Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) в мире составляет 1,5—2%. Риск развития ишемического инсульта у больных с ФП в 4,8 раза выше, чем у пациентов без этой тахиаритмии [1]. У пациентов с ФП повышен риск развития тромбоэмболических осложнений во время абляции, а также в течение нескольких месяцев после операции. В периоперационном периоде риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается. Это обусловлено образованием участков поврежденного эндотелия, являющихся субстратом для образования тромбов. Установка транссептального интродьюсера способствует тромбообразованию внутри или на его поверхности во время процедуры. Оглушение предсердий после абляции также может привести к образованию тромбов. В то же время при назначении антикоагулянтной терапии (АКТ) вероятно возникновение осложнений процедуры, среди которых следует отметить гемоперикард, тампонаду перикарда и сосудистые осложнения [2]. Все перечисленное обусловливает необходимость адекватного уровня антикоагуляции до, во время и после абляции.
До 2012 г. варфарин являлся фактически единственным антикоагулянтом, который назначался для профилактики тромбоэмболий у пациентов с ФП. Однако терапия антагонистами витамина К (АВК) имеет ряд ограничений, таких как узкое терапевтическое окно, непредсказуемость и медленное развитие гипокоагуляции, необходимость частого лабораторного контроля и коррекции дозы препарата, взаимодействие с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами [3].
Таким образом, возникла необходимость в поиске новых препаратов, лишенных недостатков АВК. Они должны эффективно подавлять тромбообразование, обусловливать низкий риск кровотечения, не требовать постоянного лабораторного контроля и корректировки дозы, вступать в минимальные взаимодействия с пищевыми продуктами и другими лекарственными препаратами [4]. Были разработаны препараты — новые пероральные антикоагулянты (НПОАК), механизм действия которых не связан с витамином К.
Материал и методы
Нами проведен ретроспективный анализ когорты пациентов с неклапанной ФП, которые были направлены в нашу клинику с целью проведения радиочастотной изоляции устьев легочных вен. Всего в исследование были включены 175 пациентов. В соответствии с практикой, принятой в нашей клинике, всем пациентам выполняли ряд лабораторных и инструментальных исследований: 1) клинический и биохимический анализы крови, определение уровня тирео-тропного гормона в крови, коагулограмма, общий анализ мочи; 2) электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях и суточное мониторирование ЭКГ; 3) трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) и чреспищеводная ЭхоКГ для исключения тромбов в полостях сердца; 4) в случае необходимости, для исключения ишемической болезни сердца — нагрузочные пробы (тредмил-тест, нагрузочная ЭхоКГ), коронарография или мультиспиральная компьютерная томография. Антиаритмические препараты отменяли не менее чем за 5 периодов полувыведения данных препаратов до операции. Для снижения риска развития тромбоэмболических осложнений перед абляцией необходимо исключить тромбоз левого предсердия (ЛП), который является абсолютным противопоказанием к выполнению процедуры [5—7]. В повседневной практике для этих целей пациентам должна выполняться чреспищеводная ЭхоКГ. В нашей клинике у пациентов, которым планируется выполнение катетерной абляции, проводится исследование структур ЛП с помощью внутрисердечного ультразвукового датчика. Внутрисердечная ЭхоКГ является начальным этапом операции и используется не только для исключения наличия тромба в ушке ЛП, но и для последующей транссептальной пункции.
В зависимости от принимаемых антикоагулянтов схема подготовки пациентов к операции была различной. Прием варфарина прекращался за несколько дней до операции, после чего назначали низкомолекулярные гепарины с их отменой в день операции. НПОАК отменяли за сутки до операции. Как правило, операцию выполняли в день госпитализации.
Методика операции. Операцию проводили под местной анестезией и внутривенной седацией. Канюлировали левую и правую бедренные вены, в случае необходимости — правую внутреннюю яремную вену. Диагностический мультиполярный электрод устанавливали в коронарный синус. У отдельных пациентов использовали контроль методом внутрисердечной ЭхоКГ. Для доступа в ЛП осуществляли двойную транссептальную пункцию с использованием транссептальной иглы (BRK/BRK-1). Через транссептальный интродьюсер Preface или Schwartz в полость ЛП проводили мультиполярный циркулярный диагностический катетер Lasso и навигационно-абляционный катетер системы CARTO. После проведения инструментов в ЛП вводили нефракционированный гепарин в дозе 100 ед. на 1 кг массы тела и в дальнейшем с поддержанием активированного времени свертывания от 250 до 350 с. Оба транссептальных интродьюсера орошали гепаринизированным раствором со скоростью 60 мл/ч, абляционный катетер — со скоростью 2 мл/мин.
С помощью нефлюороскопической системы трехмерной навигации CARTO-3 осуществляли объемную реконструкцию ЛП. Циркулярный диагностический катетер позиционировали в одну из легочных вен целевого антрума для постоянной регистрации ее электрической активности. Для нанесения радиочастотных воздействий использовали радиочастотный генератор Stockert. Выполняли эндокардиальную абляцию с охлаждением через систему открытой ирригации гепаринизированным изотоническим раствором натрия хлорида со скоростью 18 мл/мин с помощью насоса CoolFlow Pump. Параметры воздействия на передней стенке, крыше и дне антрума составляли 45 С, 35—40 Вт до 60 с в одной точке. На задней стенке — 45 С, 30 Вт до 30 с. Таким образом выполняли серию воздействий по границам антрума легочных вен до полного завершения циркулярной линии и достижения признаков электрической изоляции легочных вен (одномоментное полное исчезновение потенциалов легочных вен на циркулярном диагностическом катетере или появление спонтанной электрической активности на циркулярном катетере, диссоциированной от ритма в ЛП). После подтверждения изоляции легочных вен одного из антрумов циркулярный катетер позиционировали в одной из легочных вен контралатерального антрума и алгоритм повторяли до полной его изоляции. Обсервационный период составлял 20—30 мин после изоляции всех легочных вен. У пациентов с персистирующей и длительно существующей ФП осуществляли модификацию субстрата предсердий путем нанесения линейных воздействий различного дизайна (крыша ЛП, митральный перешеек, дно ЛП, переднесептальная линия, каватрикуспидальный перешеек, межкавальная линяя по задней стенке правого предсердия) до спонтанного восстановления синусового ритма. В случае персистирования фибрилляторной активности в предсердиях выполняли электрическую кардиоверсию. После пункции межпредсердной перегородки вводили гепарин в дозе 100 ед. на 1 кг массы тела. При длительности операции более 2 ч проводили анализ крови на свертываемость: при активированном времени свертываемости менее 250 с дополнительно вводили гепарин.
Послеоперационное наблюдение. В послеоперационном периоде пациентам в качестве антикоагулянта назначали ривароксабан в дозах 20 мг 1 раз в день (170 пациентов) или 15 мг 1 раз в день (5 пациентов) в зависимости от клиренса креатинина. Прием препарата начинали на следующий день после операции. Медикаментозную антиаритмическую терапию (соталол или пропафенон) назначали сразу после операции с отменой через 3 мес в случае отсутствия аритмии. На 3-й и 6-й месяц и затем каждые 6 мес после операции пациентов обследовали амбулаторно со сбором анамнеза, регистрацией ЭКГ и суточным мониторированием ЭКГ. В случае жалоб на сердцебиение обследование проводили внепланово. При необходимости осуществляли коррекцию антиаритмической, АКТ и гипотензивной терапии.
Результаты
В исследование были включены 175 пациентов, базовые характеристики которых представлены в таблице.
Средний возраст пациентов в нашем исследовании составил 53,2±5,7 года. У 45% больных имелась пароксизмальная форма ФП. Основным видом сопутствующей патологии была артериальная гипертензия (94%). Перед включением в исследование 81 (46,3%) пациент в качестве антитромботической терапии получал варфарин, 24 (13,7%) — НПОАК, 31 (17,7%) — ацетилсалициловую кислоту, 39 (22,3%) не получали антитромботические препараты на момент включения в исследование. Продолжительность лечения в стационаре после операции составила в среднем 1±1,3 дня.
В раннем послеоперационном периоде бедренная гематома в месте пункции вен выявлена у 2 пациентов. Транзиторная ишемическая атака развилась у 1 пациента через 1 мес после процедуры. У 1 больного возникла гематурия через 2 нед и 1 пациент обратился с жалобами на частые носовые кровотечения через 5 нед после абляции. Назначая ривароксабан, мы смогли сократить длительность пребывания больных в стационаре до 1±1,3 дня, получив возможность выписать пациента из клиники на следующий день после операции. Для сравнения, до внедрения в практику ривароксабана средняя длительность пребывания в стационаре пациентов, получающих АВК, в нашей клинике составляла 4±2,1 дня вследствие необходимости достижения целевых значений международного нормализованного отношения (МНО) и использования низкомолекулярных гепаринов.
Обсуждение
После проведения ряда исследований (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET AF), целью которых являлось сравнение эффективности и безопасности варфарина и НПОАК [4], последние были рекомендованы к применению для профилактики тромбоэмболий у пациентов с ФП [5]. Ривароксабан по сравнению с АВК был изучен у пациентов с неклапанной ФП в крупнейшем регистрационном исследовании III фазы ROCKET AF [6]. В соответствии с критериями включения абсолютное большинство пациентов в исследовании имели персистирующую форму ФП и высокий риск развития инсульта при оценке по шкале CHADS2, что вполне отражает состав пациентов с ФП в повседневной российской клинической практике. При этом было показано снижение относительного риска развития инсульта и системной эмболии на 21% в группе ривароксабана по сравнению с АВК в популяции пациентов, получавших лечение в соответствии с протоколом. Количество больших и небольших клинически значимых кровотечений между пациентами, принимающими ривароксабан и АВК, не различалось. Вместе с тем в группе ривароксабана достоверно реже наблюдались внутричерепные кровотечения и кровотечения с летальным исходом. При анализе подгруппы пациентов, которым во время исследования потребовалось проведение кардиоверсии или радиочастотной катетерной абляции (РЧА), различий по конечным точкам эффективности и безопасности между ривароксабаном и АВК не наблюдалось [7]. Это позволило предположить, что ривароксабан, как и варфарин, может применяться в качестве антикоагулянта у пациентов с ФП, которым проводится катетерная абляция.
До недавнего времени существовало две тактики антикоагулянтной подготовки к катетерной абляции ФП: 1) отмена варфарина до вмешательства и назначение гепарина;2) проведение абляции на фоне приема варфарина с МНО в пределах 2 [2, 8]. Следует отметить, что первый вариант связан с более высоким риском развития кровотечения. В 2012 г. были опубликованы рекомендации американских и европейских экспертов по катетерной и хирургической абляции при ФП [2], которые допускают прием ингибиторов Ха фактора или ингибиторов тромбина в качестве послеоперационной АКТ у пациентов, подвергшихся катетерной абляции при ФП. Что касается продолжительности АКТ после процедуры, необходимо придерживаться следующих позиций: прием варфарина, прямых ингибиторов тромбина или фактора Xa рекомендуется в течение не менее 2 мес после абляции; решение о продолжении системной АКТ через 2 мес после абляции должно быть принято с учетом факторов риска развития инсульта; при определении стратегии антикоагуляции не должен учитываться тип ФП; отмена АКТ не рекомендована у пациентов с высоким риском развития инсульта; при отмене АКТ рекомендовано регулярное мониторирование ЭКГ для выявления рецидивирования бессимптомных предсердных тахикардий [2].
Полученные нами данные свидетельствуют, что ривароксабан с целью профилактики тромбоэмболических осложнений может эффективно и безопасно применяться у пациентов с неклапанной ФП после катетерной абляции. В настоящее время опубликованы данные нескольких обсервационных исследований, в которых изучалась возможность применения ривароксабана при проведении катетерной абляции у пациентов с ФП [9—13]. В более чем 85% случаев авторы сообщают о непрерывной терапии ривароксабаном при проведении абляции [9, 11]. В нашем исследовании антикоагулянт назначался через 1 сут после процедуры абляции после достижения адекватного гемостаза. При этом полученные нами данные совпадают с результатами других опубликованных до настоящего время исследований в этой области. Так, D. Lakkireddy и соавт. сообщают о низкой и одинаковой частоте развития осложнений на фоне непрерывной терапии ривароксабаном в сравнении с АВК в когорте из 642 пациентов, которым проводилась РЧА в связи с неклапанной ФП [9]. После абляции пациенты наблюдались в течение 1 мес. При этом тромбоэмболические и геморрагические осложнения были отмечены у 1 (0,3%) и 47 (7,3%) пациентов соответственно. Различий между группами ривароксабана и варфарина по частоте развития тромбоэмболических осложнений (1/0,3% против 1;0,3%; p=1,0), больших кровотечений (5/1,6% против 7/1,9%; p=0,772) и небольших кровотечений (16/5% против 19/5,9%; p=0,602) не отмечалось. В недавно опубликованном мета-анализе R.S. Nairooz оценивался риск развития инсульта и тромбоэмболических осложнений на фоне лечения ривароксабаном в сравнении с АВК у пациентов с ФП при проведении кардиоверсии и РЧА [10]. В данный мета-анализ были включены результаты 15 исследований (8872 пациента), в 13 из них ривароксабан изучался при проведении катетерной абляции (n=6384). Было показано, что использование ривароксабана у пациентов с ФП при проведении кардиоверсии и РЧА может быть ассоциировано со снижением риска развития инсульта и тромбоэмболических осложнений и сопоставимым риском кровотечений по сравнению с АВК. При проведении анализа чувствительности с включением только исследований, в которых проводилась абляция, были получены результаты, соответствующие выводам исследования в целом, отношение шансов по Peto для первичной конечной точки ривароксабан против АВК составило 0,29 (при 95% доверительном интервале от 0,09 до 0,99).
Основным ограничением нашего исследования, как и многих других исследований в этой области, является его обсервационный характер. Кроме того, в опубликованных до настоящего времени исследованиях используются различные схемы терапии пероральными антикоагулянтами до, во время и после процедуры [11]. Очевидно, что для выработки единой схемы назначения ривароксабана, как и других НПОАК, при проведении РЧА у пациентов с ФП необходимы проспективные рандомизированные исследования. В 2015 г. стали известны результаты единственного завершенного на сегодняшний день рандомизированного многоцентрового исследования НПОАК при проведении катетерной абляции у пациентов с ФП VENTURE AF [14]. В данном исследовании изучалась безопасность непрерывного использования ривароксабана по сравнению с АВК при проведении РЧА у пациентов с неклапанной ФП. При этом использовались два подхода к тактике АКТ перед проведением абляции [15]. Первый подход выбирался исследователями в том случае, если пациенту проводилась чреспищеводная ЭхоКГ для исключения тромбов в ЛП, или пациент получал адекватную АКТ в течение как минимум 3 нед перед включением в исследование. В этом случае абляция проводилась на 1—7-й день после рандомизации. Второй подход использовался тогда, когда АКТ перед включением в исследование расценивалась недостаточной, и пациенту не выполнялась чреспищеводная ЭхоКГ. Результаты данного исследования продемонстрировали, что при проведении катетерной абляции у пациентов с ФП непрерывная терапия ривароксабаном обладает одинаковым профилем безопасности по сравнению с непрерывной терапией АВК и сопровождается в целом очень низкой частотой нежелательных явлений. Полученные результаты согласуются с данными обсервационных исследований в этой области, что в целом обосновывает возможность назначения ривароксабана в непрерывном режиме при проведении катетерной абляции у пациентов с ФП.
Вывод
Ривароксабан, прямой ингибитор Xa фактора, может выступать в качестве эффективной и безопасной альтернативы варфарину при профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов после катетерной абляции в связи с фибрилляцией предсердий.
