Чрескожное коронарное вмешательство — ЧКВ (ангиопластика и стентирование) с целью быстрого восстановления кровотока в артерии, обусловливающей развитие инфаркта миокарда (ИМ), является эффективным средством лечения, рекомендуемого больным данной категории [1–3]. Последующему сохранению кровотока в стенте способствует применение двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии, включающей ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибитор рецепторов P2Y12 (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор). В исследовании PLATO (n=18 624) показано, что двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия АСК в сочетании с тикагрелором по сравнению с терапией АСК в сочетании с клопидогрелом обеспечивает в течение года терапии снижение относительного риска (ОР) развития ИМ на 16% (р=0,005), определенного тромбоза стента на 33% (р=0,009), смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 21% (р=0,001) и смерти от всех причин на 22% (р<0,001) [4]. В подгруппе больных ИМ с подъемами сегмента ST (ИМспST) (n=7544) применение тикагрелора в течение года по сравнению с терапией клопидогрелом сопровождалось снижением ОР развития ИМ на 20% (р=0,03), определенного тромбоза стента на 34% (р=0,03) и смерти от всех причин на 18% (р=0,05) [5]. При этом количество больших кровотечений у больных, получавших тикагрелор или клопидогрел, существенно не различалось (ОР 0,98; р=0,76).
Тромбоз стента является достаточно редким, но опасным осложнением, способствующим развитию обширного ИМ и смертельного исхода. Поэтому способность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом снижать частоту определенного тромбоза стентов, имплантированных при острых коронарных синдромах у пациентов с различными клиническими характеристиками, типами стентов и особенностями лечения имеет большое клиническое и прогностическое значение [6].
В новых европейских рекомендациях по реваскуляризации миокарда [3] подчеркивается, что у пациентов с ИМспST, готовящихся к проведению первичного ЧКВ, прием ингибитора P2Y12 должен начинаться с первого медицинского контакта (I класс рекомендаций). Между тем преимущества более мощного ингибирования рецепторов P2Y12 отмечались при начале лечения во внутрибольничных условиях [7, 8] и оставалось неясным, будет ли ранее применение (на догоспитальном этапе) таким же безопасным и, возможно, более эффективным. Показано, что раннее применение клопидогрела у пациентов с ИМспST не влияет на частоту раскрытия коронарной артерии и частоту кровотечений [9]. Частота развития ишемических осложнений под действием клопидогрела может снижаться, но его результативность ограничивается медленным началом действия и индивидуальной вариабельностью ответа на терапию [10]. Для развития эффекта тикагрелора в отличие от клопидогрела не требуется образования активного метаболита под действием цитохрома в печени, в связи с чем тикагрелор оказывает антитромбоцитарное действие уже через 1 ч после приема [11].
Целью исследования ATLANTIC было определение безопасности и эффективности раннего (в машине скорой помощи) применения тикагрелора для улучшения коронарной реперфузии у больных ИМспST и планируемым первичным ЧКВ.
Методика проведения исследования ATLANTIC
ATLANTIC — международное, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование IV фазы, в которое включались больные ИМспST, подтвержденным электрокардиографически, с длительностью симптомов более 30 мин, но менее 6 ч и расчетным временем до начала коронарной ангиопластики менее 120 мин. В дополнение к АСК и другой стандартной терапии ИМспST после рандомизации пациенты «догоспитальной» группы начинали лечение тикагрелором (брилинта, «AstraZeneca») в нагрузочной дозе 180 мг в машине скорой помощи, затем однократно принимали плацебо в стационаре. Больные «внутригоспитальной» группы получали плацебо в машине скорой помощи, затем 180 мг тикагрелора в стационаре (в лаборатории катетеризации). Все пациенты в дальнейшем принимали тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза в сутки в течение 30 дней с рекомендацией продолжать лечение до 12 мес. Допускалось применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов на догоспитальном этапе по выбору врача скорой помощи или в стационаре по решению интервенционного кардиолога после ангиографии, в процессе ЧКВ [12].
Конечными точками для эффективности (критериями оценки эффективности тикагрелора) являлись: 1) снижение исходно зафиксированного подъема сегмента ST на ≥70% перед ЧКВ; 2) доля пациентов с потоком 3-й степени по классификации TIMI в инфаркт-связанной коронарной артерии, по данным ангиографии перед ЧКВ. Заранее определенные вторичные конечные точки включали сумму таких событий, как смерть, ИМ, тромбоз стента, инсульт или экстренная реваскуляризация в течение 30 дней; определенный тромбоз стента в течение 30 дней; необходимость неотложного применения ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов при тромбозе; поток 3-й степени по TIMI в конце процедуры ЧКВ; снижение на ≥70% от исходного подъема сегмента ST через 60 мин после ЧКВ.
Конечные точки для безопасности (критерии оценки безопасности лечения) включали большое кровотечение, опасное для жизни кровотечение и незначительные кровотечения (за исключением кровотечения, связанного с операцией коронарного шунтирования) в течение первых 48 ч и в период контролируемого лечения (30 дней) с использованием критериев PLATO, TIMI, STEEPLE, ISTH, GUSTO и BARC [12].
Централизованная оценка ангиографических данных и электрокардиограмм проводилась слепым методом в лабораториях Роттердама (Нидерланды) и Питерборо (Великобритания) соответственно. Члены независимого комитета не знали о назначенном лечении, клинических конечных точках кроме смерти и минимальных кровотечений.
Результаты исследования ATLANTIC
Результаты исследования ATLANTIC впервые представлялись 1 сентября 2014 г. на сессии Hot Line Конгресса Европейского общества кардиологов в Барселоне (Испания) и одновременно были опубликованы в New England Journal of Medicine [13].
В период с 12 сентября 2011 г. по 3 октября 2013 г. 1862 пациента из 13 стран были рандомизированы для догоспитального (n=909) или стационарного (n=953) начала лечения тикагрелором. Рандомизация проводилась 102 бригадами скорой медицинской помощи, которые доставляли больных ИМспST в 112 центров, осуществляющих ЧКВ. Клинические характеристики пациентов при включении в исследование были хорошо сбалансированы между двумя группами.
Медиана времени от начала симптомов до диагностики ИМспST составляла 73 мин, от рандомизации до ангиографии — 48 мин, между двумя нагрузочными дозами тикагрелора (на догоспитальном этапе и в стационаре) — 31 мин.
Практически все больные получали АСК. Примерно у 1/3 пациентов применялся ингибитор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.
Результаты сравнения эффективности догоспитального и внутригоспитального начала лечения тикагрелором больных ИМспST представлены в табл. 1.
Как следует из представленных в табл. 1 данных, не наблюдалось существенных различий между частотой отсутствия снижения исходного подъема сегмента ST на ≥70% перед ЧКВ, а также отсутствия потока 3-й степени по TIMI в инфаркт-связанной артерии в группах начала приема тикагрелора на догоспитальном и госпитальном этапах. Не отмечалось также статистически значимого уменьшения частоты снижения исходного подъема сегмента ST на ≥70% и отсутствия потока 3-й степени по TIMI в инфаркт-связанной артерии после ЧКВ при двух вариантах инициации терапии тикагрелором.
Не наблюдалось существенных различий между группами по суммарной частоте развития осложнений — смерть, ИМ, инсульт, срочная коронарная реваскуляризация и тромбоз стента. Догоспитальный старт приема тикагрелора ассоциировался с достоверно более частым снижением сегмента ST на ≥70% по сравнению с исходным подъемом в подгруппе пациентов, не получавших морфин.
Частота определенного тромбоза стента оказалась ниже в группе догоспитального начала терапии тикагрелором через 24 ч — 0 из 906 пациентов против 8 (0,8%) из 952 в группе начинавших его прием в условиях стационара (р=0,008) и через 30 дней — 2 (0,2%) из 906 против 11 (1,2%) из 952 соответственно (р=0,02).
Зарегистрировано 30 (3,3%) смертельных исходов у начавших лечение тикагрелором на догоспитальном этапе и 19 (2%) — в группе инициации его приема при поступлении в стационар (р=0,08). Наиболее частыми причинами смерти оказались кардиогенный шок, остановка сердца, механическое осложнение и сердечная недостаточность.
В табл. 2 представлена частота кровотечений, зарегистрированных в течение 30 дней контролируемой терапии тикагрелором, начинавшейся на догоспитальном или госпитальном этапах.
В целом частота кровотечений оказалась низкой и сопоставимой в сравнивавшихся группах больных. Количество серьезных побочных эффектов у начавших прием тикагрелора на догоспитальном этапе и в стационаре также существенно не различалось.
Обсуждение
Начало лечения больных ИМспST фибринолитиками или ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов на догоспитальном этапе сопровождалось улучшением коронарной реперфузии и клинических исходов [14, 15]. Предварительное (до коронарной ангиографии) лечение ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов или антагонистами рецепторов P2Y12 у пациентов с острыми коронарными синдромами без подъемов сегмента ST приводило к увеличению частоты кровотечений без снижения риска развития ишемических осложнений [16, 17].
Оставались неизученными безопасность и, возможно, бóльшая эффективность начала приема тикагрелора на догоспитальном этапе оказания помощи пациентам с ИМспST.
В исследовании ATLANTIC показано, что более раннее начало терапии мощным антагонистом рецепторов P2Y12 тикагрелором незадолго до ЧКВ не улучшает реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии перед процедурой, но безопасно и может предотвратить острый тромбоз стента после ЧКВ. Догоспитальная инициация лечения тикагрелором у пациентов с ИМспST является безопасной, независимо от выбранного критерия определения кровотечения.
Ранее показано, что прасугрел и тикагрелор снижают частоту тромбоза стента у больных ИМспST по сравнению с клопидогрелом [6, 18]. В исследовании ATLANTIC частота определенного тромбоза стента оказалась ниже в группе догоспитального начала терапии тикагрелором через 24 ч и через 30 дней.
В проекте ATLANTIC смертность оказалась несущественно выше в группе начала приема тикагрелора на догоспитальном этапе. Почти все смертельные исходы были связаны с кардиогенным шоком, остановкой сердца или разрывом миокарда, но не с кровотечениями или ишемическими осложнениями. Данные каждого пациента подвергались специальной оценке и неблагоприятных эффектов, связанных с ранним началом лечения, зафиксировано не было.
В исследовании ATLANTIC время от начала симптомов ИМспST до ЧКВ в среднем составляло всего 159 мин, а от рандомизации до ангиографии — 45 мин, что значительно меньше, чем в реальной клинической практике, и, возможно, уменьшало эффект раннего применения фармакотерапии. Интервал между догоспитальной и госпитальной инициацией лечения тикагрелором (31 мин) являлся гораздо меньшим, чем в предыдущих исследованиях антитромбоцитарных препаратов, показавших преимущество раннего начала терапии у больных ИМспST, и мог препятствовать ожидаемому превосходству догоспитального приема тикагрелора.
Таким образом, начало терапии тикагрелором на догоспитальном этапе за короткое время перед ЧКВ у больных ИМспST оказалось безопасным, но не улучшало коронарную реперфузию перед этой процедурой. Однако более ранний прием тикагрелора может достоверно снизить риск тромбоза стента после выполнения ЧКВ.
Перед исследователями ATLANTIC не ставилась задача определения механизма превосходства тикагрелора над клопидогрелом во влиянии на частоту развития ИМ и смертельного исхода при сопоставимом риске угрожающих жизни кровотечений [4], что не удалось показать при сравнении прасугрела с клопидогрелом [19].
Между тем поиск ответа на данный вопрос весьма актуален. Тикагрелору присущи особые клинические эффекты (одышка и желудочковые паузы) [4], которые нельзя объяснить обратимым связыванием с рецепторами P2Y12 и системным поддержанием фармакологически активной концентрации более 24 ч при двукратном приеме [20]. Вероятно, их можно рассматривать как проявление плейотропного, независимого от P2Y12 действия препарата [21].
Строение молекул аденозина и тикагрелора (в отличие от клопидогрела или прасугрела) имеет очевидное сходство. Аденозин вызывает вазодилатацию, уменьшает ишемию и реперфузионное повреждение миокарда, модулирует процесс воспаления, ингибирует функции тромбоцитов, а его внутривенное введение может приводить к одышке и брадикардии [22]. В то же время тикагрелор не оказывает прямого влияния на аденозиновые рецепторы и не метаболизируется в аденозин [23].
Уровень аденозина в плазме резко увеличивается после повреждения клеток при травме, ишемии/реперфузии или воспалении, но он быстро поглощается клетками с помощью натрий-независимых равновесных транспортеров нуклеозидов (ENT-1). Из-за быстрого захвата клетками и метаболизма внеклеточный аденозин имеет период полураспада всего несколько секунд, который может быть продлен за счет ингибирования его переноса в клетки [24]. Показано, что тикагрелор ингибирует захват аденозина клетками, воздействуя на ENT-1 — систему транспорта нуклеозидов, улучшает функцию эндотелия, усиливает коронарный кровоток. Аденозиновые эффекты тикагрелора потенциально могут вносить свой вклад в объяснение его превосходства над клопидогрелом во влиянии на сердечно-сосудистую смертность, а также возникновение одышки на фоне терапии тикагрелором [25–27].
Тикагрелор, вызывающий не только быстрое, мощное и обратимое ингибирование рецепторов P2Y12 тромбоцитов, но и позитивные плейотропные эффекты, является предпочтительным компонентом современной антитромботической терапии острых коронарных синдромов. Его применение у больных ИМспST уже при первом медицинском контакте является безопасным и представляется перспективным.
