Антитромбоцитарная терапия при коронарной болезни сердца. Некоторые проблемы и достижения

Вариабельность реакции тромбоцитов на клопидогрел и ее возможное клиническое значение

При обострениях коронарной болезни сердца (КБС) и на протяжении длительного периода после них, а также у боль­ных стабильной стенокардией после имплантации стентов, особенно выделяющих лекарства, рекомендована двухкомпо­нентная антитромбоцитарная терапия. В настоящее время эта терапия включает аспирин и блокатор рецепторов тромбоци­тов к аденозиндифосфату (АДФ) из группы тиенопиридинов (как правило, клопидогрел). Число людей, у которых, согласно современным рекомендациям, должна использоваться такая терапия, огромно, однако ее эффективность имеет опреде­ленные ограничения. Наиболее болезненно воспринимается неполное предотвращение тромбозов стентов, приводящих к ухудшению состояния людей, у которых вроде бы успешно устранена основная причина возникновения острых коронар­ных синдромов (ОКС). Кроме того, комбинированное приме­нение антитромбоцитарных средств может сопровождаться осложнениями, прежде всего кровотечениями.

Считается, что недостаточная эффективность антитромбоцитарной терапии (относительно высокая частота небла­гоприятных событий, для предотвращения которых она осу­ществляется) обусловлена не только тяжестью основного про­цесса (атеросклероза) и исходными изменениями функции тромбоцитов, но и широкой вариабельностью чувствитель­ности тромбоцитов к входящим в комбинацию двум средствам (аспирин и клопидогрел). У некоторых пациентов, несмотря на прием этих средств, сохраняется высокая реактивность к стандартным индукторам, используемым для лаборатор­ной оценки степени ингибирования тромбоцитов каждым из компонентов двухкомпонентной терапии, — арахидоновой кислоты для аспирина, АДФ — для клопидогрела. Хотя всегда существует определенная вероятность, что пациент, не реа­гирующий на антитромбоцитарный агент, просто не прини­мает его, отсутствие реакции наблюдается и у людей в период ожидаемого пика действия безусловно принятого препарата. Такую ситуацию называют лабораторной резистентностью к антитромбоцитарному агенту. Дальнейшее изложение будет посвящено некоторым обсуждаемым в последнее время воз­можным ее причинам и способам ее преодоления.

Сравнительно недавно в документе «Межиндивидуальная вариабельность в реакции на антитромбоцитарные лекарс­тва», который подготовлен Рабочей группой по резистентнос­ти к антитромбоцитарным лекарствам, созданной Секцией по сердечно-сосудистым вмешательствам Польского обще­ства сердца, были даны определения резистентности [1]. Эти определения признаны и Рабочей группой по тромбозу Европейского кардиологического общества (ЕКО) [1].

«Клиническая резистентностьк антитромбоцитарным лекарственным препаратам, принимаемым внутрь, наблюда­ется в случае, если у пациента в то время, когда он принимает антитромбоцитарное средство, происходит сердечно-сосудис­тое событие». «Лабораторная резистентностьк антитромбоцитарным лекарственным препаратам, принимаемым внутрь, наблюдается в случае, если реактивность тромбоцитовin vivo недостаточно заблокирована, несмотря на использование антитромбоцитарных лекарственных средств».

Определенная слабость такого определения лабораторной резистентности заключается в неоднозначной трактовке понятия «недостаточно заблокирована», отражающей отсутствие стан­дартных общепризнанных методов оценки реактивности тром­боцитов и соответствующих установленных пороговых величин. Последнее, очевидно, и явилось основанием для отношения к практической значимости лабораторного выявления резистен­тности, сформулированного в Руководстве ЕКО 2007 г. по лече­нию ОКС без подъемов сегмента ST (БЖУ): «Обычная оценка ингибирования агрегации тромбоцитов у больных, получающих терапию аспирином или клопидогрелом или этими препаратами в комбинации, не рекомендована (IIb-C)» [2].

Тем не менее неоднократно делались попытки выяснения связи реакции тромбоцитов на антитромбоцитарные средства (здесь в основном будут приведены данные о клопидогреле), оцениваемой по результатам того или иного лабораторного теста, с возникновением неблагоприятных событий при пос­ледующем лечении различной длительности.

Данные большинства этих исследований были сумми­рованы в мета-анализе, выполненном J.D. Snoep и соавт. (2007) [3]. Обобщены сведения 25 испытаний, включавших 3688 пациентов. Частота развития лабораторной резис­тентности к клопидогрелу оказалась очень высокой — 21% (при 95% доверительном интервале — ДИ от 17 до 25%). Относительный риск (ОР) основных коронарных осложне­ний (обычно инфаркт миокарда — ИМ и смерть от КБС) также был очень высоким — 8,0 (при 95% ДИ от 3,4 до 19,0). Однако к данной цифре следует относиться с большой осто­рожностью в связи с серьезными ограничениями, которые необходимо учитывать при интерпретации результата этого мета-анализа (Michelson A.D., 2009) [4]. В каждом из исследо­ваний число нежелательных явлений было очень небольшим, а использованные определения резистентности — неодно­родными. Вполне вероятно серьезное искажение реальной ситуации за счет публикации результатов работ с положитель­ным (искомым) результатом. Как правило, в исследованиях не исключалась такая причина резистентности, как отсутс­твие приверженности к лечению.

Очевидно, эти замечания A.D. Michelson могут быть отне­сены и к только что опубликованному C. Combescure и соавт. мета-анализу проспективных исследований с участием боль­ных, лечившихся клопидогрелом, у которых была выполне­на оценка функции тромбоцитов методом трансмиссионной агрегатометрии [5]. Включены 15 исследований, в которых участвовали 3960 пациентов и 25% из них считались «нереа­гирующими» на клопидогрел. ОР повторных ишемических событий у нереагирующих по сравнению с реагирующими на клопидогрел был равен 3 (р<0,0001).

В любом случае существование таких данных (не менее чем 3-кратное увеличение риска развития коронарных событий при наличии признаков резистентности к клопидогрелу) в сочетании с неоспариваемым фактом различий реакции разных людей как на антитромбоцитарные агенты вообще, так и конкретно на клопидогрел, явилось стимулом к иссле­дованию причин недостаточной реакции тромбоцитов на спе­цифическую терапию, в частности на тиенопиридины.

Среди этих причин, очевидно, наибольшее значение имеют некоторые генетические факторы и лекарственные средства, одновременно принимаемые больным. Причем обе при­чины обусловлены особенностями действия клопидогрела, не являющегося активным средством и нуждающегося для осуществления ожидаемого специфического эффекта в довольно сложном преобразовании в организме человека.

Генетические факторы, связанные с реакцией тромбоцитов на клопидогрел. Генотипы CYP2C19

Клопидогрел является пролекарством, которому требуется окисление ферментами цитохрома Р450 (CYP) для образова­ния активного метаболита. Именно вариабельность интен­сивности этого процесса — одного из этапов на пути от пос­тупления клопидогрела в кишечник до инактивации рецеп­тора к фибриногену (гликопротеина [ГП] IIb/IIIa) — наибо­лее частая причина вариабельности реакции тромбоцитов. Кроме того, изменчивы абсорбция клопидогрела в кишечни­ке и состояние рецепторов тромбоцитов, действие на которые обусловливает окончательный эффект этого средства.

На всасывание клопидогрела в кишечнике влияет Р-ГП, коди­руемый геном ABCB1. Затем большая часть (около 85%) всосав­шегося клопидогрела превращается повсеместно существующими эстеразами в неактивный метаболит. Меньшая его часть в пече­ни под действием ферментов системы CYP трансформируется в активный метаболит. Активный метаболит клопидогрела необ­ратимо блокирует рецептор к АДФ (кодируемый геном P2RY₁₂). Это в свою очередь сопровождается инактивацией рецептора к фибриногену (ГП IIb/IIIa), который кодируется геном ITGB3.

Основным фактором, обусловливающим конечный эффект принятой дозы клопидогрела, является окисление проле­карства в активный метаболит ферментами системы CYP. Гены, кодирующие ферменты CYP, полиморфны, причем часто встречаются аллели, кодирующие образование фермен­тов со сниженной или отсутствующей функцией.

В генах, кодирующих изоформы CYP, которые участву­ют в активировании клопидогрела, обнаружено несколько функциональных полиморфизмов (3A4/5, 2C19, 2B6 и 1A2). Проведены фармакогенетические исследования связи между функциональными вариантами этих генов и антитромбоцитарным эффектом клопидогрела (его влиянием на агрегацию тромбоцитов). Эти исследования, в частности выполненное J.-S. Hulot и соавт. (2006), показали, что основным генотипом, определяющим фармакодинамическую реакцию на клопидогрел у здоровых людей, является CYP2C19 (CYP-450, семейс­тво 2, подсемейство С, полипептид 19) [6].

Варианты CYP2C19, связанные со сниженной функцией фермента

Существуют довольно часто встречающиеся варианты этого гена, кодирующие образование фермента со сниженной или отсутствующей функцией. Полиморфизм, способствующий утрате функции фермента, обозначается CYP2C19*2, тогда как обычный полиморфизм (дикий тип) обозначается CYP2C19*1. Генотип, кодирующий образование функционального фер­мента — гомозигота дикого типа CYP2C19 (*1/*1); геноти­пы, кодирующие образование ферментов со сниженной или отсутствующей функцией — гетерозиготы CYP2C19*2 (*1/*2) и гомозиготы CYP2C19*2 (*2/*2) [6].

На протяжении последних 1,5 года опубликованы дан­ные нескольких исследований, в которых изучалась связь способствующего утрате функции полиморфизма CYP2C19*2 (обозначаемого также 681G>A) с различными клиническими результатами применения клопидогрела. Наиболее важные из них приводятся ниже.

D. Trenk и соавт. (2008) показали, что больные-носите­ли по крайней мере 1-й аллели CYP2C19*2 оказались более предрасположенными к высокой реактивности тромбоцитов во время приема клопидогрела, которая ассоциировалась с неблагоприятным клиническим исходом после установки коронарного стента [7].

J.L. Mega и соавт. в крупном исследовании связи поли­морфизмов CYP и реакции на клопидогрел продемонстри­ровали, что среди пациентов, леченных клопидогрелом, у носителей уменьшающей функции аллели CYP2C19 име­лись достоверно более низкие, чем у неносителей, уровни активного метаболита клопидогрела, уменьшенное инги­бирование агрегации тромбоцитов и более высокая часто­та развития основных сердечно-сосудистых осложнений, включая тромбоз стентов [8].

J.-P. Collet и соавт. оценили, влияет ли полиморфизм CYP2C19*2на отдаленный прогноз у молодых (моложе 45 лет) больных, получающих длительное лечение клопидогрелом [9]. Согласно полученным ими данным, генети­ческий вариант CYP2C19*2 оказался основным детерми­нантом прогноза у молодых больных, получающих лечение клопидогрелом после ИМ [9].

В условиях преимущественно инвазивного лечения КБС, в котором преобладает чрескожное коронарное вмеша­тельство (ЧКВ) со стентированием, особое практическое значение приобретает все, что связано с риском тромбоза имплантированных стентов.

D. Sibbing и соавт. выполнили исследование на большом клиническом материале, чтобы выяснить, имеется ли у пациентов-носителей мутантной аллели CYP2C19*2 более высо­кий риск тромбоза стента после ЧКВ по сравнению с носи­телями гомозиготной аллели дикого типа CYP2C19*1 [10]. Носительство CYP2C19*2 достоверно ассоциировалось с повы­шенным риском тромбоза стента после его имплантации в коронарные артерии.

B. Giusti и соавт. также изучили связь полиморфизма CYP2C19*2с возникновением тромбоза стента за 6 мес наблю­дения у пациентов, подвергнутых ЧКВ с имплантацией стентов, выделяющих лекарства, и получавших двухкомпонент­ную антитромбоцитарную терапию [11]. Аллель CYP2C19*2 ассоциировалась с возникновением как тромбоза стента, так и тромбоза стента и сердечной смерти. Авторы предположи­ли, что эти результаты смогут повлиять на формулирование стратегий антиагрегантной терапии, основанных на данных фармакогенетики [11].

T. Simon и соавт. в крупном исследовании «Генетические детерминанты ответа на клопидогрел и сердечно-сосудистые события» изучили возможные связи с риском неблагоприят­ных клинических событий не только вариантов гена CYP2C19, но одновременно и других генов, кодирующих ряд ключевых участников процесса реализации эффекта клопидогрела [12].

У пациентов с двумя вариантными аллелями гена ABCB1 (TT в нуклеотиде 3435) выявлена более высокая, чем у паци­ентов с диким типом генотипа ABCB1 (CC в нуклеотиде 3435), частота развития сердечно-сосудистых осложнений за 1 год (соответственно 15,5 и 10,7%; корригированный ОР 1,72 при 95% ДИ от 1,20до 2,47).

У пациентов-носителей любых 2 аллелей, связанных с поте­рей функции CYP2C19 (*2, *3, *4 или *5), частота событий была выше, чем у пациентов, не имевших ни одной такой аллели. В то же время среди больных, подвергнутых ЧКВ, у имевших 2 аллели, связанные с потерей функции CYP2C19, частота развития сердечно-сосудистых осложнений была в 3,58 раза выше, чем у не имевших ни одной такой аллели (при 95% ДИ от 1,71 до 7,51 раза).

Таким образом, среди пациентов с острым ИМ, полу­чавших клопидогрел, частота сердечно-сосудистых ослож­нений у носителей аллелей CYP2C19, обусловливающих потерю функции, была значимо больше, чем у неносителей этих аллелей. Эффект был особенно заметным у пациентов, подвергнутых ЧКВ.

То, что у больных с генотипами ABCB1TT и CT исходы были хуже, чем с генотипом СС, соответствовало продемонс­трированному ранее снижению концентрации клопидогрела и его активного метаболита в плазме крови у носителей генотипа ТТ. Но полиморфизмы ABCB1 у больных, подвер­гнутых ЧКВ, не были независимо связаны с изучавшимися неблагоприятными событиями. Если результат в отношении аллелей CYP2C19 воспроизвел имевшиеся указания на их связь с эффектом клопидогрела, данные в отношении гена ABCB1, по мнению авторов, нуждаются в подтверждении в других исследованиях. Важным результатом явилось и то, что не было обнаружено подобной связи с клиническими событиями полиморфизмов ряда других изучавшихся генов.

Результаты всегеномного поиска ассоциаций реакции АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на клопидогрел

Связь между генотипом CYP2C19*2 и реакцией тромбоцитов на клопидогрел была обнаружена в исследованиях так назы­ваемых генов-кандидатов. Выбор этих генов осуществлялся на основании каких-то биологических предпосылок, в частнос­ти, знания роли определенных ферментов CYP в образовании активного метаболита клопидогрела. В последние годы стал возможен другой подход — общегеномный анализ ассоциаций. При этом подходе сопоставляются геномы людей, имеющих и не имеющих какой-то признак (например, со слабой реакцией на клопидогрел). Без какой-либо предшествующей гипотезы осуществляется поиск статистических связей между отдельными компонентами усредненных геномов групп людей с целевым для анализа признаком и без него (т.е. контрольной группы). Таким образом можно выявить совершено новые гены-кандидаты или независимо подтвердить значение старых.

Чтобы идентифицировать гены, ассоциируемые с различной реакцией на клопидогрел, в исследовании Pharmacogenomics of Antiplatelet Intervention (PAPI) выполнили всегеномный поиск (исследование) ассоциаций реакции АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на клопидогрел в довольно замкну­той, гомогенной популяции амишей [13]. Амиши — американ­ские меннониты, члены консервативной христианской секты, в которой минимально действие таких факторов, как исполь­зование медикаментов и различия в образе жизни.

В общегеномном анализе обнаружены указания на то, что с реакцией на клопидогрел связан крупный локус на хромо­соме 10q24. Этот локус охватывает кластер генов CYP2C18— CYP2C19—CYP2C9—CYP2C8. А как было отмечено выше, био­логическое обоснование существует для ассоциации с CYP2C19, так как этот фермент является ключевым активатором антитромбоцитарной функции клопидогрела. Поэтому, очевидно, именно вариант с утратой функции CYP2C19*2 ответственен за ассоци­ацию с реакцией на клопидогрел выделенного при общегеном­ном анализе кластера генов. Авторы считают, что с генотипом CYP2C19*2 может быть связано примерно 12% изменчивости реакции на клопидогрел. Добавление таких факторов, как воз­раст, индекс массы тела и уровни липидов в целом способно объяснить примерно 22% этой изменчивости.

Взаимоотношение между генотипом CYP2C19*2и агрега­цией тромбоцитов было воспроизведено у леченных клопидогрелом больных, подвергавшихся ЧКВ (р=0,02). Кроме того, у больных с вариантом CYP2C19*2вероятность возникнове­ния сердечно-сосудистого осложнения или смерти в течение 1 года наблюдения была больше, чем у больных с другими вариантами CYP2C19 [13].

Мета-анализ исследований ассоциаций между аллелями CYP2C19 и результатами применения клопидогрела

J.L. Mega и соавт. выполнили мета-анализ исследова­ний, в которых оценивалась ассоциация между снижа­ющими функцию аллелями CYP2C19 (преимущественно *2) и результатами наблюдения леченных клопидогрелом больных [14]. В 9 включенных исследованиях 91% пациентов подвергнуты ЧКВ, у 65% был ОКС. В процессе наблюдения у 9684 человек регистрировали основные сердечно-сосудис­тые осложнения, у 5772 — тромбозы стентов. Из 9684 человек 71,5% были носителями дикого типа, а 28,5% — носителями аллелей, снижающих функцию фермента (26,3% гетерози­готными, 2,2% гомозиготными).

У носителей сопряженной со сниженной функцией фермен­та аллели CYP2C19 имелось более чем 50% повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и почти трех­кратное повышение риска тромбоза стента во время лечения клопидогрелом. Повышение риска проявлялось у пациентов как гетерозиготных, так и гомозиготных по аллели CYP2C19, сопряженной с уменьшенной функцией. Данные мета-анализа показали, что генетическое тестирование позволило выявить значительное число пациентов (почти 30% от общего числа), у которых клопидогрел, очевидно, оказывает недостаточное защитное действие от повторных ишемических осложнений.

Возможные практические выводы из генетических исследований

В настоящее время возникает вопрос, имеет ли обнаружен­ная и явно воспроизводимая ассоциация между CYP2C19*2 и действием клопидогрела практическое значение. Например, возможно, пациенты с генотипом CYP2C19*2 могут получить большую пользу от существенно более высокой дозы клопи- догрела или от антитромбоцитарного режима, не включающе­го клопидогрел, такого как применение тиенопиридина треть­его поколения прасугрела или тикагрелора. Авторы только что представленного исследования считают, что для выяснения эффективности терапии, основанной на определении геноти­па CYP2C19, требуются рандомизированные проспективные клинические исследования [13].

Существует и другая точка зрения, выраженная известным кардиологом E. Topol: «Повышенный риск у пациентов с этим генетическим вариантом бесспорен. Мы не можем просто ничего не делать и оставлять их как сидячих уток. Биология ясна». Однако и он вынужден добавить: «Не ясна только одна вещь — что делать с каждым конкретным пациентом». Однако Е. Topol считает, что соответствующее рандомизированное испытание выполнить сложно, «так как надо учитывать очень многие факторы, такие как риск кровотечений, риск, свя­занный с анатомией коронарных сосудов, функция сердца, и др.» [15]. Поэтому уже сейчас возможны практические дейс­твия, которые, в частности, начали осуществляться в клинике Scripps, где работает E. Topol.

Мнение тех, кто рассматривает такие действия как явно преждевременные, выразил R. Harrington: «Не считаю, что имеющиеся данные поддерживают широкое тестирование и адаптацию терапии на его основании. Нет достаточных достоверных данных о втором шаге, т.е. о выборе антитромбоцитарной терапии на основании генетического теста» [15].

Оценка ассоциации вариантов CYP2C19 с результатами лечения клопидогрелом в плацебо-контролируемом испытании

Возражения против использования тестирования на нали­чие варианта CYP2C19*2отчасти основаны на сведениях о связи данных генотипирования с клиническими исходами в испытании эффективности клопидогрела у находящихся в стабильном состоянии больных с атеросклеротическими заболеваниями сосудов или пациентов с множественными факторами риска CHARISMA [16, 17]. Это крупное (n=15603) испытание эффекта добавления клопидогрела к аспирину в целом дало отрицательный результат, хотя post hoc и удалось выделить подгруппу (больные с симптоматическим атеротромбозом), в которой получены указания на возможное бла­гоприятное действие клопидогрела.

В исследовании CHARISMA из включенных пациентов 4862 согласились на генотипирование для выявления аллелей CYP2C19*2, *3, и *17. Одна копия снижающей функцию аллели CYP2C19*2найдена у 20,14% участников и у 2,37% обнаружено 2 ее копии.

Сочетание *2/*2 сопровождалось повышением риска пер­вичной конечной точки в группе клопидогрела (ОР 2,38 по отношению к гомозиготам дикого типа). Но по формулировке докладывавшего результаты CHARISMA D. Bhatt, «значитель­ная часть этого увеличения риска сопровождала и применение плацебо (ОР 1,85)» [17].

В целом результаты исследования CHARISMA genomics были сформулированы следующим образом: «не обнаруже­но связи между гетерозиготностью по CYP2C19*2 [наличием одной копии этой аллели] и исходами. У небольшого процента гомозигот исходы могли быть худшими, но то же отмечено и в группе плацебо» [17].

Хотя результат исследования CHARISMA genomics никак нельзя признать положительным, авторы все же отметили, что «необходимы дальнейшие проспективные исследования для определения клинической значимости полиморфизмов CYP2C19 до того, как можно будет рекомендовать повседнев­ное тестирование» [17]. Таким образом, некоторая перспек­тивность метода не отрицается, но время для повседневного применения явно не пришло.

Вариант CYP2C19, связанный с усиленной функцией фермента

Существует аллельный вариант CYP2C19, обозначаемый как CYP2C19*17, который обусловливает ускоренный и усиленный обмен субстратов фермента, в том числе клопидогрела [18]. Это может способствовать увеличению образования активно­го метаболита и, соответственно, усилению реакции на при­нятую дозу препарата. Потенциально у людей с этим вариан­том при применении клопидогрела возможно увеличение как эффективности лечения, так и риска кровотечений.

Влияние CYP2C19*17 на индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов, риск кровотечений и тромбоз стентов у больных, получающих клопидогрел в связи со стентированием коронар­ных артерий, было недавно изучено D. Sibbing и соавт. [19].

У носителей как гетерозиготной (*wt/*17; n=546), так и гомозиготной (*17/*17; n=76) аллелей были обнаружены достоверно более низкие значения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с гомозиготами дико­го типа (*wt/*wt; n=902) (соответственно р=0,039 и р=0,008). Носительство аллели CYP2C19*17 достоверно ассоцииро­валось с повышенным риском кровотечений. Наибольший риск наблюдался у пациентов, гомозиготных по CYP2C19*17(р=0,01, тест χ² для тенденции).

Многофакторный анализ подтвердил независимую ассо­циацию носительства аллели CYP2C19*17 со значениями агрегации тромбоцитов (р<0,001) и возникновением крово­течений (р=0,006). Важным фактом авторы считают обнару­женную зависимость ген—доза. АДФ-индуцированная агре­гация тромбоцитов была наименьшей, а риск кровотечений — наибольшим у *17/*17 гомозиготных пациентов [19].

В то же время не обнаружено достоверной связи CYP2C19 *17 с возникновением тромбозов стентов (р=0,79). Не было обна­ружено и достоверных различий между группами по общей частоте ишемических осложнений (смерть/ИМ/срочная реваскуляризация целевого сосуда). Таких событий было 34 (3,7%) у больных без аллели *17, 18 (3,2%) и 4 (5,3%) соответс­твенно среди больных гетеро- и гомозиготных по аллели *17. Однако следует учитывать, что тромбозов стентов и ишеми­ческих осложнений, особенно таких тяжелых, как ИМ, было мало, существенно меньше, чем кровотечений.

По мнению авторов, объяснением отсутствия уменьшения частоты тромбозов стентов и ишемических осложнений у носи­телей аллели *17 может быть то, что клопидогрел снижает у них агрегацию тромбоцитов ниже необходимого порога, и на первый план выступает повышенный риск кровотечений [19].

Согласно результатам исследования, «знание генотипичес­кого статуса в дополнение к другим установленным факторам риска может оказаться клинически полезным, позволяя лучше предсказывать геморрагические осложнения (кровотечения) у больных, лечащихся клопидогрелом в связи с имплантацией коронарных стентов» [19].

Генетические факторы — только часть многочисленных, определяющих реакцию тромбоцитов на клопидогрел

Обсуждая эти и другие данные о связи полиморфизмов CYP2C19 с лабораторным и клиническим действием клопидог­рела, S.R. Steinhubl — автор комментария к статье D. Sibbing, констатировал, что взятые вместе, они вроде бы указывают на целесообразность генотипирования всех потенциальных потребителей клопидогрела с целью выявления пациентов с повышенным риском тромбоза или кровотечения в случае лечения этим средством [20]. Однако сомнительно, что знание генетической структуры одного фермента системы CYP пре­доставит информацию, достаточную для выявления пациен­тов, «не попадающих в терапевтическое окно клопидогрела», и оправдывающую изменение лечения [20].

Кроме генетических факторов, многие условия (сопутству­ющие заболевания, принимаемые лекарственные препараты, характеристики пищи, возраст, особенности образа жизни) определяют различия в образовании активного метаболита клопидогела и измеряемой на фоне лечения функции тромбоцитов у разных людей. На эту функцию влияют такие клинические состояния, как ОКС, сниженная сократительная способность левого желудочка, сахарный диабет, почечная недостаточность. «Бесчисленные комбинации генетических и средовых воздейс­твий» частично объясняют, почему многие носители дефектной аллели CYP2C19*2 все же реагируют на клопидогрел» [20].

В частности, B. Aleil и соавт. сопоставили профили 2C19*2и оценку функции тромбоцитов измерением фосфолирования стимулируемого вазодилататором фосфопротеина (VASP — см. ниже) у больных, получавших поддерживаю­щую дозу клопидогрела [21]. Хорошо и плохо реагирующих на терапию выделяли по величине индекса реактивности тромбоцитов. Среди плохо реагирующих на клопидогрел 42% были носителями снижающей функцию аллели CYP2C19*2, а среди реагирующих — 22% [21]. Существование плохо реа­гирующих на клопидогрел неносителей этой аллели и хоро­шо реагирующих на клопидогрел ее носителей подтверждает существенное влияние и других факторов. В частности, эти авторы привлекли внимание к значению массы тела. Так, у плохо реагирующих пациентов, не имеющих снижающей функцию аллели, масса тела была достоверно выше, чем у хорошо реагирующих ее носителей.

S.R. Steinhubl считает, что генотипирование скорее всего будет оставаться исследовательским методом, предоставля­ющим «генерирующие гипотезы — ключи к заболеваниям и их лечению» [20]. Учитывая же множественность воздейс­твий, в совокупности определяющих реакцию тромбоцитов на клопидогрел, предпочтителен поиск одного «феноти­пического теста, зависящего от тромбоцитов тромбоза», который будет отражать степень ингибирования рецепторов P2Y₁₂ и служить ориентиром для определения максимально эффективной и безопасной терапии. Такой тест пытаются найти среди методов оценки функционального состояния тромбоцитов и его изменений под влиянием лечения, в час­тности, клопидогрелом.

Некоторые методы оценки функции тромбоцитов при лечении клопидогрелом и связь их результатов с ишемическими осложнениями и кровотечениями

Краткое описание методов более или менее быстрой оценки функции тромбоцитов составлено на основании публикаций или сообщений ряда экспертов [4, 22—24].

Методы, основанные на регистрации агрегации тромбоцитов Световая трансмиссионная или оптическая агрегометрия.

Основана на агрегации тромбоцитов, используется богатая тромбоцитами плазма. Учитывается пиковая агрегация на 5 и 20 микромоль аденозиндифосфата (АДФ). Выполняется в лаборатории. Метод трудоемкий, требует подготовленного персонала, занимает длительное время.

VerifyNow P2Y12 (дословно — подтверди сейчас, немедлен­ная проверка, оценка). Метод основан на измерении агрега­ции, используется цельная кровь.

Осуществляется турбодиметрическое распознавание агре­гации тромбоцитов в крови, пропускаемой через картрид­жи, содержащие комбинацию АДФ с простагландином Е₁. Последний добавляется, чтобы изучать действие клопидогрела после активирования именно рецептора P2Y₁₂, а не P2Y₁ АДФ-рецептора. Когда происходит агрегация, система преоб­разует интенсивность проходящего света в единицы реакции P2Y₁₂. Выполняется на месте, тест экспресс-диагностики, полностью автоматизирован.

Plateletworks (работа с тромбоцитами). Подсчет отдельных тромбоцитов до и после их активирования, используется стимуляция АДФ (или в зависимости от цели — другими индукторами-агонистами). Тест экспресс-диагностики, полу­автоматический. Зависит от времени — должен быть выполнен в пределах 10 мин после взятия крови. Требуется стандартный импендансный счетчик клеток.

Методы, в которых используется имитация движущейся крови и измеряется время до образования тромбоцитарного тромба

IMPACT-R. Основан на адгезии тромбоцитов и силах (напряжении), возникающих при трении слоев движущейся крови. Используется цельная кровь, для которой требуется тщательная обработка. В приборе (на полистиреновой поверх­ности его колодца) создается ламинарный поток, по условиям соответствующий кровотоку по артерии. После добавления цельной крови ее белки прилипают к стенке колодца и при­влекают тромбоциты, т.о. вызывая их адгезию и последующую агрегацию в условиях, имитирующих движущуюся кровь.

PFA-100 — анализатор функции тромбоцитов. Тест экс­пресс-диагностики. Основан на действии на тромбоциты сил (напряжении), возникающих при трении слоев движущейся крови. Цельная кровь пропускается через покрытые аго­нистом (например, коллагеном или АДФ) мембраны в стан­дартных картриджах. Измеряется время до закупоривания микроскопического отверстия в мембране (т.е. до образования тромбоцитарного тромба). Как правило, используются карт­риджи, покрытые коллагеном и АДФ, но существуют и новые картриджи INNOVANCE PFA P2Y, содержащие АДФ, простагландин Е₁ и хлорид кальция. Измеряется время до закупорки мембраны микроскопического отверстия в мембране.

Сопоставление прогностического значения различных тестов. Исследование POPULAR

Прогностическое значение результатов различных функци­ональных тестов не сравнивалось в крупном проспективном исследовании, и неизвестно, какому из тестов экспресс-диа­гностики следует отдать предпочтение. А именно такой тест востребован современной клинической практикой.

Пробел был недавно восполнен в проспективном обсерва­ционном когортном исследовании POPULAR [24, 25], выпол­ненном в одном центре на последовательно поступавших для обследования и лечения больных, принимавших клопидогрел и повергнутых имплантации коронарного стента.

Реактивность тромбоцитов во время лечения измерялась параллельно описанными выше методами: трансмиссион­ной агрегометрией, методами VerifyNow P2Y12 и Plateletworks и системами анализа функции тромбоцитов PFA-100 с карт­риджами с коллагеном/АДФ и Innovance PFA P2Y.

Через 1 год наблюдения первичная конечная точка (смерть от любой причины, нефатальный ИМ, тромбоз стента и ише­мический инсульт) отмечалась чаще у пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне лечения при оценке тремя методами: стандартной агрегометрией, основанной на транс­миссии света (оптической), VerifyNow и Plateletworks. Ни один из тестов не выявлял больных с риском кровотечений.

Таким образом, из оцененных тестов функции тромбоцитов с первичной конечной точкой достоверно ассоциировались резуль­таты трансмиссионной агрегометрии, VerifyNow, Plateletworks, т.е. эти тесты позволяют выявлять пациентов с повышенным риском атеротромботических осложнений после ЧКВ. Однако прогности­ческая точность этих тестов была умеренной [25].

О возможном практическом применении оценки функционального состояния тромбоцитов

Явно не пригодна для повседневного использования в кли­нической практике оптическая агрегометрия из-за длительной сложной обработки крови, потребности в квалифицированном персонале и низкой воспроизводимости. Из двух тестов экс­пресс-диагностики Plateletworks требует выполнения в пределах 10 мин после взятия крови из-за очень быстрого развития дезаг­регации, искажающей результат. Считается, что это уменьшает вероятность его широкого применения. Таким образом, перс­пективы внедрения тестирования функции тромбоцитов в пов­седневную практику связаны VerifyNow с картриджем для P2Y₁₂.

Однако пока неясно, каким образом тестирование следует использовать для коррекции терапии. Результаты каких-либо крупных исследований эффектов изменения дозирования или выбора лекарственных препаратов на основании оценки фун­кции тромбоцитов отсутствуют. Однако в настоящее время они осуществляются, и в них используется VerifyNow.

Так, в исследовании GRAVITAS изучается влияние тера­пии клопидогрелом в дозах, определенных на основании полученной с помощью VerifyNow информации, на основ­ные сердечно-сосудистые осложнения после имплантации стентов, выделяющих лекарства [26]. Пациенты с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрела через 12—24 ч после ЧКВ рандомизируются для приема стандартной поддерживающей дозы клопидогрелом (75 мг/сут) или его высоких доз (дополнительная нагрузоч­ная доза с последующим приемом 150 мг/сут) в течение 6 мес. Первичная конечная точка — время до первого неблагоприят­ного события (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ и определенный или возможный тромбоз стента). Основные конечные точки безопасности — тяжелые и умеренные крово­течения по классификации GUSTO.

Оценка состояния фосфорилирования/дефосфорилирования VASP — метод, с помощью которого получены данные о возможности устранения низкой чувствительности к клопидогрелу путем значительного повышения его доз

Стимулируемый вазодилататором фосфопротеин (vasodilator-stimulated phosphoprotein — VASP) — внутрикле­точный протеин, регулирующий актин. Его фосфорилирование происходит при действии вазодилататорных простагландинов на соответствующий рецептор. Однако на VASP влияет и рецептор к АДФ, при стимулировании которого фосфорилирование уменьшается, происходит дефосфорилирование. Блокада же рецептора к АДФ P2Y12 приводит к фосфорилированию VASP. Таким образом, уровни фосфорилирования/ дефосфорилирования VASP отражают состояние ингибирова­ния/активирования рецепторов P2Y12 [27, 28].

Фосфорилирование VASP может быть измерено с помощью количественной проточной цитометрии. Для этого клетки метят флюороресцирующими моноклональными антителами против фосфорилированного VASP.

Результаты анализа выражают в виде индекса реактивности тромбоцитов, рассчитываемого как отношение интенсивнос­ти флюоресценции проб, инкубированных с простагландином Е₁ и инкубированных совместно с этим простагландином и АДФ.

Определение фосфорилирования VASP было использовано в ряде исследований, результаты которых считают демонстра­цией правильности концепции (или даже доказательством ее) о целесообразности тестирования функции тромбоцитов для преодоления низкой реакции на клопидогрел, независимо от ее происхождения [29—31]. Причем оказалось, что необхо­димые для достижения антитромбоцитарного и клинического эффекта у пациентов с признаками лабораторной резистент­ности дозы клопидогрела могут оказаться очень высокими.

L. Bonello и соавт. (2008) в небольшом проспективном ран­домизированном многоцентровом исследовании предприняли попытку выяснить, способно ли «титрование» дозы клопидогрела на основании оценки и мониторирования реактивнос­ти тромбоцитов уменьшить частоту клинических событий, в частности тромбоза стентов [29]. Устойчивых к клопидо­грелу (индекс VASP >50% после нагрузочной дозы 600 мг) пациентов рандомизировали или в контрольную группу или группу, в которой с помощью повторных нагрузочных доз клопидогрела стремились получить индекс VASP ниже 50%. Для этого использовали до 3 дополнительных приемов по 600 мг с промежутками в 24 ч (т.е. до общей дозы 2400 мг).

В группе, в которой дозирование осуществлялось по индек­су VASP, его целевого значения >50% достигли у 67% пациен­тов. Все 8 (5%) кардиальных осложнений, зарегистрированных за 1 мес наблюдения, произошли в группе контроля (p=0,007). Различий по частоте кровотечений (крупных и мелких) между группами не было.

Таким образом, впервые были получены данные, соответс­твовавшие предположению, что коррекция (существенное увеличение) нагрузочной дозы клопидогрела по результатам повторного тестирования функции тромбоцитов (в конк­ретном случае индекса VASP) может улучшить клинические исходы после ЧКВ у пациентов, не реагировавших на первую «современную» нагрузочную дозу (600 мг).

Несколько позже эта же группа представила более обшир­ный материал [30]. Проанализированы данные 429 подвергну­тых ЧКВ пациентов со сниженной реакцией на 600 мг клопидогрела. Пациенты группы, в которой дозирование осущест­влялось на основании определения индекса VASP, принимали до 3 дополнительных нагрузочных доз по 600 мг клопидогрела. При достижении нагрузочной дозы 2400 мг клопидогрела только 8% пациентов в группе терапии, основанной на VASP, остались слабо реагирующими. Частота тромбоза стентов в этой группе оказалась достоверно меньше, чем в контроле (соответственно 4,2 и 0,5%; p<0,01). Частота основных сердеч­но-сосудистых осложнений в ней также была ниже (8,9 и 0,5%; p<0,001). Достоверных различий между группами по частоте кровотечений не было (2,8 и 3,7%; p=0,8).

Мониторирование индекса VASP позволило установить дозу, необходимую для достижения «терапевтического уров­ня» реактивности тромбоцитов у слабо реагирующих на кло­пидогрел больных, и благодаря этому снизить частоту раннего тромбоза стентов после ЧКВ без увеличения риска кровотече­ний. Причем эта доза оказалась очень высокой.

Преодоление низкой чувствительности на клопидогрел у лиц с ассоциируемыми с ней генетическими вариантами

В приведенных сообщениях речь шла о лицах с низкой реакцией на первую высокую нагрузочную дозу клопидогрела без попыток дифференциации их в зависимости от возмож­ной причины «резистентности». Однако наибольший инте­рес представляет выяснение возможности влияния на людей, имеющих генетических варианты, ассоциируемые со снижен­ным ингибированием тромбоцитов при применении клопидогрела, в частности гомозиготность по CYP2C19 2* (см. выше). Как отмечено ранее, одним из возражений для внедрения генетического тестирования в практику является как раз отсутствие фактического материала, на котором можно было бы основывать практические выводы из результатов такого тестирования.

L. Bonello и соавт., используя прямое секвенирование, выявили 6 пациентов, гомозиготных по аллели CYP2C192* [31]. У 4 из этих пациентов индекс VASP после приема первой нагрузочной дозы клопидогрела был >50% и реактивность тромбоцитов на фоне лечения рассматривалась как высокая. Применение до 3 дополнительных нагрузочных доз по 600 мг привело к снижению индекса VASP до «терапевтического» уровня <50% у всех 4 пациентов. Хотя этот результат получен в небольшой группе пациентов, он является первым свидетель­ством того, что у гомозиготных по полиморфизму CYP2C19 2*пациентов повышение дозы клопидогрела на основании мониторирования индекса VASP может привести к достижению оптимального уровня ингибирования тромбоцитов. Кроме того, по нему можно судить о порядке требующейся для этого дозы клопидогрела (суммарно до 2400 мг).

Сейчас тестирование функции тромбоцитов (также как и гене­тическое тестирование) изучается с целью подбора дозы клопидогрела. Однако уже в ближайшем будущем оно, очевидно, может и не потребоваться в связи с появлением новых антитромбоцитарных средств (прямых ингибиторов антагонистов рецеп­тора Р2У12), действие которых менее подвержено (или вообще не подвержено) тем факторам, которые стоят на пути осущест­вления антитромбоцитарного эффекта клопидогрела.

Клопидогрел и ингибиторы протонного насоса

В конце 2008 г. Американская коллегия кардиоло­гов и гастроэнтерологов и Ассоциация сердца выпустили Согласованный документ по уменьшению риска развития желудочно-кишечных осложнений антитромбоцитарной терапии и использования нестероидных противовоспали­тельных средств (НПВС) [32] . В документе отмечено, что активная антитромбоцитарная терапия повышает риск кро­вотечений. Среди кровотечений наибольшая доля приходит­ся на желудочно-кишечные. Риск их развития существенно увеличивается при одновременном применении НПВС.

В связи с этим предложено использовать стратегии, направ­ленные на защиту желудка, которые заключаются в приме­нении ингибиторов протонного насоса (ИПН) у пациентов с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений и эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвами желудочно­кишечного тракта. В документе содержится схема действий, направленных на предупреждение кровотечений. Согласно этой схеме практически всем пациентам, у которых осущест­вляется двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия, целесообразно одновременно принимать ИПН.

Однако на протяжении последующего года накопились дан­ные, которые поставили под сомнение правильность этого поло­жения. В частности, были опубликованы результаты крупного ретроспективного когортного исследования, в котором M.P. Ho и соавт. (2009) проследили исходы у больных, принимавших клопидогрел одновременно с ИПН или без него, после госпи­тализации с ОКС [33]. Это были пациенты, выписанные из гос­питалей Управления по делам ветеранов США. Летальный исход или повторная госпитализация из-за ОКС определены у 20,8% больных, принимавших клопидогрел без ИПН, и у 29,8% боль­ных, принимавших клопидогрел с ИПН. Многофакторный ана­лиз позволил выявить, что использование клопидогрела с ИПН было сопряжено с достоверным повышением риска смерти или повторной госпитализации в связи с ОКС по сравнению с при­менением клопидогрела без ИПН (ОР 1,25).

Среди больных, которые принимали клопидогрел после выписки и которым прописывали ИПН в любой момент на протяжении наблюдения, периоды сочетанного использо­вания клопидогрела с ИПН были связаны с более высоким риском смерти или повторной госпитализации по поводу ОКС по сравнению с периодами использования клопидогрела без ИПН (ОР 1,27). Кроме того, использование ИПН без клопи- догрела не ассоциировалось со смертью или повторной госпи­тализацией в связи с ОКС среди не принимавших клопидогрел после выписки из госпиталя.

Таким образом, результаты показали, что добавление ИПН может сопровождаться явным уменьшением пользы от клопидогрела после ОКС, и что соответственно ИПН нецелесообразно применять как повседневное профилактическое вмешательство.

Другое крупное исследование типа случай—контроль, при­влекшее внимание к взаимодействию клопидогрела с ИПН, было осуществлено в Канаде [34]. В него вошли пациен­ты, начавшие принимать клопидогрел после госпитализации по поводу ИМ. В качестве «случаев» рассматривались боль­ные, повторно госпитализированные с ИМ в пределах 90 дней после выписки.

Пациенты без событий (контроль, n=2057) и с событиями (случаи, n=734) были сопоставимы по таким показателям, как возраст, выполнение ЧКВ и оценка риска. Прием ИПН (экс­позиция к ИПН) был охарактеризован как текущий (в пределах 90 дней), предшествовавший (31—90 дней) и давний (91—180 дней). Текущий прием ИПН был сопряжен с повышенным рис­ком повторного ИМ (ОР 1,27). При рассмотрении препаратов ИПН отдельно оказалось, что прием пантопразола, который не взаимодействует с CYP2C19, не ассоциировался с повышен­ной частотой повторных госпитализаций по поводу ИМ.

Таким образом, и это крупное исследование показало, что сопутствующая терапия ИПН (кроме пантопразола) приводит к утрате благоприятного эффекта клопидогрела.

Фармакодинамический эффект и клиническая эффективность клопидогрела и прасугрела при одновременном применении с ИПН: анализ 2 рандомизированных испытаний

Представления о неблагоприятных последствиях одно­временного применения клопидогрела и ИПН основыва­лись на результатах обсервационных исследований и не были подкреплены результатами рандомизированных испытаний лекарственных препартов. Качественных испытаний, в кото­рых у больных, принимающих клопидогрел, производилась бы рандомизация для приема какого-либо из ИПН, не было и нет (единственное испытание такого рода COGENT — не было закончено) [35]. Однако выполнен анализ данных исследований, в которых осуществлялась рандомизация для приема антитромбоцитарных агентов и в которых многие больные принимали ИПН. В частности, ассоциация между использованием ИПН, количественными характеристиками функции тромбоцитов и клиническими исходами у больных, леченных клопидогрелом или прасугрелом, была оценена на материале испытаний PRINCIPLE-TIMI-44 и TRITON-TIMI-38 [36—38].

В исследовании PRINCIPLE-TIMI-44 первичным исходом было ингибирование агрегации тромбоцитов через 6 ч по дан­ным трансмиссионной агрегометрии [36]. В исследовании TRITON-TIMI-38 первичная конечная точка была комби­нированной и включала сердечно-сосудистую смерть, ИМ или инсульт [37]. В обоих испытаниях ИПН использовались по усмотрению врача.

В испытании PRINCIPLE-TIMI-44 больные (n=201), под­вергнутые элективному ЧКВ, были случайным образом рас­пределены для приема прасугрела (n=102) или клопидогрела в высокой дозе (n=99). Среднее ингибирование агрегации тромбоцитов через 6 ч после приема нагрузочной дозы клопи- догрела 600 мг у больных, получавших ИПН, было меньшим, чем у не получавших ИПН (p=0,02) [38]. После нагрузочной дозы прасугрела 60 мг разница между получавшими и не получавшими ИПН существовала, но была более скромной, на грани достоверности (p=0,054).

В испытании TRITON-TIMI-38 13608 больных с ОКС были случайным образом распределены для приема прасугрела или клопидогрела, 33% всех пациентов принимали ИПН при рандомизации. Ассоциации между использованием ИПН и риском первичной конечной точки не выявлено ни у боль­ных, леченных клопидогрелом, ни у больных, леченных прасугрелом.

Таким образом, обнаружено расхождение между результа­тами фармакодинамического исследования, согласно которо­му ИПН снижали реакцию тромбоцитов на тиенопиридины (в большей степени на клопидогрел), и данными клиническо­го исследования, согласно которым сопутствующее примене­ние ИПН не влияло на клинические исходы.

На материале исследования TRITON-TIMI-38 был пред­принят анализ влияния на клинические исходы как отде­льных ИПН, так и антагонистов Н₂-рецепторов и антацидов. Не было обнаружено независимой ассоциации между каким-то из ИПН и риском развития ИМ или составного события (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт) ни у больных, распределенных для приема клопидогрела, ни у больных, распределенных для приема прасугрела [38]. Использование антагонистов Н₂-рецепторов к моменту начала испытания также не ассоциировалось с риском сердечно-сосудистой смерти, развития ИМ или инсульта ни у больных, распреде­ленных для приема клопидогрела, ни у больных, распределен­ных для приема прасугрела.

В комментариях к публикации, в которой излагались при­веденные выше данные (Sibbing D., Kastrati A.В.), была пред­принята попытка объяснить обнаруженное несоответствие результатам обсервационных исследований, в которых пока­зано, что ИПН уменьшают клиническую эффективность кло­пидогрела [39]. Прежде всего, очевидно, что в обсервационных исследованиях многие характеристики пациентов, принимав­ших ИПН одновременно с тиенопиридинами, существенно отличались от характеристик пациентов, не принимавших ИПН: они обычно были старше и имели больше сопутствую­щих заболеваний. Таким образом, сама по себе потребность в ИПН может быть маркером более неблагоприятного кли­нического исхода. Это, в частности, хорошо иллюстрируется результатами ретроспективного анализа данных испытания CREDO, согласно которым использование ИПН ассоцииро­валось с худшим клиническим исходом, независимо от при­менения клопидогрела [40].

Однако больные в испытании TRITON-TIMI-38 из-за кри­териев исключения были гораздо моложе тех, кого включали в предшествовавшие обсервационные исследования — у них была меньше вероятность наличия сахарного диабета или почечной недостаточности, т.е. они имели менее выражен­ные характеристики, в присутствии которых дополнительное действие ИПН могло повлиять на клинические исходы.

Другими факторами, обусловившими несоответствие результатов предшествовавших обсервационных исследова­ний и испытания TRITON, возможно, были различия по при­верженности к приему антитромбоцитарных средств и соблю­дению необходимого режима их применения. Приверженность к лечению в условиях рандомизированного испытания намно­го выше, чем в реальной жизни. В реальной практике больные, получающие ИПН, с большей вероятностью прекратят антитромбоцитарную терапию из-за повторяющихся симптомов, которые они связывают с антитромбоцитарным лечением.

Несмотря на представленные выше соображения, резуль­таты анализа последствий одновременного применения ИПН и тиенопиридинов в испытаниях PRINCIPLE и TRITON дали основание заявить, что взаимодействие этих средств «явля­ется феноменом фармакодинамики» (Sibbing D., Kastrati A.В. [39]). Что же касается клинических исходов, то «это взаимо­действие осталось необоснованным предположением в отно­шении большинства больных с профилем риска таким же или близким к профилю риска пациентов, включенных в испыта­ние TRITON-TIMI-38» [39]. Таких больных можно безопасно лечить ИПН одновременно с тиенопиридином. Однако тре­буется соблюдать осторожность, назначая ИПН некоторым больным из группы высокого риска с действительно умень­шенной реакцией на тиенопиридины.

Данные испытания COGENT, накопленные к моменту его досрочного прекращения

Важный материал для ответа на вопрос о влиянии ИПН на эффективность клопидогрела дал анализ данных незавер­шенного (из-за прекращения финансирования) испытания COGENT. Оно планировалось для того, чтобы определить, безопасна ли и эффективна по сравнению с клопидогрелом комбинация клопидогрела и ИПН омепразола для уменьше­ния частоты возникновения желудочно-кишечных кровоте­чений и симптомов язвенной болезни в условиях сопутствую­щей терапии аспирином (Bhatt D.L. et al., 2009) [41].

COGENT являлось испытанием III фазы комбинированного препарата CGT-2168 (таблетка, содержащая 75 мг клопидогрела и 20 мг омепразола) у больных, которым требовался прием клопидогрела в течение по крайней мере 12 мес. В основном это были больные после ОКС БПST, ИМ с подъемами сегмен­та ST или перенесшие имплантацию стентов (более точную характеристику материала испытания найти не удалось).

Испытание прекратили, когда были включены 3627 из плани­ровавшихся 5000 больных. К моменту прекращения средняя про­должительность наблюдения составила 133 дня (максимально 362 дня), развились 136 сердечно-сосудистых и 105 желудочно­кишечных осложнений, которые были подтверждены, рассмот­рение еще 14 событий к моменту сообщения не было завершено. Из сердечно-сосудистых осложнений (к ним относили сердеч­но-сосудистую смерть, нефатальный ИМ, операцию коронар­ного шунтирования, ЧКВ и ишемический инсульт) 67 отмечены в группе плацебо и 69 — в группе омепразола [41].

Напротив, при рассмотрении только желудочно-кишеч­ных осложнений (кровотечения из верхнего отдела желу­дочно-кишечного тракта, кровотечения этой локализации, сопровождающиеся симптомами, боль, вероятно, желудочно­кишечного происхождения на фоне множественных эрозий) было обнаружено, что их частота достоверно выше у пациен­тов, рандомизированных в группу плацебо.

Значимость полученных результатов снижается не только в связи с досрочным прекращением испытания до включения запланированного числа участников, но и тем, что в нем исполь­зовался комбинированный препарат, а не каждое из лекарствен­ных веществ отдельно. Это способно породить сомнения в пол­ноте освобождения клопидогрела из комплекса с омепразолом.

Однако, как отметил доложивший результаты исследова­ния COGENT D.L. Bhatt, ни в каком другом исследовании взаимодействия клопидогрела и ИПН не накоплено столь большое число подтвержденных (прошедших централизован­ную проверку) сердечно-сосудистых осложнений. D.L. Bhatt подчеркнул также, что результаты исследования COGENT могут быть экстраполированы на другие ИПН и на другие антитромбоцитарные агенты. По его мнению, сомнительно, что возможно взаимодействие между прасугрелом и ИПН, между тикагрелором и ИПН, неблагоприятное для сердечно­сосудистой системы. Что касается результатов, относящихся к желудочно-кишечному тракту, то они, очевидно, могут быть распространены и на прасугрел, и на тикагрелор, а также, вероятно, и на варфарин, при применении которого одновре­менное профилактическое использование ИПН, по-видимо­му, способно уменьшить частоту развития и выраженность желудочно-кишечных осложнений [41].

Авторы анализа результатов исследования COGENT счита­ют, что данные, полученные при первой рандомизированной оценке влияния клопидогрела и ИПН на клинические исхо­ды, убедительно указывают на отсутствие клинически значи­мого неблагоприятного взаимодействия между клопидогре- лом и ИПН. Эти результаты подвергают сомнению наличие точного соответствия между данными исследования функции тромбоцитов ex vivo и клиническими исходами, особенно в отношении оценки взаимодействия лекарственных пре­паратов: «Лабораторные показатели функции тромбоцитов и данные обсервационных исследований — не замена данных рандомизированных контролированных испытаний» [41].

Однако нельзя забывать и о том, что исследование COGENT не было завершено, в нем не достигнуты ни запланированное число пациентов, ни запланированная длительность экс­позиции к изучаемым лекарственным препаратам. Следует помнить также, что в испытании TRITON применение ИПН не было рандомизированным. К сожалению, очевидно, врачам еще долго придется довольствоваться имеющейся на насто­ящее время информацией «не высшего качества», так как никаких крупных рандомизированных контролированных клинических исследований потенциального взаимодействия антитромбоцитарных средств и их, казалось бы, естественных спутников — ИПН — в настоящее время не ведется и не пла­нируется. Поэтому данные исследований с «суррогатными» конечными точками будут оказывать существенное влияние на отношение к одновременному использованию ИПН и тие- нопиридинов (прежде всего клопидогрела).

Информация Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для профессиональных работников здравоохранения о взаимодействии между клопидогрелом и омепразолом и соответствующие рекомендации

Данные этих исследований по-прежнему не в пользу комбинации клопидогрела с ИПН. Так, в декабре 2009 г. опубликованы следующие наблюдения группы, руководи­мой M. Gawas. Авторы оценили влияние ИПН на реакцию на клопидогрел, измерив агрегацию тромбоцитов ex vivoу 1425 последовательно поступивших больных КБС, под­вергавшихся ЧКВ. Считалось, что пациенты используют ИПН, если они принимали один из препаратов ≥1 нед до нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг. Назначение ИПН производилось по усмотрению лечащего врача.

Остаточная агрегация (на фоне клопидогрела) была досто­верно больше у принимавших ИПН (р<0,001). Среди них была больше доля пациентов, слабо реагирующих на клопидогрел (т.е. относящихся к верхнему терцилю распределения величин остаточной агрегации). Применение ИПН оказалось неза­висимо связанным с более высокой остаточной агрегацией тромбоцитов. Таким образом, было продемонстрировано, что одновременный прием ИПН достоверно и значительно умень­шает влияние клопидогрела на агрегацию тромбоцитов [42].

Вероятно, опираясь на новые неопубликованные сведе­ния из таких исследований, выполненных производителя­ми клопидогрела, FDA в ноябре 2009 г. выпустило специ­альное заявление о лекарственном взаимодействии между клопидогрелом бисульфатом (торговое название плавикс) и омепразолом [43, 44]. В нем отмечается, что FDA рас­полагает новыми данными, согласно которым омепразол уменьшает препятствующий тромбообразованию эффект клопидогрела почти в 2 раза, если эти два средства прини­маются одновременно. Таким образом, пациенты с риском развития сердечных приступов или инсульта, использую­щие клопидогрел для предупреждения тромбообразования, не получат полного эффекта от этого препарата, если они принимают и омепразол.

В заявлении подчеркнуто, что и другие средства, являю­щиеся мощными ингибиторами фермента CYP2C19, скорее всего, оказывают такое же действие и поэтому их комбини­рования с клопидогрелом также следует избегать. К этим средствам относятся циметидин, флуконазол, кетоконазол, вориконазол, этравирин, фелбамат, флуоксетин, флувоксамин и тиклопидин. Так как уровень ингибирования CYP2C19 различными ИПН не одинаков, неизвестно, в какой степени другие ИПН способны взаимодействовать с клопидогрелом. Однако эзомепразол — ИПН, являющийся L-изомером оме­празола, ингибирует CYP2C19 и его тоже не следует применять в комбинации с клопидогрелом.

В заявлении отмечено, что хотя результаты исследования COGENT не были подвергнуты «полному рассмотрению», их применимость ограничена из-за особенностей постро­ения исследования и осуществления в нем длительного наблюдения. Поэтому, основываясь на имеющейся в насто­ящее время научной информации, инструкция по приме­нению клопидогрела должна быть обновлена и дополнена предостережением об омепразоле и других лекарственных препаратах, которые ингибируют фермент CYP2C19 и могут взаимодействовать с клопидогрелом таким же образом.

Заявление FDA содержит следующие рекомендации для врачей («профессиональных работников здравоохранения») по использованию сведений о взаимодействии ИПН и тиенопиридинов в практике [44].

Следует избегать одновременного использования с клопидогрелом омепразола из-за его влияния на уровень активного метаболита и противотромботическую активность клопидогрела. У пациентов с риском развития ИМ или инсульта, кото­рые получают клопидогрел для предупреждения образования тромбов, защитный эффект может быть неполным, если они принимают также омепразол.

Разделение (разнесение во времени) приемов клопидогрела и омепразола не уменьшает взаимодействия этих лекарствен­ных препаратов.

Другими лекарственными средствами, применения кото­рых в комбинации с клопидогрелом следует избегать, посколь­ку возможно такое же взаимодействие, являются эзомепразол (нексиум), циметидин (тагамет), флуконазол (дифлюкан), кетоконазол (низорал), вориконазол (вифенд), этравирин (интеленс), фелбамат (фелбатол), флуоксетин (прозак), флувоксамин (лувокс) и тиклопидин (тиклид).

В настоящее время FDA не располагает информацией о лекарственном взаимодействии между клопидогрелом и дру­гими ИПН (отличными от омепразола и эзомепразола), доста­точной для формулирования специфических рекомендаций по их сочетанном с клопидогрелом применении. Работники здравоохранения и пациенты должны тщательно рассмотреть все возможности для лечения еще до начала терапии.

Отсутствуют свидетельства того, что противосвертывающему действию клопидогрела препятствуют другие средства, уменьшающие кислотность в желудке, такие как большинство Н₂-блокаторов — ранитидин (зантак), фамотидин (пепсидил), низатидин (аксид). Но это не относится к циметидину (тагамету), являющемуся ингибиторомCYP2C19.

Следует расспрашивать пациентов о том, какие безрецеп­турные средства они принимают. Необходимо учитывать, что пациенты могут принимать отпускаемые без рецепта препара­ты омепразола и циметидина.

Пациенты, которые используют клопидогрел и нуждаются в лекарственных препаратах для уменьшения кислотности в желудке, могут принимать антациды (такие как маалокс) и большинство из средств, уменьшающих кислотность, таких как ранитидин, фамотидин или низатидин, так как FDA не считает, что эти средства будут препятствовать противосвертывающей активности клопидогрела. Однако циметидин применяться не должен.

ИПН и клопидогрел в обновленной версии (2009)

Руководства Американской ассоциации сердца и Коллегии кардиологов и по лечению больных ИМ с подъемами сегмента ST

Авторам этого обновления уже было известно заявление FDA. Однако на основании анализа имеющихся сведений (часть из которых изложена выше) документ формулирует отношение к проблеме следующим образом: «Для того чтобы могли быть сформулированы официальные рекомендации по использованию двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии, необходимы дополнительные данные... рандоми­зированных контролируемых исследований...» [46]. Правда, здесь речь идет об остром коронарном синдроме. К тому же в документе трудно провести разграничение между применени­ем клопидогрела и двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии вообще. Уже сейчас в некоторых странах последняя подразумевает комбинирование с аспирином не только кло­пидогрела, но и прасугрела. Очевидно, в ближайшем будущем станет распространенным и вариант с тикагрелором.

Тем не менее отсутствие конкретной рекомендации озна­чает, что врач должен сам взвешивать аргументы за и против одновременного применения двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии (в России она пока подразумевает клопидогрел) в каждом конкретном случае, осознавая, что зна­чимость аргументов «за» увеличивается с увеличением риска развития желудочно-кишечных осложнений.

Результаты исследований, появившиеся после заявления FDA

Публикации, появившиеся после заявления FDA, не облегчи­ли положение врача, принимающего решение о целесообразнос­ти применения ИПН у пациента, получающего клопидогрел, или одновременного начала приема клопидогрела и ИПН. C.S. Kwok и Y.K. Loke выполнили мета-анализ данных о сердечно-сосудис­тых исходах и смертности у больных, принимавших клопидогрел в сочетании с ИНП и без них [46]. Авторы обобщили результаты 23 исследований, в которые были включены 93 278 пациентов. Отмечена выраженная гетерогенность результатов. При анализе данных рандомизированных или учитывавших «предопределен­ность лечения» исследований не выявлена ассоциация сердечно­сосудистых осложнений с применением ИПН, тогда как в обсер­вационных исследованиях такая достоверная ассоциация была обнаружена. Более или менее определенными были результаты по общей смертности. Связь с ней приема ИПН анализировалась в 13 исследованиях, и результат этого анализа свидетельствовал об отсутствии достоверной ассоциации. Авторы мета-анали­за не смогли сделать определенный вывод и констатировали, что «при принятии решения не использовать ИПН у больных, принимающих клопидогрел, следует больше внимания уделять потенциальному вреду от возникновения язв и кровотечений».

То что ИПН действительно способны уменьшать вред от кровотечений у принимающих клопидогрел, подтверждено в крупном ретроспективном когортном исследовании [47]. В нем оценена ассоциация между одновременным исполь­зованием ИПН и клопидогрела и риском госпитализаций в связи с желудочно-кишечными кровотечениями и тяжелы­ми сердечно-сосудистыми заболеваниями. В исследовании участвовали 20 596 пациентов, получавших клопидогрел после госпитализации в связи с ИМ, коронарной реваскуляризацией или нестабильной стенокардией в 1999—2005 гг. Среди них 7593 человека принимали одновременно клопидогрел и ИПН (62% пантопразол, 9% — омепразол). Частота госпи­тализаций вследствие желудочно-кишечных кровотечений у принимавших ИПН была на 50% меньше, чем у не при­нимавших. У больных с наибольшим риском кровотечений использование ИПН сопровождалось уменьшением частоты госпитализаций из-за желудочно-кишечных кровотечений на 28,5 на 1000 человеко-лет.

Отношение рисков развития тяжелого сердечно-сосудисто­го заболевания достигало 0,99 (при 95% ДИ от 0,82 до 1,19) для всех пациентов, и 1,01 (при 95% ДИ от 0,76 до 1,34) в подгруппе больных, которым ЧКВ со стентированием было выполнено во время госпитализации, ставшей основанием для включе­ния в исследование. Таким образом, одновременное приме­нение ИПН и клопидогрела ассоциировалось с явно меньшей частотой госпитализаций из-за желудочно-кишечных крово­течений. Однако авторы считают, что их данные не исклю­чают возможность увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений. В среднем он не возрастал, однако 95% ДИ вклю­чал и клинически значимое его повышение [47].

Вообще сведения о сердечно-сосудистых осложнениях во время приема клопидогрела в комбинации с ИПН по-пре­жнему противоречивы. Так, в одной из баз данных о больных, выписанных на фоне приема клопидогрела после импланта­ции стента и наблюдавшихся 1 год, среди принимавших ИПН (эзомепразол или пантопразол) одновременно с клопидогрелом было больше поступлений в связи с повторным ИМ, чем среди выписанных только на фоне приема клопидогрела [48].

В другой относительно небольшой базе данных (n=502) при наблюдении аналогичных пациентов также в течение года применение ИПН в комбинации с клопидогрелом ассоци­ировалось не только с достоверно большей частотой развития основных коронарных осложнений (ОР 1,8), но и с большей общей смертностью (4,7% по сравнению с 1,8% среди не при­нимавших ИПН; p=0,02) [49].

Почти противоположные данные были представлены на Конгрессе Американской коллегии кардиологов в 2010 г. [50]. Среди 2646 человек, подвергнутых ЧКВ в 2001—2007 гг., между больными, получавшими и не получавшими ИПН одновременно с клопидогрелом, в течение 6 мес отсутство­вали различия как по общему числу основных коронарных осложнений, так и по частоте развития ИМ, тромбозов стентов, повторных реваскуляризаций и по смертности. В то же время при раздельной оценке результатов в группе при­нимавших омепразол и группе принимавших эзомепразол получен парадоксальный результат — у них частота основ­ных коронарных осложнений оказалась меньше, чем у не получавших ИПН, а по данным многофакторного анали­за, использование омепразола или эзомепразола оказалось независимо связанным с меньшей частотой развития этих осложнений (ОР 0,51 при 95% ДИ от 0,28 до 0,92). Одним из объяснений парадокса было то, что эти больные чаще продолжали (или не прерывали) прием клопидогрела [50]. Таким образом, результат определялся какими-то неустра­нимыми различиями групп.

Состояние проблемы соотношения клопидогрела и ИПН на март 2010 г. хорошо характеризует следующее высказыва­ние M.E. Griswold и соавт.: «Учитывая наличие множествен­ных исследований с противоречивыми и неопределенными результатами мы считаем, что безопасность одновременного назначения ИПН и клопидогрела остается вопросом, ответ на который отсутствует» [51].

Пути преодоления недостаточной реакции на антитробоцитарную терапию. Увеличение дозы клопидогрела. Новые антитромбоцитарные средства

У больных, подвергаемых ЧКВ, удвоение нагрузочной дозы клопидогрела, а также (на короткое время) его поддерживающей дозы сопровождается улучшением клинических результатов

Согласно результатам многочисленных исследований, выпол­ненных в последние годы, применение клопидогрела в дозах, более высоких, чем дозы при стандартной схеме применения (300 мг одномоментно, затем 75 мг/сут), оказывает более выра­женное действие на агрегацию тромбоцитов и увеличивает число лиц, реагирующих ее значительным уменьшением в ответ на этот ингибитор рецепторов тромбоцитов к АДФ [52]. На практике многие инвазивные кардиологи уже стали использовать клопидогрел в нагрузочных дозах 600 и 900 мг и поддерживающей дозе 150 мг/сут в связи с проведением ЧКВ. Однако доказательства того, что больший «лабораторный» эффект более высоких доз клопидогрела сказывается на клинических результатах лечения и выражается в меньшем числе неблагоприятных ишемических осложнений, до недавнего времени не было.

На Конгрессе ЕКО 2009 г. доложены, но все еще не опубли­кованы результаты CURRENT-OASIS-7 — рандомизирован­ного испытания, в котором проверена гипотеза о возможном клиническом превосходстве высокой («двойной») дозы клопидогрела (600 мг нагрузочная доза с последующим краткосроч­ным применением 150 мг/сут) [53].

В этом испытании больные с ОКС, распределенные в группу высокой дозы клопидогрела, принимали его нагрузочную дозу 600 мг, после которой в течение следующих 7 дней получали 150 мг/сут, а затем до 30-го дня — по 75 мг/сут. Больные, рас­пределенные в группу приема клопидогрела по стандартной схеме, после нагрузочной дозы 300 мг в течение 30 дней при­нимали препарат в дозе 75 мг/сут. Кроме того, в испытании CURRENT-OASIS-7 сравнивались два режима применения аспирина — в обычных, рекомендуемых в настоящее время (75—100 мг) и более высоких (300—325 мг) дозах.

В целом различия между результатами испытания у больных, получавших стандартные и более высокие нагрузочную и под­держивающую дозы клопидогрела, отсутствовали. Авторы считают, что это преимущественно обусловлено отсутствием различий в результатах применения разных режимов лечения клопидогрелом у больных, не подвергавшихся ЧКВ. У этих больных или не было гемодинамически значимых изменений в коронарных артериях, или выполнялась операция КШ, перед которой прием клопидогрела прекращался.

Среди больных, подвергавшихся ЧКВ, применение двойной нагрузочной и поддерживающей доз клопидогрела приве­ло к достоверному уменьшению на 15% событий первично­го исхода (сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта), на 22% риска ИМ и на 42% риска определенного тромбоза стента. Причем этот эффект не сопровождался увеличением частоты крупных кровотечений по классификации группы TIMI, внутричерепных, фатальных кровотечений и кровоте­чений, связанных с операциями КШ.

Достоверных различий по эффективности или частоте возникновения кровотечений между дозами аспирина 300— 325 мг/сут и 75—100 мг/сут обнаружено не было. Однако при интерпретации результатов приема аспирина, следует учиты­вать, что они относятся к кратковременному его применению, и данные об отсутствии различий по безопасности высокой и низкой доз препарата не могут быть экстраполированы на длительный прием препарата.

Сведения, полученные при проведении исследования CURRENT-OASIS-7, вполне могут стать основанием для широ­кого использования на практике удвоенных нагрузочной и под­держивающей доз клопидогрела. Причем речь идет о кратко­срочном применении поддерживающей дозы (1 нед), которое не может существенно сказаться на общей стоимости лечения.

Конечно, нельзя не обратить внимания и на увеличение числа крупных кровотечений по созданной специально для исследования CURRENT-OASIS-7 классификации, а также на увеличение потребности в переливании крови. Эти факты свидетельствуют, что применение удвоенных по сравнению со стандартными доз клопидогрела, очевидно, нуждается в тщательной оценке риска кровотечений. Последнюю задачу, вероятно, облегчат внедряемые в настоящее время в практику соответствующие алгоритмы и шкалы.

CURRENT-OASIS-7, кроме обоснования целесообразнос­ти практического применения удвоенных доз клопидогрела в связи с ЧКВ, важны и с точки зрения оценки значимости результатов сравнительных испытаний эффективности этого препарата и новых антитромбоцитарных агентов — прасугрела и тикагрелора. Мнение о том, что именно с более высокими дозами клопидогрела следовало бы сравнивать новые антитромбоцитарные средства, высказывалось и до подтвержде­ния клинических преимуществ таких доз. Теперь же, когда эти преимущества достаточно убедительно продемонстри­рованы в исследовании CURRENT-OASIS-7, становится еще более желательным знать, проявится ли превосходство новых средств при их сравнении с удвоенной дозой клопидогрела у больных, подвергаемых ЧКВ.

Шаг вперед — результаты клинического изучения обратимого блокатора Р2Y₁₂-рецептора тикагрелора

Тикагрелор, в отличие от клопидогрела и прасугрела, не тиенопиридин и вызывает обратимую блокаду P2Y₁₂-рецептора. Теоретически это может, в частности, проявляться мень­шим риском кровотечений. При этом длительность дейс­твия тикагрелора меньше, чем у тиенопиридинов, и препарат нужно принимать 2 раза в сутки.

Тикагрелор — не пролекарство, как клопидогрел и прасугрел, он непосредственно действует на рецептор P2Y₁₂ к АДФ (т.е. является прямым ингибитором рецептора) и поэтому его эффект наступает быстрее, а влияние на тромбоциты менее вариабельно. По данным лабораторных исследований, тикагрелор вызывает более выраженное, чем клопидогрел, ингибирование агрегации тромбоцитов, которое раньше про­является и раньше исчезает. Эти данные недавно были под­тверждены результатами небольшого, но тщательно выпол­ненного рандомизированного двойного слепого испытания ONSET-OFFSET, специально предназначенного для сравне­ния антитромбоцитарных эффектов тикагрелора и клопидогрела (в высокой нагрузочной дозе) [54].

Испытание PLATO: тикагрелор превзошел клопидогрел, применявшийся преимущественно по устаревшей (после исследования CURRENT) схеме

Эффективность тикагрелора и клопидогрела в предупреж­дении сердечно-сосудистых осложнений была сравнена в мно­гоцентровом двойном слепом рандомизированном испытании у 18 624 больных ОКС с подъемами или без подъемов сегмента ST [55]. Схема применения тикагрелора в PLATO — 180 мг нагрузочная доза, затем по 90 мг 2 раза в сутки, схема приме­нения клопидогрела — 300—600 мг нагрузочная доза, затем 75 мг/сут.

Через 12 мес первичная конечная точка (составная, вклю­чавшая смерть от сосудистых причин, ИМ или инсульт) отме­чена у 9,8% больных, получавших тикагрелор, и у 11,7% боль­ных, получавших клопидогрел (ОР 0,84 при 95% ДИ от 0,77 до 0,92; р<0,001). Заранее запланированный анализ вторичных конечных точек продемонстрировал достоверные различия по частоте ИМ (р=0,005), а также случаев смерти от сосудис­тых причин (р=0,001). Частота случаев смерти от любой при­чины была также меньшей на фоне приема тикагрелора, чем клопидогрела (4,5 и 5,9% соответственно; р<0,001).

Достоверных различий по частоте крупных кровотечений между группами тикагрелора и клопидогрела (11,6 и 11,2% соответственно; р=0,43) обнаружено не было, но прием тикагрелора ассоциировался с большей частотой крупных кровотечений, не связанных с операциями КШ (4,5 и 3,8% соответственно; р=0,03), включая большее число случаев фатальных внутричерепных кровотечений, но меньшее число приведших к смерти (фатальных) кровотечений других типов.

Таким образом, применение тикагрелора у больных с ОКС и подъемами или без подъемов сегмента ST было сопряжено с меньшей, чем при применении клопидогрела, частотой смерти от сосудистых причин, ИМ или инсульта без увеличения общей частоты крупных кровотечений, но с увеличением частоты кро­вотечений, не связанных с инвазивными процедурами. Особое внимание привлекает существенное и высоко достоверное дейс­твие тикагрелора на смертность от всех причин, проявившееся, несмотря на то что больные группы сравнения получали высоко эффективный антитромбоцитарный препарат.

При рассмотрении различных подгрупп выяснилось, что пре­восходство тикагрелора не проявилось у больных, включенных в Северной Америке. Таких больных было сравнительно немно­го и не исключено, что отличие полученных у них результатов от результатов испытания в целом обусловлено случайностью. Однако, возможно, что оно связано с какими-то особенностями лечения ОКС в США и Канаде (например, там используется более высокая, чем в европейских странах, доза аспирина).

Хотя у существенной доли больных (19,6%) группы клопидогрела в испытании PLATO применена нагрузочная доза 600 мг, сравнение с большей дозой запланировано не было, и без специального исследования невозможно судить о срав­нительной безопасности и эффективности тикагрелора и кло- пидогрела, применяемого по схеме с большими нагрузочной и последующей поддерживающей дозами. Не исключено, что снижению эффективности клопидогрела могла способство­вать большая частота одновременного приема ИПН (44%) (Schomig A., 2009) [56].

Относительным недостатком тикагрелора является уже упомянутая необходимость приема 2 раза в сутки. В реальной практике по сравнению с клиническим испытанием более вероятны отступления от прописанного режима примене­ния препарата, пропуски его приемов. При кратковременном обратимом антитромбоцитарном эффекте это может создавать повышенный риск тромбоза [56].

PLATO. Тикагрелор у больных острым ИМ с подъемом сегмента ST

Тикагрелор превзошел клопидогрел не только во всем испы­тании в целом, но и у больных ИМ с подъемом сегмента ST (TOT), подвергаемых ЧКВ [57].

В подисследовании PLATO-STEMI были включены 8430 больных ИМПST у которых предполагалось выполне­ние первичного ЧКВ. У 75% больных выполнена имплантация стента, в большинстве случаев непокрытого металлического.

В группе тикагрелора оказалось меньшим, чем в группе клопидогрела, число сердечно-сосудистых осложнений (разли­чие по первичной конечной точке, включавшей ИМ, инсульт или сосудистую смерть, 15%, отношение рисков 0,85; p=0,02). При этом не было отмечено увеличения крупных кровотече­ний (независимо от использованного определения). Кроме того, у рандомизированных в группу приема тикагрелора больных была достоверно меньше частота тромбозов стентов и развития ИМ. Как и в испытании в целом, в этой подгруппе среди принимавших тикагрелор была достоверно меньшей смертность от всех причин (ОР 0,82; р=0,04).

PLATO. Тикагрелор у больных с запланированной инвазивной стратегией

При рандомизации инвазивная стратегия была запланиро­вана у 70% из 18 624 больных, госпитализированных по поводу ОКС с подъемами или без подъемов ST. В группу тикагрелора были распределены 6732, в группу клопидогрела — 6676 боль­ных. Первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, или инсульт) в группе тикагрелора отмечена у меньшего числа больных, чем в группе клопидогрела (ОР 0,84; p=0,0025) [58]. Между группами тикагрелора и клопидогрела не было различий по частоте всех крупных кровотечений (соответс­твенно 11,5 и 11,6%; ОР 0,99; p=0,8803) или тяжелых кровотече­ний по определению GUSTO (185 и 198 [2,9 и 3,2%], отношение рисков 0,91; p=0,3785).

В группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела были меньше частота развития ИМ (соответственно 5,3 и 6,6%; ОР 0,80 при 95% ДИ от 0,69 до 0,92; р=0,0023) и сердечно-сосу­дистая смертность (соответственно 3,4 и 4,3%; ОР 0,82 при 95% ДИ от 0,68 до 0,98; р=0,0250); частота развития инсультов между группами достоверно не различалась.

И, наконец, в группе тикагрелора была достоверно меньше, чем в группе клопидогрела смертность от всех причин.

Тикагрелор и общая смертность

Меньшая смертность от всех причин в группе тикагрелора признается одним из наиболее интересных результатов испы­тания. Важно, что различие по смертности от всех причин наблюдалось на фоне оптимального медикаментозного лече­ния, одинакового в обеих группах, и по сравнению с эффек­том, достигнутым при применении клопидогрела.

Авторы одной из публикаций результатов PLATO отме­тили, что снижение тикагрелором смертности больных с ОКС по сравнению с таковой на фоне приема клопидогрела близко по величине к наблюдавшемуся при вмеша­тельствах, результаты изучения которых были признаны крупнейшими достижениями предшествующего периода — стрептокиназе и аспирину (по сравнению с плацебо), тка­невом активаторе плазминогена (по сравнению со стрептокиназой) [58] (Cannon C.P., et al). Они особенно выделили действие на смертность при ОКС без подъемов сегмента ST, при котором активное антитромботическое лечение (аспи­рин, клопидогрел, прасугрел, ингибиторы гликопротеи­нов IIb/IIIa, нефракционированный и низкомолекулярные гепарины), а также ранняя инвазивная стратегия не влияли на смертность от всех причин.

Действие тикагрелора на смертность от всех причин свя­зывают с отсутствием увеличения кровотечений в условиях уменьшения частоты развития ИМ [59]. Комментатор одной из публикаций данных PLATO G.W. Stone отметил, что за предшествовавшие 5 лет в многочисленных испытаниях при ОКС до PLATO только фондапаринукс (у консервативно леченных больных с ОКС БПST и бивалирудин (у больных с ОКС с подъемами сегмента ST, леченных с применени­ем первичного ЧКВ) снизили смертность от всех причин относительно сравниваемого вмешательства. Эти средства уменьшали частоту крупных кровотечений, не повышая (но и не уменьшая) частоту развития ИМ. Тикагрелор «дока­зал гипотезу кровотечения—ишемия, продемонстрировав обратное — то, что препарат, уменьшающий частоту разви­тия ИМ без увеличения общей частоты крупных кровотече­ний, также способен улучшить выживаемость» [59].

Однако в исследовании PLATO-invasive, в котором отме­чено снижение смертности от всех причин, общее число крупных и тяжелых кровотечений в группе тикагрелора не было меньше, чем в группе клопидогрела, и, соответс­твенно, сомнительно, что различия в смертности связаны с уменьшением кровотечений.

Кроме того одинаковой, вопреки ожиданиям, оказалась частота кровотечений в группах тикагрелора и клопидогрела у больных, подвергнутых операции КШ [60]. Статистически значимых различий по частоте возникновения первичной конечной точки между группами не было. Но различия по сер­дечно-сосудистой и особенно общей смертности (тикагрелор снизил ее наполовину — с 9,2 до 4,6%; р=0,002) оказались впечатляющими.

Высказано предположение, что столь значительное снижение смертности не может быть объяснено только превосходством антитромбоцитарного действия тикагрелора на тромбоциты через рецептор P2Y₁₂. В качестве возможной дополнительной причины влияния тикагрелора на смертность рассматривается его сходство с аденозином, который оказывает кардиопротективное действие [61]. Компоненты молекулярной структуры тикагрелора почти идентичны таковым аденозина, поэтому предполагается, что сам тикагрелор или его метаболиты через различные механизмы активируют рецепторы к аденозину [57, 62, 63]. В эксперименте показано, что тикагрелор ингибирует захват аденозина эритроцитами и это сопровождается увеличе­нием коронарного кровотока, очевидно, благодаря действию «незахваченного» аденозина на его рецепторы [64]. Именно этот механизм (уменьшенная реабсорбция эндогенного аденозина) привлекают авторы публикации результатов исследования PLATO для объяснения возникновения связанной с приемом тикагрелора одышки [65].

Отсутствие какого-либо очевидного объяснения влияния тикагрелора на смертность в исследовании PLATO дало повод некоторым даже сомневаться в правдоподобности, неслучай­ности этого результата, несмотря на его формальную статис­тическую достоверность [66].

Метод преодоления резистентности к клопидогрелу существует

Однако вполне вероятно, что клиническое действие тикагрелора можно объяснить превосходством его специфического антитромбоцитарного эффекта над этим эффектом клопидогрела. А то, что это превосходство велико, продемонстрировано в испытании RESPOND [67].

Среди больных со стабильной КБС, принимавших аспирин, после нагрузочной дозы клопидогрела (300 мг) с помощью оптической трансмиссионной агрегометрии были выявлены пациенты, реагирующие и не реагирующие на клопидогрел. Затем использована перекрестная схема применения клопидогрела и тигрелора: в периоде 1 не реагирующие (n=41) и реа­гирующие (n=57) пациенты были рандомизированы в группу приема клопидогрела (600 мг, затем 75 мг 1 раз в сутки) или тикагрелора (180 мг/90 мг 2 раза в сутки). В периоде 2 все не реагирующие пациенты были переведены на другое лече­ние, 50% реагирующих продолжали то же (исходное) лечение, остальные реагирующие были переведены на другое лечение.

Ингибирование агрегации тромбоцитов было более выра­женным у не реагирующих пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с теми, кто получал клопидогрел (р<0,05).

Причем у всех не реагирующих на клопидогрел применение тикагрелора сопровождалось уменьшением агрегации тром­боцитов более чем на 10%, у 75% агрегация уменьшилась более чем на 30%. После применения тикагрелора реактивность тромбоцитов была ниже пограничных значений, ассоциируе­мых с риском развития ишемических осложнений, у 98—100% пациентов по данным всех трех использованных методов оценки функции тромбоцитов (трансмиссионной агрегометрии, VerifyNow P2Y₁₂, и VASP). После приема клопидогрела реактивность тромбоцитов находилась ниже этих значений у меньшей доли пациентов — 44—76%.

Таким образом, в исследовании RESPOND продемонс­трировано, что терапия тикагрелором преодолевает отсутс­твие реакции на клопидогрел и что ее антитромбоцитарный эффект одинаков у реагирующих и не реагирующих на клопидогрел. По мнению авторов, именно это, проявляющееся практически у всех больных, адекватное и стабильное ингиби­рование тромбоцитов, является объяснением высокой клини­ческой эффективности тикагрелора, продемонстрированной в исследовании PLATO.

Заключение

Несмотря на общепризнанную высокую эффективность наиболее распространенного варианта двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии (аспирин + клопидогрел), ее результаты в некоторых ситуациях перестали полностью удов­летворять врачей. Из-за вариабельности реакции на оба ком­понента терапии некоторые больные, во всяком случае при использовании стандартной схемы применения клопидогрела (300 мг, затем 75 мг/сут), остаются недостаточно защищенны­ми от тромботических осложнений. Существует точка зрения, что в большинстве случаев причиной так называемой резис­тентности к клопидогрелу является плохая приверженность к лечению [68]. Однако, безусловно, существует и истинная устойчивость к антитромбоцитарным препаратам, в частнос­ти к клопидогрелу.

Поиски причин резистентности продолжаются. В насто­ящее время ясно, что одной из них является особенность генов, кодирующих ферменты, под действием которых про­исходит активирование клопидогрела в организме челове­ка. Генотипы, обусловливающие образование неполноценно функционирующего фермента (CYP2C19*2), вносят вклад, хотя и относительно небольшой, в происхождение снижен­ной реакции тромбоцитов на принимаемый клопидогрел. Некоторые эксперты считают, что этот вклад уже оправды­вает внедрение в практику генетических тестов для выявле­ния этих генотипов. Согласно мнению других, достаточные основания для проведения терапии на основании таких тес­тов отсутствуют. Следует учитывать, что пока нет никаких убедительных данных о результатах терапии, основанной на установлении генотипа. Предполагается, что первые такие данные будут получены в исследовании GIFT, соответствую­щем подисследовании GRAVITAS [69]. В нем предполагается выяснить, с какими генетическими вариантами может быть ассоциировано изменение реактивности тромбоцитов при повышении поддерживающей дозы клопидогрела.

Актуальность дискуссии будет уменьшаться и, возможно, просто исчезнет по мере внедрения новых, более активных антитромбоцитарных средств, которым для осуществления эффекта не требуется интенсивное преобразование в орга­низме. Однако клопидогрел еще долго будет оставаться одним из наиболее распространенных антиагрегантов как в связи с поддерживающей его убедительной доказательной базой, опытом и привычкой применения, так и из-за, безусловно, большой экономической привлекательности его генериков. Особенно в виду ожидаемой высокой стоимости тикагрелора.

Другой причиной недостаточной эффективности клопидогрела может быть его взаимодействие с одновременно при­нимаемыми лекарственными препаратами. Сравнительно недавно (во второй половине 2008 г.) появились рекомендации авторитетных медицинских сообществ, в соответствии с кото­рыми большинство больных, использующих двухкомпонент­ную антитромбоцитарную терапию, должны получать и ИПН. Однако по крайней мере некоторые из ИПН конкурируют за ферменты CYP и могут препятствовать активации клопидогрела. Имеет ли это «препятствование» существенное прак­тическое значение, неясно до сих пор. Маятник отношения к целесообразности комбинирования клопидогрела и ИПН продолжает качаться. Казалось, опасения устранены данными испытаний TRITON и COGENT, однако опубликовано и дейс­твует заявление FDA, очевидно основанное на каких-то доста­точно убедительных данных. Следует отметить также, что еще в мае 2009 г. появилось аналогичное заявление Европейского медицинского агентства (EMEA) [70].

Очевидно, пока следует руководствоваться здравым смыс­лом и применять ИПН при высоком риске кровотечений из желудочно-кишечного тракта, прежде всего при указаниях на такие кровотечения в прошлом.

Возможно, что актуальность и этой дискуссии снизится или даже исчезнет при широком применении новых антитромбоцитарных средств. Однако не исключено, что с увеличением воздействия этих средств на пациентов выяснится, что некото­рые проблемы, отмеченные после первых крупных испытаний, в будущем окажутся довольно серьезными. Стоит вспомнить, что непосредственно после испытаний CAPRIE, CURE и CREDO у клопидогрела проблем не было. Совсем недавно некото­рую настороженность вызывало увеличение частоты развития рака толстой кишки в группе прасугрела TRITON-TIMI-38. До того как появились результаты исследования PLATO, даже высказывалось опасение, что это неизбежное следствие более активного, чем вызываемое клопидогрелом, хронического угне­тения тромбоцитов [71]. Превосходство тикагрелора прояв­ляется не очень быстро и ему присущи довольно неприятные побочные эффекты, связываемые с его действием на рецепторы к аденозину (одышка, аритмии — увеличение числа желу­дочковых пауз длительностью более 3 с). Не исключено, что их частота увеличится при широком применении препарата вне тепличных условий контролируемых испытаний. Существуют опасения, что в реальных условиях длительной терапии может сказаться быстрое прекращение действия тикагрелора [66]. Пропуск нескольких приемов (а препарат надо принимать 2 раза в сутки) был мало вероятным во время участия в исследовании PLATO пациентов, отобранных с учетом ожидаемой способнос­ти соблюдать режим приема исследуемого средства. В реальной же практике такой пропуск, устраняющий защитное действие лекарства, вполне возможен.

Пока новые антитромбоцитарные препараты, крупные испытания которых недавно закончились, кажутся чрезвы­чайно привлекательными, особенно тикагрелор. Прасугрел, который уже одобрен для клинического применения в США и Европейском Союзе и введен в обновленные рекомендации Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца по лечению ОКСПST (2009) [46], все же ближе по многим харак­теристикам к клопидогрелу. К тому же в испытании TRITON он сравнивался с дозой последнего, которую после исследо­вания CURRENT нельзя признать оптимальной. Очень мно­гое ожидается от сопоставления прасугрела с клопидогрелом у больных с ОКСБПST по различным причинам не подверга­емых инвазивному лечению в испытании TRILOGY [72].

Данные о тикагрелоре очень убедительны, хотя он тоже сравнивался преимущественно с уже устаревшей схемой при­менения клопидогрела. Пока неизвестно, как скоро он будет внедряться в клиническую практику. Многое будет опреде­ляться его стоимостью, так как уже ясно, что в ближайшем будущем врачам предстоит выбирать между доступным гене­риком привычного лекарственного средства с твердой репу­тацией и убедительной доказательной базой (клопидогрела) и новым эффективным, но дорогостоящим средством.

Не исключено, правда, что скоро этот выбор будет шире и включит антитромбоцитарные средства с новым механиз­мом действия [73]. Дальше других продвинулось клиническое изучение блокаторов рецепторов к тромбину [74].

У человека вызванное тромбином активирование тром­боцитов осуществляется через рецепторы PAR-1 и PAR4. PAR-1 — основной рецептор к тромбину на тромбоцитах человека. Тромбин активирует тромбоциты, действуя на эти рецепторы в очень малых концентрациях. Считается, что в противоположность активированию тромбоцитов через рецепторы к АДФ и тромбоксану А₂, активация, опосредо­ванная PAR-1, имеет отношение к патологическому тромбо­зу (образованию окклюзирующего, богатого тромбоцитами тромба), но не требуется для защитного гемостаза — обра­зования первичного слоя тромбоцитов [74]. Кроме того, при блокаде PAR-1 сохраняется реакция на АДФ (это делает целе­сообразным комбинирование антагонистов PAR-1 не только с аспирином, но и с блокатором P2Y12). Сохраняется и реак­ция на тромбин, но на его очень высокие дозы, которые необходимы для активации через рецепторы PAR-4. Следует учитывать, что факты, позволившие высказать такое поло­жение, получены на тромбоцитах различных животных, а не человека. Тем не менее экспериментальные данные позво­ляют надеяться, что антагонисты PAR-1 окажутся не только эффективными, но и безопасными средствами.

Действительно сведения о результатах клинического испы­тания одного из них (SCH 530348) выглядят впечатляюще [75]. Они даже впервые побудили задаться вопросом, не становится ли реальностью мечта об эффективном антитромботическом средстве с низким риском кровотечений? [76]. Соответствующие крупные клинические испытания (TRA-2°P-TIMI-50, TRA*CER) проводятся в настоящее время и довольно скоро будут закончены [77, 78]. Однако SCH 530348 сравнивается в них с лечением, счи­тающимся стандартным. В то же время вполне возможно, ко вре­мени появления результатов этих испытаний стандарт лечения будет совсем другим (например, будет включать не клопидогрел, а прасугрел или тикагрелор).

Вероятно, накопится информация и о возможности индиви­дуального подбора доз клопидогрела на основании определения индивидуальной чувствительности к нему с помощью быстрой (экспресс-диагностики) оценки реакции тромбоцитов. Если метод такой оценки будет наконец выбран, стандартизован и окажется экономически приемлемым, его внедрение потенци­ально способно существенно продлить «жизнь» клопидогрела.

Дополнительную информацию - таблицы, рисунки см. на сайте: http://athero.ru/Contents-pdf.pdf