфатов, ФК и АТФ, уменьшение окислительной способности митохондрий, изменение особенностей утилизации энергетических субстратов, нарушение энергетического обмена в промежутке между выработкой энергии и ее потреблением креатинфосфокиназой [25]. Важно отметить, что структурные изменения в сердечной мышце возникают значительно раньше клинических проявлений сердечной недостаточности. Это означает, что компенсаторные механизмы могут поддерживать функцию сердца в течение определенного времени, несмотря на нарастающее повреждение миокарда [25]. Индуцированное доксорубицином нарушение систолической функции левого желудочка (ЛЖ) связано с ранними нарушениями симпатико-парасимпатического баланса с преобладанием симпатического тонуса. Эпирубицин обладает меньшей кардиотоксичностью в сравнении с доксорубицином в эквивалентных дозах, что позволяет использовать более высокие кумулятивные дозы этого препарата до достижения порога кардиотоксичности (900 мг/м2 в сравнении с 450 мг/м2 для доксорубицина). Однако, чтобы получить сопоставимый с доксорубицином терапевтический эффект, эпирубицин должен применяться в более высоких дозах (на 25—50%). В соответствии с проведенным мета-анализом клинических исследований по оценке эффективности и безопасности доксо- и эпирубицина разницы между этими двумя препаратами по риску развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) не отмечено [27].
Профилактика и лечение антрациклиновой кардиотоксичности. До настоящего времени не проводилось специальных крупномасштабных исследований по оценке эффективности лечения пациентов с антрациклиновой КМП. Однако прогноз у этих пациентов является значительно более неблагоприятным, чем при других поражениях сердца, сопровождающихся снижением систолической функции ЛЖ. В ранних исследованиях годичная смертность больных с антрациклиновой КМП достигала 50% [28]. Лечение этих больных с развернутой клинический картиной ХСН проводится в соответствии с общими рекомендациями, хотя доказательная база этой терапии весьма ограничена. Относительно интервенционных методик имеются данные о том, что трансплантация сердца и ресинхронизирующая терапия при антрациклиновой КМП не менее эффективны, чем при других неишемических КМП [29, 30].
В настоящее время в качестве кардиопротективного препарата, предупреждающего развитие антрациклиновой кардиотоксичности, Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) утвержден только единственный препарат — дексразоксан. Ранее считалось, что этот препарат обеспечивает защиту сердца от повреждения антрациклинами за счет железохелатирующей активности внутриклеточного гидролиза миокарда, уменьшая тем самым образование свободных радикалов при окислительно-восстановительных преобразованиях антрациклиных антибиотиков [31]. Однако недавно было показано, что дексразоксан является каталитическим ингибитором томоизомеразы-2 ДНК, снижающим выраженность токсического действия антрациклинов [32].
В рандомизированных контролируемых испытаниях также было показано, что дексразоксан предотвращает развитие антрациклиновой кардиотоксичности, не снижая при этом активность противоопухолевого лечения. У больных, получающих дексразоксан, снижался риск развития сердечной недостаточности по сравнению с пациентами, которые не получали кардиопротективную терапию. Однако показано, что дексразоксан существенно не влиял на выживаемость этих пациентов [33]. При лечении детей с острым лимфо-бластным лейкозом доксорубицином назначение дексразоксана предотвращало или уменьшало частоту повреждений сердца без снижения антилейкемической эффективности доксорубицина [34]. Многоцентровые рандомизированные контролируемые клинические испытания продемонстрировали кардиопротекторное действие дексразоксана у больных раком молочной железы при лечении антрациклинами [35, 36]. В исследовании [37] показано, что дексразоксан снижает частоту развития ранних и поздних кардиотоксических осложнений вследствие приема антрациклинов у детей.
В настоящее время использование дексразоксана рекомендовано больным прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы при продолжении химиотерапии антрациклиновыми антибиотиками, получавшим их ранее в кумулятивной дозе 300 мг/м2.
Кроме того, проведены лишь единичные исследования по оценке эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и β-адреноблокаторов в лечении антрациклиновой КМП, в которых продемонстрировано улучшение клинического состояния и повышение сократимости ЛЖ. Так, в исследовании J.A. Tallaj и соавт. у пациентов с антрациклиновой КМП достоверное увеличение фракции выброса (ФВ) ЛЖ отмечалось только при комбинированной терапии ингибиторами АПФ и β-адреноблокаторами (с 26±10 до 37±17,6%; p=0,019) [38].
В исследовании D. Cardinale у пациентов с ФВ <45% на фоне химиотерапевтического лечения применение комбинации эналаприла и карведилола привело к восстановлению функции ЛЖ у 42% больных [39]. При этом ответ на терапию напрямую зависел от времени начала терапии. Ни у одного из пациентов со снижением ФВ ЛЖ длительностью более 6 мес ответа на терапию не отмечалось.
Имеются сведения о применении в качестве кардиопротективных препаратов на фоне терапии антрациклинами сартанов, статинов, метформина, ингибиторов ионных f-каналов синусного узла [40].
Вместе с тем необходимо отметить, что возможности ингибиторов АПФ, сартанов и β-адреноблокаторов у пациентов с антрациклиновой КМП ограничены из-за их гипотензивного эффекта, поскольку антрациклиновая кардиотоксичность часто сопровождается артериальной гипотонией.
Еще меньше данных в доступной литературе представлено об эффективности сердечно-сосудистых препаратов в профилактике антрациклиновой кардиотоксичности. Так, в рандомизированном исследовании 6-месячная терапия карведилолом в суточной дозе 12,5 мг препятствовала снижению ФВ ЛЖ у пациентов на фоне химиотерапии, в то время как в контрольной группе ФВ ЛЖ снизилась на 17% [41]. Теми же авторами показано, что 6-месячное применение небиволола в дозе 5 мг/сут на фоне химиотерапии препятствует росту конечного диастолического размера ЛЖ и мозгового натрийуретического пептида [42]. В другом исследовании кардиопротективный эффект карведилола подтвержден у детей на фоне терапии адриамицином [43].
В открытом рандомизированном исследовании D. Cardinale и соавт. применение эналаприла в течение года больными раком молочной железы с повышенным уровнем тропонина I на фоне химиотерапии препятствовало снижению ФВ ЛЖ, в то время как в контрольной группе статистически значимое снижение ФВ ЛЖ в процессе химиотерапевтического лечения отмечалось у 43% больных [44].
Кроме того, в доступной литературе имеются лишь единичные публикации по профилактическому назначению ингибиторов АПФ при химиотерапевтическом лечении [45], однако их результаты носят противоречивый характер. Так, в трехлетнем проспективном исследовании c участием 147 пациентов с лимфомой не обнаружено протективного эффекта эналаприла и метопролола [46].
Нарушения метаболизма при клинически выраженной антрациклиновой КМП во многом сходны с нарушениями метаболизма при сердечной недостаточности ишемической этиологии. На ранних стадиях ремоделирования сердца наблюдается адаптивное увеличение метаболизма глюкозы и уменьшение β-окисления ЖК [47], однако при дальнейшем прогрессировании заболевания происходит метаболическая дезадаптация вследствие блокады переносчиков глюкозы GLUT-1, GLUT-4 и снижения интенсивности окисления глюкозы [48]. Кроме того, показано, что при ХСН миокард не способен поддерживать ресинтез необходимого количества высокоэнергетических фосфатов даже при умеренных нагрузках. Отмечается снижение синтеза креатина, креатинфосфата и АТФ. Наряду с нарушением образования АТФ при ХСН нарушаются пути транспорта и утилизации энергии, связанные с разнообразными нарушениями системы креатинкиназы [48]. В последние десятилетия активно изучалась стратегия коррекции нарушений метаболизма при ХСН ишемической и неишемической этиологии. При этом было показано, что наибольшей доказательной базой из препаратов цитопротективного действия при ХСН обладает триметазидин модифицированного высвобождения (МВ). Он меняет метаболизм миокарда за счет пере-ориентации метаболического пути образования энергии от ЖК к глюкозе. Блокада длинноцепочечной 3-кетоацилкоэнзим-А-тиолазы приводит к снижению интенсивности β-окисления ЖК и увеличению окислительного гликолиза [49]. Поэтому было бы логичным предположить, что, активируя синтез энергетических субстратов, и прежде всего АТФ в митохондриях КМЦ, триметазидин может позитивно влиять на основные патогенетические звенья формирующейся антрациклиновой КМП, препятствуя ее развитию. Однако к настоящему времени опубликованы результаты лишь единичных исследований, посвященных изучению триметазидина МВ в лечении и профилактике антрациклиновой кардиотоксичности. В экспериментальном исследовании профилактическое назначение триметазидина МВ за 5 дней до начала терапии доксорубицином привело к значительному уменьшению повреждения сердца, которое оценивалось по повышению уровня фракции MB креатинфосфокиназы [50]. В 2002 г. в журнале «Lancet» был описан клинический случай, в котором триметазидин МВ продемонстрировал высокую эффективность у пациентки с острой кардиотоксичностью на фоне терапии доксорубицином со снижением ФВ ЛЖ с 58 до 38% [51]. Лечение триметазидином МВ позволило практически полностью восстановить систолическую функцию ЛЖ до 53%. Трехмесячная терапия триметазидином МВ на фоне высокодозовой терапии антрациклинами позволила уменьшить диастолическую дисфункцию ЛЖ, а также частоту и длительность эпизодов депрессии сегмента ST по данным суточного мониторирования ЭКГ [52]. При достижении кумулятивных доз доксорубицина более 1000 мг/м2 в контрольной группе отмечалось значительное снижение систолической функции ЛЖ, в то время как при лечении триметазидином МВ ФВ ЛЖ достоверно не снижалась [53].
С учетом механизма возникновения нарушений метаболизма на фоне терапии доксорубицином перспективной является идея первичной профилактики кардиотоксического действия триметазидином МВ. Пока эта стратегия проверена лишь в одном небольшом проспективном исследовании при раке молочной железы. В исследовании у 61 пациентки, которым проводилась химиотерапия антрациклинами, триметазидин МВ продемонстрировал сходные кардиопротективные свойства с дексразоксаном [54]. Кроме нарушений метаболизма миокарда на фоне химиотерапии следует также учитывать метаболические нарушения, связанные собственно с онкологическим заболеванием. В связи с этим большой интерес представляют данные о важной роли повышения интенсивности β-окисления ЖК в патогенезе целого ряда онкологических заболеваний, которые были суммированы в обзоре, опубликованном в 2013 г. в журнале «Nature Reviews Cancer» [55]. Необходимо отметить, что авторы считают перспективным изучение противоопухолевой активности препаратов, блокирующих β-окисление ЖК, что также соответствует механизму действия триметазидина МВ.
В проведенное нами исследование по оценке кардиопротективного действия триметазидина МВ (предуктал МВ, «Servier») были включены 50 больных раком молочной железы, которым предстояло пройти химиотерапевтическое лечение антрациклинами. У всех пациенток перед началом исследования проводили сбор жалоб, анамнеза, выполняли электрокардиографию, эхокардиографию (ЭхоКГ) с оценкой деформации по двухмерному изображению ЛЖ, проводили общепринятые клинико-лабораторные исследования. У 22 пациенток (11 больных из основной и 11 пациенток из контрольной группы) брали образцы венозной крови для определения уровня маркеров повреждения (высокочувствительный тропонин T), и фиброза миокарда (ST2) до начала лечения антрациклинами и через 6 мес химиотерапии. Всем пациенткам была назначена комбинированная химиотерапия препаратами антрациклинового ряда в комбинации с циклофосфаном и фторурацилом, после чего включенные пациентки были рандомизированы на 2 группы. Пациенткам основной группы, в которую были включены 26 больных, дополнительно назначали триметазидин МВ в суточной дозе 70 мг, контрольную группу составили 24 пациентки, получавшие только полихимиотерапию. Исходно сформированные группы достоверно не различались по основным клинико-демографическим показателям. Средний возраст пациенток в группе триметазидина МВ составил 49,68±5,1 года, в контрольной группе — 46,6±11,0 года. В группе триметазидина МВ средняя масса тела была 73,8±14,5 кг, в контрольной группе 68,9±15,2 кг. В группе триметазидина МВ у 18% имелась артериальная гипертензия, у 13,6% сахарный диабет 2-го типа, у 13,6% заболевание почек, в контрольной группе артериальная гипертензия отмечена у 14,3% пациенток, сахарный диабет 2-го типа у 12,5%, заболевания почек у 4,8%.
Химиопрепараты вводились 1 раз в 3 нед. Средняя доза доксорубицина в группе триметазидина МВ составила 397,8±127,1 мг/м2, циклофосфана 4835,0±1815,2 мг/м2, фторурацила 4555,0±1089,45 мг/м2. В контрольной группе средняя доза доксорубицина составила 403,1±119,7 мг/м2, циклофосфана 4742,1±1181,0 мг/м2, фторурацила 3976,9±1692,1 мг/м2. Кроме того, после прохождения курсов химиотерапии 6 пациенткам в группе триметазидина (27%) и 5 пациенткам в группе контроля (23%) проводилась лучевая терапия. Лучевая нагрузка в сравниваемых группах была сопоставима.
У пациенток через 1 мес после первого курса полихимиотерапии, а также через 3, 6 и 12 мес после включения в исследование повторялись все перечисленные клинико-инструментальные исследования. Ко второму визиту (через 1 мес химиотерапии) 4 пациентки из основной и 3 из контрольной группы отказались от дальнейшего наблюдения. Полихимиотерапию всем включенным в исследование пациенткам и лечение триметазидином МВ больных основной группы продолжали в течение 6 мес. Через 12 мес после включения пациенток в исследование проводился заключительный визит для клинико-инструментальной оценки отдаленных последствий полихимиотерапии.
В обеих группах на всех визитах было зафиксировано достоверное увеличение частоты сердечных сокращений в сравнении с исходными значениями, которое, вероятнее всего, было связано с кардиотоксическим действием химиотерапевтического лечения. На фоне химиотерапии обращало внимание увеличение в обеих группах доли пациенток с жалобами на одышку и с отеками нижних конечностей через 6 мес наблюдения (табл. 1).
При этом еще до начала химиотерапии в обеих группах многие больные жаловалась на перебои в работе сердца, утомляемость и сердцебиение. В группе триметазидина МВ к 12-му месяцу наблюдения была отмечена положительная динамика качества жизни по шкале RP с 0 (0; 0) до 50 (0; 75; p=0,004); по шкале BP с 40,8±26,8 до 65,5±26,1% (p=0,019), к 6-му месяцу и до 65,3±24 (p=0,003) к 12-му месяцу соответственно; по шкале SF с 54,8±24,2 до 79,2±19,3% (p=0,006) к 6-му месяцу и до 71,7±18,6% (p=0,003) к 12-му месяцу; по шкале RE к 12-му месяцу с 0 (0; 33,3) до 66,7 (0;100; p=0,005) в отличие от группы контроля, в которой достоверного улучшения качества жизни ни по одной шкале не произошло.
Таким образом, 6-месячная дополнительная терапия триметазидином МВ не продемонстрировала существенного преимущества по влиянию на основные клинические показатели по сравнению со стандартным лечением, однако сопровождалась достоверным улучшением качества жизни по данным опросника SF-36.
При анализе данных ЭхоКГ пациенток, включенных в исследование, отмечался ряд особенностей (табл. 2). Исходно группы различались по диаметру левого предсердия: в группе контроля данный показатель был достоверно ниже, чем в группе триметазидина МВ.
На фоне 6-месячного химиотерапевтического лечения достоверных изменений стандартных эхокардиографических показателей в обеих группах не отмечено. Однако в контрольной группе через 6 мес наблюдения отмечалась тенденция к увеличению линейного размера левого предсердия (ЛП), в то время как на фоне терапии триметазидином МВ размер ЛП оставался стабильным, что привело к исчезновению достоверных различий между группами после 3-го месяца наблюдения. В группе триметазидина МВ при включении в исследование отмечались несколько более высокие значения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), в связи с чем небольшое повышение ИММЛЖ в процессе наблюдения в группе триметазидина МВ и снижение в контрольной группе привели к возникновению достоверных различий между группами через 6 мес лечения. Все перечисленные показатели при этом не выходили за переделы нормальных значений (см. табл. 2).
Для раннего, доклинического выявления систолической дисфункции ЛЖ у включенных в исследование пациенток использовалась технология speckle tracking с оценкой глобальной продольной деформации ЛЖ (strain). В целом в группах триметазидина МВ и контроля на фоне 6-месячного химиотерапевтического лечения наблюдалась тенденция к снижению глобальной продольной деформации, не достигшая, однако достоверных различий (табл. 3).
Для уточнения кардиопротективного действия триметазидина и его возможного ингибирующего влияния на процессы фиброза миокарда, описанного в литературе [56], мы определяли в крови уровень маркера повреждения КМЦ — высокочувствительного тропонина Т и маркера фиброза миокарда ST2 до и после 6-месячного химиотерапевтического лечения (табл. 4).
Исходно группы не различались по значениям изучаемых биохимических показателей. Однако через 6 мес химиотерапевтического лечения в группе контроля отмечено достоверное увеличение уровня высокочувствительного тропонина Т (p=0,008). При этом в группе триметазидина МВ наблюдалась лишь тенденция к повышению этого маркера повреждения миокарда. При изучении маркера фиброза миокарда ST2 в контрольной группе отмечено его достоверное повышение (p=0,038), в то время как в группе триметазидина МВ повышение уровня ST2 было незначительным. Отсутствие статистически значимой динамики биохимических маркеров в основной группе свидетельствует, что терапия триметазидином препятствует повреждению КМЦ и развитию процессов фиброза миокарда в процессе химиотерапевтического лечения. При этом нами не отмечено побочных эффектов и нежелательных явлений в процессе длительного лечения триметазидином МВ больных раком молочной железы при его сочетанном применении с доксорубицином.
Заключение
Антрациклиновая кардиотоксичность у онкологических пациентов является чрезвычайно актуальной проблемой, поскольку число таких больных во всем мире неуклонно растет, а их активное химиотерапевтическое лечение сопряжено с высоким риском развития различных сердечно-сосудистых осложнений, и прежде всего хронической сердечной недостаточности. Однако до настоящего времени нет рекомендаций по профилактике и лечению антрациклиновых кардиомиопатий, основанных на доказательной медицине. Опубликованы лишь небольшие, в большинстве случаев открытые пилотные исследования с использованием в качестве кардиопротекторов на фоне химиотерапевтического лечения практически всех основных сердечно-сосудистых препаратов. При этом в большинстве случаев результаты этих исследований были неоднозначными и нередко противоречивыми. В нашем открытом пилотном исследовании назначение триметазадина МВ больным раком молочной железы с целью профилактики антрациклиновой кардиотоксичности продемонстрировало его эффективность. Терапия триметазидином МВ на фоне химиотерапевтического лечения была безопасной, предотвращала снижение глобальной продольной деформации левого желудочка, повышение уровня высокочувствительного тропонина Т и маркера фиброза миокарда и сопровождалась улучшением качества жизни. Однако для окончательного суждения о возможности профилактики антрациклиновой кардиотоксичности этим миокардиальным цитопротектором необходимо дальнейшее его изучение в рамках масштабных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.
