Рекомендации ведущих европейских, американских и отечественных кардиологических сообществ [1—5] постулируют необходимость назначения антитромботической терапии (АТТ), в первую очередь антикоагулянтов (АК), больным фибрилляцией предсердий (ФП), имеющим высокий риск развития инсульта и системной эмболии.
Вместе с тем даже результаты крупных международных проспективных хорошо спланированных регистров [6—11], включавших в том числе стационарных пациентов, свидетельствуют о том, что в среднем частота назначения АК составляет 50—60%, тогда как в 25—30% случаев назначаются антиагреганты, а 6—20% пациенты остаются без АТТ.
Можно полагать, что в амбулаторной практике ситуация с назначением и эффективным контролем АТТ при ФП, является еще более драматичной. Небольшое количество отечественных работ на эту тему [12—16] весьма различаются по своим результатам, и, как правило, отражают лишь характер проводимой АТТ, не затрагивая в полной мере вопросы контроля эффективности приема различных антитромботических препаратов (АТП).
Эти данные побудили нас к собственному исследованию, целью которого стала оценка назначения и адекватности контроля АТТ у больных ФП по данным анализа амбулаторных карт.
Материал и методы
Проведен анализ 648 амбулаторных карт пациентов, страдающих неклапанной ФП, в 3 городах РФ: Москве, Краснодаре и Брянске. Выборка осуществлялась сплошным методом в период с 1 ноября 2012 г. по 30 ноября 2013 г. в 10 медицинских учреждениях (4 — в Москве, 3 — в Краснодаре и 3 — в Брянске), оказывающих амбулаторно-поликлинические услуги. Абсолютные показания к антикоагулянтной терапии — АКТ (оценка по шкале CHA2DS2-VASc≥2 баллов) в отсутствие противопоказаний к приему АК были установлены для 567 пациентов, именно их карты были отобраны для дальнейшего анализа. В исследование не включались пациенты, имевшие другие, помимо ФП, показания к длительной АКТ (лечение или профилактика венозной тромбоэмболии, тромбоз камер сердца, искусственные клапаны сердца). Соотношение мужчин и женщин составило 1:1,15 (46,4 и 53,6% соответственно), средний возраст пациентов — 67,5±9,6 года. Длительность анамнеза аритмии достигала 6,7±4,7 года. Средняя оценка по шкале CHA2DS2-VASc составила 3,6±0,8 балла. Пароксизмальная форма аритмии была у 176 (31%) больных, персистирующая — у 329 (58%), перманентная — у 62 (11%).
Для обобщения первичных результатов использовались методы описательной статистики с представлением абсолютных (n) и относительных (%) переменных.
Результаты
В табл. 1 представлены различные варианты АТТ, выявленные в ходе анализа первичной медицинской документации у пациентов с ФП. Указания на назначение АК имелись в 175 (30,9%) картах, причем в 143 (25,2%) случаях был назначен варфарин, в 13 (2,3%) — дабигатран, в 19 (3,4%) — ривароксабан.
Антиагреганты были рекомендованы 304 (53,6%) пациентам, наиболее часто — ацетилсалициловая кислота (АСК) — 280 (49,4%) больным, 14 (2,5%) пациентам проводилась монотерапия клопидогрелом, еще 10 (1,8%) больных получали комбинацию АСК и клопидогрела.
Особенно тщательно были проанализированы 12 (2,1%) случаев комбинированного назначения АК и антиагреган-тов. Рекомендации одновременного приема варфарина и АСК получили 11 (1,9%) человек, еще 1 (0,2%) пациенту было рекомендовано сочетание дабигатрана с АСК.
Во всех случаях в качестве основного диагноза фигурировали ишемическая болезнь сердца, перенесенный более года назад инфаркт миокарда, причем у 9 (75%) из 12 пациентов ранее (более года до момента включения в исследование) была выполнена реваскуляризация миокарда. Состояние всех пациентов расценивалось как удовлетворительное, а течение основного заболевания как стабильное, без клинических признаков стенокардии напряжения.
Несмотря на наличие абсолютных показаний к назначению АК, в 76 (13,4%) амбулаторных картах не удалось выявить указаний на назначение каких-либо АТП.
Дополнительному анализу подверглись карты 143 пациентов, которым был назначен варфарин. Частота определения международного нормализованного отношения (МНО) представлена в табл. 2. Было отмечено, что ежемесячно контролировали этот показатель только 28 (19,6%) больных, 1 раз в 2 мес — 5 (3,4%). У 80 (56%) пациентов контроль МНО осуществлялся 1 раз в 3 мес и реже, а в 30 (21%) картах данные об уровне МНО отсутствовали.
Для расчета процента времени нахождения МНО в целевом диапазоне к анализу принимались только те карты, в которых имелось не менее 5 измерений этого показателя в течение года. Всего была отобрана 41 подобная карта, соответственно 102 карты не соответствовали критериям отбора и были исключены из анализа. Только у 18 (44%) пациентов из этой когорты были достигнуты адекватные уровни гипокоагуляции, т.е. ≥60% всех измерений МНО находились в целевом диапазоне.
У 56% пациентов из этой группы МНО не соответствовало критериям адекватного контроля гипокоагуляции. Следовательно, из 143 больных, принимавших варфарин, только у 18 (12,6%) терапию данным препаратом можно было признать адекватной.
Таким образом, из всей когорты 567 пациентов с ФП, имевших абсолютные показания к назначению АК, достоверные данные об эффективной гипокоагуляции нам удалось обнаружить только у 50 (18 лиц, получавших варфарин и эффективно контролировавших МНО, 13 человек, получавших дабигатран, и 19 пациентов, получавших ривароксабан).
Обсуждение
Оценить реальную ситуацию с применением АТП при ФП в клинической практике — чрезвычайно сложная задача. Теоретически наиболее клинически значимую и заслуживающую доверия информацию на этот счет можно было бы получить из проспективных регистров, имеющих черты хорошо спланированных, контролируемых наблюдательных исследований, без возможности исследователя повлиять на решение пациента принимать тот или иной препарат. Перечень международных регистров, в которых оценивалась АТТ при ФП и их основные результаты представлены в табл. 3.
В большинстве таких работ частота назначения АК при ФП была весьма высокой и превышала 60—70%, за исключением 20,3% в Китае (в рамках регистра GLORIATM-AF, [10]), а также обобщенного для 50 стран показателя — 48% (по данным регистра GARFIELD [7]). В среднем около 25% больных, включенных в регистры, получали антиагреганты или их комбинации, а отсутствие АТТ фиксировалось в 6—8,6% случаев, за исключением Китая, где АТП не были назначены в 25,9% случаев [7, 10].
К достоинствам регистров можно также отнести большие объемы выборок, включавших, как правило, несколько тысяч — десятков тысяч пациентов, а также возможность провести сравнительный анализ характера АТТ в разных странах. В то же время у подобных эпидемиологических исследований есть недостатки. В частности, включение данных пациентов в стационаре. Так, в регистре REALISE-AF [11] (с участием российских больных) приблизительно 50% из них были включены из различных больниц. Очевидно, что ситуация с назначением и контролем эффективности АК у таких пациентов будет лучше, чем в амбулаторной практике. Кроме того, трудно предположить, что в ходе длительного проспективного наблюдения пациент не подвергается хотя бы опосредованному влиянию и не прислушивается к мнению своего курирующего врача, кредит доверия к которому у него, безусловно, велик.
Именно поэтому частота назначения АК в регистрах значительно выше, чем в одномоментных поперечных эпидемиологических исследованиях, проведенных, как правило, в 1—2 медицинских учреждениях (см. табл. 3). В табл. 3 аккумулированы данные 5 отечественных эпидемиологических исследований, выполненных в разных городах России и отражающих состояние АТТ в амбулаторной практике. Несмотря на то что в работах М.Ю. Гилярова [12] и В.И. Петрова [13] анализировались стационарные истории болезни, представленные данные об АТТ относились к догоспитальному периоду, что позволяет характеризовать их как исследования амбулаторных больных ФП.
Обращает на себя внимание широкий размах и различия в характере АТТ в разных городах. Так, минимальная частота назначения АК была зафиксирована в поликлиниках Смоленска — 1% [15] и Рязани — 3,5% [14], максимальная — в Волгограде — 70% [13]. Данные исследования, выполненного под руководством В.И. Петрова [13], явно выделяются в лучшую сторону из всех представленных.
Все 245 обследованных пациентов имели высокий риск развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) и страдали постоянной формой ФП, т.е. имели два фактора, коррелирующие с назначением АК в популяции больных ФП. Возможно, еще одной причиной могло стать то, что данное исследование было выполнено в стационаре, поток пациентов для госпитализации в который мог формироваться из определенных амбулаторных медицинских учреждений с высокопрофессиональными специалистами, поддерживающими тесный контакт с врачами стационара, что является залогом высокой преемственности в лечении больных.
Сопоставимые с нашими данными результаты получены в исследованиях М.Ю. Гилярова [12], выявившими назначение варфарина в 22% случаев. Следует также сказать, что только в работе М.М. Лукьянова [14] есть указание на рекомендации приема новых пероральных антикоагулянтов (НОАК), правда, только в 0,5%. Назначение НОАК нами было установлено в 5,7% случаев.
Помимо неоправданно высокой частоты назначения антиагрегантов, превышающей 50—60%, также обращает на себя внимание очень большая доля больных (25—30%), не получавших никакой АТТ [12, 14, 15]. В нашем исследовании таких было 13,4% пациентов.
Отдельного внимания заслуживает проблема адекватности контроля терапии варфарином. Клиницисты не всегда помнят о том, что помимо ключевого критерия контроля эффективности действия варфарина (диапазон МНО 2—3) существуют минимум еще два: 1) необходимость ежемесячного исследования крови на МНО; 2) доля целевых значений МНО (2—3) должна быть не менее 60% от всего количества измерений этого показателя. Правда, в инструкции по применению препарата варфарин («Никомед»), как и в Государственном реестре лекарственных средств Минздрава России (http://grls.rosminzdrav.ru) [17] указано, что после достижения целевых значений МНО лабораторный контроль должен проводиться регулярно каждые 4—8 нед, в то же время в последних американских рекомендациях AHA/ACC/HRS [5] подчеркивается важность ежемесячного контроля МНО.
В нашем исследовании только 28 (19,6%) из 143 пациентов, принимавших варфарин, ежемесячно контролировали МНО, тогда как 56% больных делали это 1 раз в 3 мес и реже, а 21% не контролировали МНО вообще. Таким образом, мы можем констатировать, что более чем в 75% случаев применения варфарина не обеспечивается адекватный контроль эффективности препарата.
В анализируемых работах других авторов мы не встретили указаний на частоту измерения МНО у лиц, получавших варфарин.
Еще одним крайне важным показателем, характеризующим эффективность действия варфарина, является длительность поддержания целевых значений МНО, которая должна быть не менее 60% от всех измерений. В ходе крупных многоцентровых исследований SPORTIF III и IV H.D. White и соавт. [18] показано, что в группе лиц, у которых длительность нахождения МНО на целевом уровне была менее 60%, частота развития инсульта/системной эмболии, инфаркта миокарда, смерти, а также опасных для жизни кровотечений была в среднем в 2 раза выше, чем в группах с адекватным контролем МНО (см. рисунок).
Проблемы организации терапии АК в амбулаторных условиях обсуждаются в работе Е.В. Гаврисюк и соавт. [16]. Проанализировав медицинскую документацию 64 пациентов с постоянной формой ФП и высоким риском развития ТЭО, авторы обнаружили, что только 43 (51%) больным был назначен варфарин, при этом 20 из них препарат был назначен в фиксированной дозе без контроля МНО, еще в 16 (19%) случаях контроль МНО был нерегулярным. В конечном итоге только у 7 (8%) пациентов терапия варфарином была признана адекватной.
Нами были установлены приблизительно такие же данные: только 12,6% пациентов, получавших варфарин, достигали эффективной контролируемой гипокоагуляции.
Заключение
Результаты нашего исследования свидетельствуют о явно недостаточной частоте назначения в амбулаторной практике антикоагулянтов пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим высокий риск развития инсульта и системной эмболии — 30,9%, в том числе новых пероральных антикоагулянтов — 5,7%. В большинстве подобных случаев назначаются антиагреганты — 53,6%, а 13,4% пациентов остаются без антитромботической терапии.
В группе больных, получающих варфарин, ежемесячный контроль международного нормализованного отношения проводится менее чем в 20%, тогда как более чем в 75% случаев пациенты контролируют эффективность препарата либо 1 раз в 3 мес и реже, либо вообще не контролируют. Из тех больных, кто достаточно регулярно исследует международное нормализованное отношение, только у 44% доля значений этого показателя находится в целевом диапазоне более 60% времени. Таким образом, в условиях реальной амбулаторной практики только 12,6% пациентов, получающих варфарин, достигают эффективной длительной гипокоагуляции.
