Ингибиторы рецепторов тромбоцитов P2Y12 являются неотъемлемой частью антитромботической терапии больных с острыми коронарными синдромами (ОКС) вне зависимости от выбранной тактики лечения и наряду с ацетилсалициловой кислотой (АСК) входят в состав двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии.
История ингибиторов рецепторов тромбоцитов P2Y12 началась с производных тиенопиридинов и к настоящему времени они представлены тремя поколениями. Тиклопидин — представитель первого поколения тиенопиридинов — ушел в историю, так как практически полностью был вытеснен тиенопиридином второго поколения клопидогрелом. Клопидогрел создавался как препарат, не имеющий негативных свойств тиклопидина, заключавшихся в способности вызывать лейкопению. К моменту появления клопидогрела АСК входила в рекомендации по лечению больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (ИМ). Появление нового антиагреганта с механизмом действия, принципиально отличающимся от такового у АСК, способствовало оценке его эффективности одновременно с АСК у больных наиболее тяжелой категории — пациентов с ОКС. Результаты исследования CURE, опубликованные в 2001 г., доказавшие несомненные преимущества клопидогрела у больных с нестабильной стенокардией (НС) и мелкоочаговым ИМ, были столь убедительны, что с 2002 г. двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия становится стандартом лечения больных с ОКС без подъема сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ). В дальнейшем двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия утверждается и при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ) как у больных с ОКС, так и при плановых процедурах. Вскоре появляются данные о том, что добавление клопидогрела к АСК и тромболитику повышает проходимость инфаркт-связанной артерии [1] и улучшает исходы у больных с ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ [2]. После этого клопидогрел входит и в рекомендации по лечению больных с ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ. За период с 1996 г. клопидогрел в кардиологии был изучен в 9 исследованиях, включивших более 132 000 пациентов.
С момента появления клопидогрела механизм его действия связывали с селективной блокадой агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, что обусловлено необратимой модификацией рецептора тромбоцита P2Y12, взаимодействуя с которым, аденозиндифосфат способен активировать тромбоциты. Блокада рецепторов тромбоцитов P2Y12 с помощью клопидогрела уменьшает стимуляцию аденилатциклазного механизма аденозиндифосфатом и в результате функция тромбоцитов подавляется. Известно, что устойчивая модификация рецептора P2Y12 зависит от длительности приема и дозы клопидогрела. Максимальное подавляющее действие клопидогрела на тромбоциты после приема больным нагрузочной дозы 400 мг развивается через 2 ч.
Потребность в нагрузочной дозе и относительно медленное начало антитромбоцитарного эффекта обусловлены тем, что клопидогрел является пролекарством. Это значит, что функцию тромбоцитов подавляет активный метаболит, который образуется в печени из пролекарства. Для образования метаболита требуется время; кроме того, данным обстоятельством объясняется отсутствие эффекта препарата in vitro.
Клопидогрел, как и другие тиенопиридины, необратимо модифицирует рецепторы P2Y12, а поскольку тромбоцит не имеет ядра и в нем не происходит ресинтез белка, то функция тромбоцитов, подвергнутых действию клопидогрела, будет подавлена на протяжении всего периода их жизни (в среднем 7 дней).
Поиск оптимального лабораторного теста, свидетельствующего о подавлении функции тромбоцитов, и изучение взаимосвязи между степенью ингибирования тромбоцитов и клиническим эффектом клопидогрела показали, что пациенты по-разному «отвечают» на одну и ту же дозу клопидогрела. Иными словами, при анализе показателей агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, или других лабораторных тестов, отражающих функцию тромбоцитов, среди пациентов, получающих клопидогрел, оказалось, что примерно у 25—30% из них функция тромбоцитов подавляется значительно меньше, чем у остальных. Данный феномен получил название «вариабельность ответа на клопидогрел», а пациентов, у которых функция тромбоцитов подавлялась в меньшей степени в ответ на прием стандартной дозы клопидогрела, стали называть резистентными к клопидогрелу.
Причины резистентности разнообразны. Прежде всего, следует отметить возможность несоблюдения предписанной схемы лечения. Среди других возможных причин важными считают усиленное «потребление» тромбоцитов и их исходную высокую реактивность, наблюдаемые у больных сахарным диабетом и пациентов с ОКС, гиперкоагуляцию и повышение содержания в кровотоке агонистов тромбоцитов, не подвластных действию АСК и клопидогрела, среди которых следует упомянуть тромбин.
Поиск причин резистентности к клопидогрелу показал, что в значительной степени данный феномен может быть обусловлен генетическими особенностями пациентов, определяющими метаболизм клопидогрела в печени. Как уже упоминалось, клопидогрел является пролекарством. После абсорбции в кишечнике (процесс, контролируемый системой Р-гликопротеина) около 85% принятого препарата инактивируется эстеразами плазмы и выводится кишечником. Оставшаяся часть (15%) подвергается двухэтапной биотрансформации в печени с участием ферментов CYP450. Образовавшийся короткоживущий активный метаболит осуществляет воздействие на тромбоциты, необратимо связываясь с рецепторами P2Y12. Снижение содержания активного метаболита клопидогрела возможно вследствие как нарушения всасывания, так и биотрансформации препарата. Последнее может быть обусловлено носительством аллельных вариантов генов, образующих ферменты со сниженной функцией, и сопутствующим приемом лекарственных препаратов, конкурирующих с клопидогрелом в системе цитохрома Р450 (см. рисунок).
Как видно из рисунка, биотрансформация клопидогрела осуществляется при участии нескольких ферментов CYP450. Практически все эти ферменты имеют генетические варианты, обусловливающие повышенную и ослабленную активность ферментов, участвующих в биотрансформации клопидогрела, и носительство некоторых из них может быть причиной т.н. фармакокинетической резистентности. Согласно приведенным данным, метаболическая активация клопидогрела осуществляется при участии нескольких ферментов CYP450. Практически все они имеют генетические варианты с высокой и низкой активностью, однако до последнего времени их влияние на фармакокинетику клопидогрела не было определено.
Одной из первых работ, посвященных изучению влияния генетических полиморфизмов цитохрома Р450 на активность клопидогрела, было небольшое исследование J.S. Hulot и соавт. [3], опубликованное в 2006 г. У 28 здоровых добровольцев проведено генотипирование по наиболее часто встречающимся аллельным вариантам генов, кодирующих ферменты CYP2C19, CYP3A5, CYP2B6 и CYP1A2. Из всех изученных вариантов генов CYP ассоциация с недостаточным ингибированием функции тромбоцитов в ответ на прием клопидогрела была выявлена только для полиморфизма CYP2C19*2, кодирующего образование фермента со сниженной функцией. Год спустя эти данные были подтверждены N. Fontana и соавт. при генотипировании и оценке функции тромбоцитов у 94 здоровых людей, получавших клопидогрел. Практически одновременно D.J. Angiolillo и соавт. [4] показали, что вариабельность антитромбоцитарного действия клопидогрела может быть также связана с носительством полиморфизма другого фермента — CYP3A4 (IVS10+12G>A). К сожалению, все эти исследования носили скорее экспериментальный характер и не могли иметь большого практического значения.
Интерес к обсуждаемой проблеме значительно усилился после опубликования в течение последних 4 лет результатов нескольких крупных исследований, в которых была продемонстрирована связь генетических нарушений фармакокинетики клопидогрела с развитием неблагоприятных коронарных исходов у больных, получавших этот препарат.
Так, J.L. Mega и соавт. [5] исследовали влияние полиморфизмов 6 генов CYP 450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5 и CYP1A2) на активность клопидогрела у 162 здоровых людей. Носители, по крайней мере, одной аллели, уменьшающей функцию CYP2C19 (таких было 34% в обследованной группе), по сравнению с носителями нормального генотипа CYP2C19*1 характеризовались меньшим ингибированием агрегации тромбоцитов в ответ на препарат и достоверно более низкой концентрацией в плазме его активного метаболита. Тенденция к снижению реакции на клопидогрел была обнаружена также для генетических вариантов с низкой активностью фермента CYP2B6.
В этой же работе была изучена ассоциация между генетическими вариантами CYP2C19 и развитием сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в отдельной когорте из 1477 больных, получавших стандартную дозу клопидогрела в исследовании TRITON-TIMI 38 (исследование, в котором сравнивалась эффективность клопидогрела и тиенопиридина третьего поколения прасугрела при инвазивном лечении ОКС). Частота выявления аллелей низкой активности CYP2C19 (в первую очередь CYP2C19*2) составила 27,1%. Носительство аллелей, соответствующих ослабленному метаболизму клопидогрела, ассоциировалось с достоверным увеличением риска развития основных ССО (относительный риск — ОР 1,53 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,07 до 2,19; р=0,01), включая — тромбозы стента (ОР 3,09 при 95% ДИ от 1,19 до 8,00; р=0,02). Следует подчеркнуть, что у пациентов, получивших прасугрел, подобной зависимости не обнаружено.
Значимость полиморфизма, способствующего снижению функции CYP2C19, в отношении развития осложнений после процедур коронарного стентирования, была установлена и в упоминавшихся выше исследованиях EXCELSIOR и RE-CLOSE.
Результаты фармакогенетической части исследования EXCELSIOR, в которое вошли 802 больных ишемической болезнью сердца (ИБС), подвергнутых плановым процедурам коронарного стентирования, были опубликованы в 2008 г. [6]. Ранее в этом исследовании была обнаружена связь высокой (>14%) остаточной агрегации тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелом с развитием неблагоприятных клинических исходов в течение 30 дней после стентирования.
При анализе исходов за год наблюдения было продемонстрировано трехкратное увеличение риска смерти и развития ИМ, ассоциированное с высокой агрегацией тромбоцитов. Негативное влияние высокой агрегации тромбоцитов на прогноз было более выражено у больных, которым имплантировались стенты с лекарственным покрытием. Частота развития осложнений у подвергшихся стентированию пациентов составила 0,9% в случае низкой и 7,1% в случае высокой остаточной агрегации тромбоцитов (ОР 7,8 при 95% ДИ от 1,5 до 40,3; р=0,004).
Как и следовало ожидать, наличие артериальной гипертонии, избыточной массы тела и сахарного диабета было связано с повышением остаточной агрегации. Помимо клинических показателей уровень остаточной агрегации у пациентов, принимавших клопидогрел, напрямую зависел от генотипа CYP2C19. Среди обследованных больных 245 (30,7%) оказались носителями, по крайней мере, одной мутантной аллели *2. При этом высокая остаточная агрегация тромбоцитов у носителей аллели низкой активности наблюдалась достоверно чаще, чем у гомозигот «дикого» типа, как на момент проведения ЧКВ (62,4% против 43,6%), так и непосредственно перед выпиской (41,3% против 22,5%).
Высокая остаточная реактивность тромбоцитов, ассоциированная с полиморфизмом CYP2C19, оказалась предиктором развития тромбозов стентов с лекарственным покрытием в исследовании RE-CLOSE [7]. Частота носительства аллелей *2 была достоверно выше у больных с развившимися в течение 6 мес после ЧКВ тромбозами стентов, а также у больных, достигших комбинированной конечной точки, объединившей тромбоз стента и сердечно-сосудистую смерть, по сравнению с пережившими этот период без осложнений: 54,1 и 51,7 против 31,2% соответственно.
Носители мутантных аллелей имели более высокий уровень остаточной агрегации, индуцированной АДФ. Многофакторный регрессионный анализ, выполненный с учетом влияния факторов, заведомо значимых в отношении исходов ЧКВ, показал, что возникновение осложнений было связано как с наличием полиморфизма CYP2C19*2, так и с высокой остаточной агрегацией на фоне терапии клопидогрелом. ОР развития тромбоза стента для этих показателей составил соответственно 3,43 (95% ДИ от 1,01 до 12,78; р=0,047) и 3,08 (95% ДИ от 1,23 до 7,72; р=0,016), а ОР комбинированной конечной точки (тромбоз стента и смерть) — соответственно 2,7 (95% ДИ от 1,0 до 8,42; р=0,049) и 2,90 (95% ДИ от 1,08 до 12,98; р=0,019). У пациентов с одновременным носительством мутантной аллели CYP2C19*2 и неподавленной остаточной агрегации имелся самый высокий риск развития осложнений: как тромбоза стента (ОР 5,79 при 95% ДИ от 1,04 до 39,01; р=0,033), так тромбоза стента и сердечной смерти (ОР 11,45 при 95% ДИ от 1,84 до 71,27; р=0,009).
Ассоциация между носительством полиморфизма CYP2C19*2 и развитием коронарных осложнений была выявлена и в исследовании D. Sibbing и соавт. [8], включившем 2485 больных группы низкого и среднего риска, участвовавших в исследованиях ISAR. Пациенты были подвергнуты коронарному стентированию после предварительного приема 600 мг клопидогрела. Как и в предшествующих работах, около 30% больных оказались гетеро- или гомозиготными носителями аллеля CYP2C19*2. Первичной конечной точкой было развитие в пределах 30 дней после ЧКВ тромбоза стента, подтвержденного данными ангиографии или патоморфологического исследования. Частота развития указанного осложнения у носителей аллелей *2/*2* и 1/*2* оказалась достоверно выше, чем у гомозигот «дикого» типа: 1,5% против 0,4%. В многофакторной модели Кокса ОР развития тромбоза стента, связанный с полиморфизмом CYP2C19*2, составил 3,86 (при 95% ДИ от 1,47 до 10,14; р=0,006). При этом значимость носительства CYP2C19*2 не зависела от клинических и ангиографических показателей, способных влиять на прогноз после процедуры стентирования.
В отличие от описанных выше исследований, работа J.P. Collet и соавт. [9] была посвящена изучению фармакогенетики клопидогрела у молодых пациентов, впервые перенесших ИМ. Начиная с апреля 1996 г., в многоцентровый регистр во Франции были последовательно включены 378 пациентов моложе 45 лет, госпитализированных с первым ИМ и наблюдавшихся затем до апреля 2008 г. Среди них была отобрана когорта из 259 больных, получавших в этот период клопидогрел, в течение, по крайней мере, 1 мес. У 216 больных препарат был назначен исходно, по поводу индексного события (как правило, после выполнения первичного ЧКВ), а у остальных 43 пациентов терапия была начата позже в связи повторным развитием ОКС и/или выполнением эндоваскулярных вмешательств. Первичная конечная точка определялась как сумма исходов (смерть, ИМ и неотложная реваскуляризация коронарных артерий), произошедших в период приема клопидогрела.
Распределение полиморфизмов CYP2C19 среди обследованного контингента больных было типичным для европейской популяции. Большинство — 186 (72%) пациентов оказались гомозиготами «дикого» типа. Гетеро- и гомозиготными носителями аллелей *2 были соответственно 64 (25%) и 9 (3%) человек. Носительство других аллелей низкой активности CYP2C19 встречалось значительно реже: *3 — у 2 больных и *4 — у 3. Аллельных вариантов *5 и *6 найдено не было.
Частота первичной конечной точки была выше среди носителей хотя бы одной аллели *2 по сравнению с носителями «дикого» генотипа: 10,9 против 2,89 исхода на 100 пациентов, леченных клопидогрелом в течение 1 года. Носительство полиморфизма CYP2C19*2 ассоциировалось с увеличением риска развития как комбинированной конечной точки (ОР 5,38 при 95% ДИ от 2,32 до 12,47), так и ее компонентов: ИМ (ОР 5,57 при 95% ДИ от 1,94 до 16,01), экстренной коронарной реваскуляризации (ОР 5,38 при 95% ДИ от 2,32 до 12,47) и подтвержденного тромбоза стента (ОР 6,04 при 95% ДИ от 1,75 до 20,80). Следует особо подчеркнуть, что при многофакторном анализе, в который было включено большое число клинических и лабораторных показателей, характеризовавших в том числе состояние систем гемостаза и липидного обмена, носительство генетического варианта CYP2C19*2 оказалось единственным независимым предиктором ишемических осложнений.
В начале 2009 г. были опубликованы результаты еще одного крупного регистра больных ИМ. Из общенационального французского регистра FAST-MI [10] были отобраны 2208 больных с острым ИМ, получавших терапию клопидогрелом. У этих больных были исследованы полиморфизмы генов, ответственных за абсорбцию клопидогрела в желудочно-кишечном тракте (ABCB1), его трансформацию в печени (CYP3A5 и CYP2C19) и способность подавлять агрегацию тромбоцитов (рецепторы к АДФ P2Y12 и фибриногену ITGB3). Частота комбинированной конечной точки (смерть от любых причин, нефатальные ИМ и инсульт) на протяжении 1 года наблюдения составила 13%. Из всех изученных аллельных вариантов, ассоциированных с развитием конечной точки, оказалось носительство полиморфизмов генов, кодирующих Р-гликопротеин (ген ABCB1) и фермент CYP2C19.
У больных, являвшихся гомозиготными носителями гена ABCB1 с заменой ТТ в нуклеотиде 3435, частота развития неблагоприятных исходов была достоверно выше, чем у носителей дикого генотипа СС: 15,5% против 10,7% (ОР 1,72 при 95% ДИ от 1,2 до 2,47). Частота осложнений у носителей любых двух аллелей низкой активности CYP2C19 (*2, *3, *4, *5) была также выше, чем у гомозиготных носителей аллеля CYP2C19*1, обеспечивающего полностью активный метаболизм: 21,5% против 13,3%, (ОР 1,98 при 95% ДИ от 1,1 до 3,58). Неблагоприятное действие генетических вариантов низкой активности CYP2C19 было особенно заметно у больных, подвергавшихся инвазивным вмешательствам на коронарных артериях. В подгруппе из 1535 больных, которым во время госпитализации выполнялись ЧКВ, ОР неблагоприятных исходов, связанный с носительством двух аллелей низкой активности CYP2C19, составил 3,58 (при 95% ДИ от 1,71 до 7,51).
Таким образом, совершенно очевидно, что у больных, получающих клопидогрел в стандартной дозе, носительство определенных аллельных вариантов CYP450 со сниженной функциональной активностью ассоциируется с уменьшением содержания активного метаболита препарата, меньшим подавлением функции тромбоцитов и более высокой частотой развития ССО, включая тромбозы стентов. К настоящему времени такая зависимость доказана для аллелей низкой активности CYP2C19, частота носительства которых составляет порядка 25—30% у представителей европеоидной расы и 50—60% у представителей монголоидной расы. Большая часть таких аллелей, как показано выше, представлена CYP2C19*2 и CYP2C19*3. Другие аллели, ответственные за ослабленный метаболизм CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8, встречаются редко и не имеют большого практического значения.
Возможно, что помимо CYP2C19 имеются генетические варианты других ферментов CYP450, влияющие на способность образовывать активный метаболит клопидогрела, однако их связь с неблагоприятным прогнозом пока не определена.
С учетом метаболизма клопидогрела логичным представлялось предположение о возможном его конкурентном взаимодействии с другими лекарственными средствами, метаболизм которых связан с системой ферментов CYP450. Конкуренция нескольких препаратов за фермент потенциально может привести к снижению образования активного метаболита клопидогрела и снизить его антитромбоцитарную активность, а вследствие этого и эффективность в отношении предотвращения клинических исходов. Потенциальными конкурентами клопидогрела в кардиологии являются ингибиторы протонного насоса (ИПН), обмен которых в большинстве случаев связан с ферментами CYP2C19, и СYP3A4-метаболизируемые статины, в частности аторвастатин.
Поводом для обсуждения возможных лекарственных взаимодействий послужили результаты небольшого исследования W.C. Lau [11], показавшего, что одновременный прием аторвастатина может дозозависимо уменьшать способность клопидогрела подавлять агрегацию тромбоцитов. Однако несколько рандомизированных, специально организованных для изучения этого вопроса испытаний [12—15], не подтвердили возможность ослабления антитромбоцитарного действия клопидогрела при одновременном приеме упомянутых выше статинов, как и ретроспективный анализ результатов 3 крупных исследований с клопидогрелом: PRONTO, CREDO и MITRA PLUS [16—18]. После этого большинство экспертов посчитали проблему взаимодействия статинов и клопидогрела исчерпанной.
Относительно возможного ослабления антитромбоцитарного действия клопидогрела при одновременном приеме с некоторыми ИПН имеются определенные свидетельства тому, что при одновременном приеме с омепразолом у клопидогрела снижается способность подавлять функцию тромбоцитов in vitro [19, 20]. Это может сказаться на его эффективности в отношении предотвращения ишемических эпизодов, что подтверждено результатами нескольких когортных исследований. Так, в исследовании госпиталей Управления по делам ветеранов США [21] проведен анализ исходов в когорте из 8205 больных ОКС, принимавших клопидогрел после выписки из стационара. Более 60% больных получали одновременное лечение ИПН при выписке и/или в течение периода наблюдения, средняя продолжительность которого составила 521 день. Сопутствующий прием ИПН ассоциировался с достоверным увеличением риска развития неблагоприятных исходов: госпитализаций из-за повторного развития ОКС (ОР 1,86 при 95% ДИ от 1,57 до 2,20) и потребности в реваскуляризации миокарда (ОР 1,49 при 95% ДИ от 1,30 до 1,71).
Аналогичные результаты получены в канадском исследовании [22], включившем 13 636 больных, которые начали прием клопидогрела после острого ИМ. Была отобрана когорта из 734 больных, перенесших повторный ИМ в течение ближайших 90 дней, и 2057 соответствующих им больных контрольной группы, переживших такой же период времени без осложнений. По данным многофакторного анализа, развитие повторного ИМ было достоверно связано с текущим (≤ 30 дней до индексного события) приемом ИПН: ОР 1,27 при 95% ДИ от 1,03 до 1,57. Следует отметить, что из всех использовавшихся больными ИПН лишь пантопразол не увеличивал риск неблагоприятных исходов. Этот факт принято объяснять особенностями фармакокинетики препарата. В отличие от прочих ИПН, обмен пантопразола осуществляется не только CYP2С19, но и другими ферментами CYP450, поэтому при его использовании можно ожидать меньшего угнетения синтеза активного метаболита клопидогрела.
Несмотря на данные, свидетельствующие о нежелательности совместного использования ИПН и клопидогрела, нельзя забывать, они что получены в наблюдательных исследованиях, не предполагавших рандомизацию в отношении применения ИПН. Больные, принимавшие эти препараты, были старше и имели больше сопутствующих заболеваний, включая сахарный диабет, сердечную недостаточность и нарушение функции почек, что не могло не влиять на результаты лечения. Кроме того, у больных, получавших ИПН, можно было ожидать меньшую приверженность к антитромбоцитарной терапии из-за возможных желудочно-кишечных осложнений. Поэтому многие авторы считают предположение о взаимодействии ИПН и клопидогрела необоснованным [23].
Такая точка зрения подкрепляется результатами исследования TRITON-TIMI 38, опубликованными в сентябре 2009 г. в журнале Lancet [24]. Напомним, что в этом исследовании сравнивалась эффективность клопидогрела и прасугрела при инвазивном лечении ОКС, а ИПН могли назначаться открыто, на усмотрение лечащих врачей. Из-за условий исследования TRITON-TIMI 38 участвующие в нем больные были гораздо моложе включенных в предшествовавшие исследования, и у них было меньше случаев сахарного диабета или почечной недостаточности.
Частота сопутствующего использования ИПН на момент включения в исследование составила 33%. В группе больных, получавших клопидогрел, ИПН не влияли ни на риск развития комбинированной конечной точки, включавшей смерть, ИМ и инсульт (ОР 0,94 при 95% ДИ от 0,80 до 1,11), ни на риск развития ее отдельных компонентов, в том числе ИМ (ОР 0,98 при 95% ДИ от 0,82 до 1,17) и тромбоза стента (ОР 1,08 при 95% ДИ от 0,75 до 1,55). Аналогичной была ситуация с ИПН и у больных, получавших прасугрел. Кроме того, не обнаружено влияние на исходы в зависимости от продолжительности противоязвенного лечения и использовавшихся отдельных препаратов ИПН (омепразола, эзомепразола, пантопразола и ланопразола).
Единственное специально спланированное рандомизированное исследование COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events) по оценке эффективности и безопасности сочетанного применения ИПН и клопидогрела [25] было завершено досрочно из-за банкротства спонсора. Тем не менее анализ данных 3627 из 5000 запланированных пациентов, перенесших ОКС или ЧКВ, при среднем периоде наблюдения 133 дня не выявил различий по частоте развития ИМ и потребности в реваскуляризации в сравниваемых группах. При этом в группе омепразола было отмечено достоверное снижение частоты развития желудочно-кишечных осложнений, включавших болевой синдром, кровотечения и эрозивный гастродуоденит.
По нашим данным (А.Л. Комаров и соавт., 2011) [26, 27], сопутствующий прием омепразола у больных со стабильной формой ИБС, получающих клопидогрел, увеличивает ОР развития ССО, включая сосудистую смерть, ОКС, ишемический инсульт (ИИ), транзиторные ишемические атаки (ТИА), периферический тромбоз и реваскуляризацию пораженного сосудистого бассейна в 1,9 раза (при 95% ДИ от 1,01 до 3,5; р=0,04).
Несмотря на неоднозначность полученных результатов, производитель оригинального клопидогрела (плавикс), FDA и многие эксперты не рекомендуют назначать его вместе с омепразолом, тем более что в распоряжении врачей имеется достаточно других ИПН, не ослабляющих антитромбоцитарный эффект клопидогрела.
Практически важной является информация о частоте носительства полиморфизмов генов, контролирующих всасывание и метаболизм клопидогрела в Российской Федерации. По нашим данным [26, 27], полученным на когорте из 503 больных со стабильной формой ИБС, проживающих в центральном регионе РФ, частота носительства полиморфизмов генов, контролирующих всасывание клопидогрела в желудочно-кишечном тракте (АВСВ1, C3435T) в виде гетерозигот, составляет 54,5%, а гомозигот — 18,1%. Частота полиморфизмов гена CYP2C19*, контролирующего фермент, который осуществляет метаболизм клопидогрела в печени, в указанной популяции больных оказалась следующей: «дикий» тип, характеризующийся «экстенсивным» (нормальным) метаболизмом (*1/*1), обнаружен у 38,8%, усиленный метаболизм, представленный аллелями *17/*1, *17/*17 — у 35,2%, промежуточный метаболизм (гетерозиготная аллель*1/*2) — у 16,5% и ослабленный метаболизм (гомозигота *2/*2) — у 2,4%.
Проспективное 18-месячное наблюдение за больными со стабильной формой ИБС, проживающими в центральном регионе РФ и принимающими клопидогрел, показало, что носительство аллелей низкой активности CYP2C19*2 и сопутствующий прием омепразола являются факторами, независимо определяющими эффективность лечения клопидогрелом, независимо от одновременного приема АСК. Так, носительство генотипов низкой активности фермента CYP2C19 *1/*2 и CYP2C19 *2/*2 повышало ОР развития ССО, включавших суммарную частоту развития сосудистой смерти, ОКС, ИИ, ТИА, периферического тромбоза и реваскуляризации пораженного сосудистого бассейна, соответственно в 2,4 раза (при 95% ДИ от 1,2 до 4,9; р=0,01) и в 5,4 раза (при 95% ДИ от 1,8 до 16,4; р=0,003). Наши данные свидетельствуют о том, что негативное влияние носительства CYP2C19*2 на прогноз наиболее выражено у больных, получающих клопидогрел в качестве единственного антиагреганта. За 18 мес терапии частота обострений атеротромбоза, объединивших сосудистую смерть, ОКС, ИИ, ТИА, периферический тромбоз, у носителей хотя бы одной аллели низкой активности *1/*2 или *2/*2 составила 30% по сравнению с 7,9% у носителей «дикого» генотипа (р=0,003), а частота развития всех ССО (сосудистая смерть, ОКС, ИИ, ТИА, периферический тромбоз, реваскуляризации пораженного сосудистого бассейна) соответственно составила 50 и 14,1% (р=0,02).
По нашим данным, носительство полиморфных аллелей гена АВСВ1 C3435T не влияет на исходы лечения клопидогрелом.
Итак, результаты многих исследований свидетельствуют о том, что генетически обусловленное нарушение метаболизма клопидогрела, приводящее к снижению образования активного метаболита и недостаточному подавлению функции тромбоцитов, ассоциируется со снижением клинической эффективности препарата. Очевидно, что для пациентов — носителей медленно функционирующих аллелей и нуждающихся в приеме клопидогрела результаты этих исследований имеют первостепенное значение.
Начиная с 2010 г., производитель оригинального клопидогрела (плавикс) и FDA в США [28] считают необходимым обратить внимание врачей на возможность выявления больных, плохо отвечающих на клопидогрел, с помощью генотипирования или функциональных тестов оценки остаточной реактивности тромбоцитов, особенно в случаях плановых ЧКВ высокого риска, включая сложную коронарную анатомию или многососудистое поражение коронарных артерий.
В 2011 г. в Европейских (ESC) [29] и Американских (AHA) [30] рекомендациях по лечению пациентов с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ впервые отражается мнение ряда экспертов о том, что исследование функции тромбоцитов и генотипирование CYP2C19 у больных, получающих клопидогрел, может быть выполнено в отдельных случаях, особенно если это может повлиять на выбор лечения. Следует отметить, что в последние годы появились анализаторы (VeriGene, Nanosphere Inc), AmpliChip Cyp450 (Roche Diagnostics GmbH), Infinity (AutoGenomics Inc), позволяющие произвести генотипирование в течение 3—8 ч.
Однако вопрос о необходимости в обычной практике поиска носителей медленно функционирующих аллелей CYP2C19*2 среди всех нуждающихся в приеме клопидогрела до конца не решен, и в качестве аргументации этой позиции можно было бы привести результаты мета-анализа M.V. Holmes и соавт., опубликованные в январе 2012 г. [31]. В этом анализе сопоставлены исходы 42016 пациентов, вошедших в 32 исследования и получавших клопидогрел, с носительством медленно функционирующих аллелей. Мета-анализ показал наличие взаимосвязи между носительством варианта генотипа CYP2C19 и «ответом» тромбоцитов на прием клопидогрела; при этом авторы заявили об отсутствии существенных взаимосвязей между видом генотипа и частотой развития сердечно-сосудистых исходов.
В качестве особенностей данного анализа, отличающих его от других, следует отметить, что в него вошли больные не только с ОКС, но и со стабильной стенокардией и фибрилляцией предсердий, получавшие клопидогрел. Кроме того, из анализа были исключены исследования, в которых единственной конечной точкой был тромбоз стента. Таким образом, анализируемая популяция была расширена за счет больных в стабильном состоянии, про которых известно, что эффективность клопидогрела у них ниже, чем у больных с ОКС; кроме того, из анализа частично исключили важнейшую конечную точку — тромбоз стента.
В апреле 2012 г. J.M. ten Berg и V.H. Deneer в журнале Nature Reviews [32] опубликовали комментарий к результатам исследования M.V. Holmes и соавт., в котором подчеркнули особенности анализируемой популяции и неоднозначность полученных результатов. Они также обратили внимание необходимость проведения проспективного рандомизированного исследования у пациентов, подвергнутых ЧКВ, в котором были бы сопоставлены результаты генотипирования с клиническими исходами, а также оценена экономическая целесообразность генетического исследования.
Каким же образом можно преодолеть недостаточное подавление функции тромбоцитов у носителей медленно функционирующих аллелей?
Логичным представляется увеличение нагрузочной и поддерживающей доз препарата. По мнению экспертов, такая тактика может эмпирически использоваться у больных, являющихся «плохими лабораторными ответчиками», и/или перенесших ишемические осложнения при приеме стандартных доз препарата. Некоторые доказательства клинической эффективности такого подхода были получены в исследовании CURRENT OASIS 7, опубликованном в 2010 г. [33] и включившем более 25 000 больных с ОКС, подвергнутых ЧКВ. Увеличение нагрузочной дозы до 600 мг и прием 150 мг клопидогрела в течение 7 дней по сравнению со стандартной схемой назначения (150+75 мг) позволили снизить ОР суммарной частоты смерти в результате ССО, ИМ, ИИ на 14%, а ОР тромбоза стента — на 31%.
Однако нельзя быть уверенным, что удвоенная доза будет достаточна для всех больных — носителей медленно функционирующих аллелей. По данным исследования ELEVATE [34], в котором, измеряя величину остаточной реактивности тромбоцитов (ОРТ), пытались найти оптимальную дозу клопидогрела для гомо- и гетерозигот по CYP2C19*2, оказалось, что увеличение дозы клопидогрела до 225 мг/сут у гетерозигот позволяет достичь снижения ОРТ, наблюдаемого у носителей нормального генотипа при использовании стандартной дозы — 75 мг/сут. Однако у гомозигот даже использование суточной дозы клопидогрела 300 мг не позволило достичь снижения ОРТ, наблюдаемой у носителей нормального генотипа при приеме 75 мг клопидогрела в сутки. Принимая во внимание результаты исследования ELEVATE, можно предположить, что увеличение дозы клопидогрела может быть эффективным лишь для носителей гетерозигот CYP2C19*2, в то время как наибольшее число неблагоприятных исходов отмечается у носителей гомозигот.
По нашим данным [26, 27], полученным при 18-месячном проспективном наблюдении 503 больных со стабильной формой ИБС, у носителей генотипа ослабленного метаболизма CYP2C19*2 увеличение поддерживающей дозы клопидогрела до 150 мг/сут снижает частоту развития ССО, включая сосудистую смерть, ОКС, ИИ, ТИА, периферический тромбоз и реваскуляризации пораженного сосудистого бассейна, при этом мы не обнаружили увеличения частоты кровотечений.
Другой возможностью преодоления сниженной чувствительности к клопидогрелу является использование других препаратов, блокирующих рецепторы тромбоцитов P2Y12. Среди них следует упомянуть тиенопиридин третьего поколения прасугрел и производное триазолопиримидина тикагрелор.
Прасугрел, как и клопидогрел, является пролекарством, и для ингибирования функции тромбоцитов ему необходимо превратиться с помощью тех же цитохромов в активный метаболит. Активные метаболиты обоих препаратов практически одинаково подавляют функцию тромбоцитов, но у прасугрела метаболит образуется быстрее за счет более эффективного и стабильного метаболизма (требуется одно превращение в печени), что ускоряет начало антитромбоцитарного эффекта. Подавление функции тромбоцитов на 50% происходит через 30 мин после приема препарата. Анализ образцов крови пациентов, вошедших в исследование TRITON-TIMI 38 [35], показал, что носительство медленно функционирующих аллелей CYP2C19 не оказывает существенного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику прасугрела и не влияет на клинические исходы у больных, принимавших прасугрел. Прасугрел оказался эффективнее клопидогрела (доза 300 +75 мг) у больных с ОКС, подвергнутых ЧКВ, и одобрен мировыми экспертами для лечения больных данной категории, но с некоторыми ограничениями, в основном связанными с повышением риска геморрагических осложнений, на которых мы в данном обзоре не останавливаемся. Следует отметить, что хотя прасугрел и зарегистрирован в РФ, вопрос о его продаже в нашей стране до сих пор остается открытым.
Тикагрелор (циклопентилтриазолопиримидин) — активный препарат, который не нуждается в печеночном метаболизме; его действие на тромбоциты начинается быстро, уже через 30 мин после приема препарата функция тромбоцитов подавляется на 50%. В отличие от тиенопиридинов и АСК, тикагрелор обратимо блокирует рецепторы P2Y12.
Тикагрелор был изучен в исследовании PLATO [36], включившем более 18 500 пациентов с ОКС, которым изначально планировалось ЧКВ. Особенностью исследования была возможность назначения максимальной насыщающей дозы клопидогрела (600 мг). Тикагрелор оказался эффективнее клопидогрела в отношении снижения тройной конечной точки, включавшей смерть от ССО, ИМ и ИИ — снижение ОР составило 16%, при этом частота всех крупных кровотечений была одинаковой. Особенностью тикагрелора, отличающей его от других ингибиторов рецепторов P2Y12, оказалось снижение сердечно-сосудистой смертности — по сравнению с группой клопидогрела снижение ОР составило 21%. Результаты исследования послужили основанием для включения тикагрелора в международные рекомендации по лечению больных с ОКС.
При рандомизации у 10 285 пациентов в исследовании PLATO были взяты образцы крови для анализа ДНК с целью оценки влияния полиморфизмов генов CYP2C19 и/или ABCB1 на первичные конечные точки эффективности при сравнении терапии тикагрелором и клопидогрелом. Анализ результатов генетического подисследования [37] показал, что в популяции пациентов с ОКС из различных стран тикагрелор превосходил клопидогрел в отношении предотвращения суммарной частоты сердечно-сосудистой смерти, ИМ и ИИ независимо от носительства генотипов CYP2C19 и ABCB1. Преимущество тикагрелора в плане предотвращения ишемических осложнений проявлялось быстрее у носителей любого медленно функционирующего аллеля CYP2C19. Частота кровотечений в группах тикагрелора и клопидогрела не зависела от вариантов генотипов CYP2C19 и ABCB1.
В группе клопидогрела у носителей медленно функционирующих аллелей CYP2C19 частота развития ишемических осложнений была выше, причем увеличение числа неблагоприятных эпизодов отмечалось в первые 30 дней от начала заболевания и в дальнейшем не увеличивалось. В группе тикагрелора частота развития ишемических или геморрагических осложнений не зависела от носительства вариантов генотипов CYP2C19 и ABCB1.
В заключение следует подчеркнуть, что двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия (АСК + ингибитор рецепторов P2Y12) стала стандартом лечения больных с ОКС независимо от тактики лечения, а также у пациентов, подвергаемых плановым ЧКВ. Результаты фармакогенетических исследований показали, что у отдельных пациентов снижена чувствительность к клопидогрелу; их можно выявить с помощью несложного и доступного генетического исследования и при необходимости назначить альтернативный ингибитор рецепторов P2Y12.
У прасугрела и тикагрелора подобной проблемы не существует, однако для первого имеются определенные ограничения, связанные с более высоким риском развития кровотечений, а второй иногда дает побочные эффекты в виде одышки, брадикардии и нарушений пуринового обмена. Кроме того, известно, что тикагрелор является субстратом для CYP3A, при этом он одновременно является слабым ингибитором CYP3A и потенциальным активатором метаболизма, обеспечиваемого CYP3A4. Поэтому назначенные одновременно с тикагрелором мощные ингибиторы CYP3A (кетоконазол, кларитромицин, большие дозы дилтиазема) повышают концентрацию тикагрелора и снижают концентрацию метаболита. Тикагрелор и его метаболит являются субстратами для Р-гликопротеина, поэтому потенциально носительство полиморфизмов гена АВСВ1 могло бы оказать влияние на их всасываемость в желудочно-кишечном тракте, хотя упомянутое выше генетическое подисследование PLATO таких зависимостей не обнаружило.
Тем не менее новые представители этого класса антитромбоцитарных препаратов оказались эффективнее клопидогрела в отношении предотвращения ССО при проведении ЧКВ у больных с обеими формами ОКС, что послужило основанием включить тикагрелор и прасугрел наряду с клопидогрелом в перечень рекомендованных препаратов для лечения больных с ОКС. Отметим, что сравнение новых препаратов с клопидогрелом у больных, подвергаемых плановым процедурам ЧКВ, а также при тромболитической терапии ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ пока не проводилось, и для них клопидогрел остается единственно возможным препаратом в двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии.
