Фибрилляция предсердий (ФП) — одно из самых часто встречающихся нарушений ритма сердца [1]. В связи с тенденцией к постарению населения увеличивается общая продолжительность жизни, что в дальнейшем приведет к увеличению числа пациентов с ФП. Так, в США к 2050 г. ожидается более 5 млн пациентов с ФП, и это позволяет некоторым авторам назвать ФП «эпидемией» XXI века [2].
Основной причиной смерти пациентов с ФП служит развитие тромбоэмболических осложнений (ТЭО), наиболее грозное из которых — инсульт. Частота развития тромбоэмболических инсультов у пациентов с неревматической ФП составляет около 5% в год, что в 5 раз превышает данный показатель в группе лиц без ФП [3], а у пациентов с ревматическими пороками сердца риск развития тромбоэмболического инсульта возрастает в 17 раз. С увеличением возраста пациентов с 50—59 до 80—89 лет частота развития инсульта также увеличивается с 1,5 до 23,5%, что было показано во Фрамингемском исследовании. По данным Manitoba Follow-up Study, наличие ФП у пациентов удваивало риск развития инсульта независимо от других факторов риска [4].
Уменьшение риска развития ТЭО достигается при назначении антикоагулянтных препаратов. Одним из самых доступных по ценовой политике является антагонист витамина К (АВК) варфарин. При назначении варфарина всегда возникает баланс между увеличивающимся риском кровотечения от 1 до 12% в год [5] и снижением риска развития ишемических осложнений. Наиболее опасным побочным действием варфарина является внутричерепное кровоизлияние, которое наблюдается у 4 из 1000 пациентов в год [6] и приводит к летальному исходу примерно в 50% случаев [7]. Новые пероральные антикоагулянты (НПОАК), или неантагонисты витамина К, или пероральные антикоагулянты (последнее название одобрено обновленным документом Европейской ассоциацией ритма сердца [8]), были созданы, чтобы избежать проблем, связанных с применением варфарина. Дабигатран (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), ривароксабан (Xarelto, Bayer), апиксабан (Eliqis, Pfizer/Bristol-Mayers Squibb), эндоксабан (Savaysa, Daiichi Sankyo) оценивались в крупных исследованиях и были признаны безопасными и эффективными [9—12]. В мае 2013 г. Европейская ассоциация ритма сердца (European Hert Rhythm Association — EHRA) опубликовала практическое руководство по применению НОАК в конкретных клинических ситуациях [13]. В последних рекомендациях [8] расширены показания к их применению: у больных с ФП и поражением клапанов сердца (за исключением митрального стеноза и механических клапанов), при ФП и остром коронарном синдроме, у больных с гипертрофической кардиопатией, при проведении кардиоверсии и радиочастотной катетерной абляции. Однако частота их назначения в Российской Федерации остается недостаточной.
Целью настоящего исследования явились анализ распространенности факторов риска развития инсульта у пациентов с ФП и оценка качества профилактики инсульта в клинической практике врача.
Материал и методы
Исследование было проведено в два этапа. На первом этапе выполнен анализ 634 амбулаторных карт пациентов, наблюдаемых в амбулаторно-поликлинических учреждениях Архангельска (n=534) и Северодвинска (n=100) за период с октября 2012 г. по октябрь 2013 г. На втором этапе проведен анализ 163 амбулаторных карт за период с октября 2014 г. по май 2015 г. Критерии включения: документированное наличие ФП. Критерии исключения: случаи ФП, не зафиксированные на электрокардиограмме, ревматические пороки сердца, послеоперационная ФП, клинический тиреотоксикоз, синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта. Для проведения исследования были разработаны индивидуальные анкеты, в которые включали демографические данные пациента. Риск развития инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с ФП оценивали по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc, риск развития кровотечения — по шкале HAS-BLED, в каждом случае анализировали проводимую антикоагулянтную терапию.
Статистический анализ выполнен с использованием программы SPSS 15.0 (SPSSInc., Chicago, II). Для количественных признаков рассчитаны среднеарифметическое значение и стандартное отклонение (М±SD). Результаты анализа качественных дискретных признаков представлены в абсолютных (n — объем анализируемой подгруппы) и относительных (частота признака в %) величинах.
Результаты
На первом этапе в исследование были включены 257 (40,5%) мужчин и 377 (59,5%) женщин. Моложе 64 лет были 168 (26,5%) пациентов, в возрасте от 65 до 74 лет — 221 (34,9%), 75 лет и старше — 245 (38,6%). Пароксизмальную форму ФП диагностировали у 253 (40,1%) пациентов, персистирующую форму ФП — у 61 (9,6%), постоянную форму ФП — у 320 (50,3%). На втором этапе включены 163 пациента, из них 91 (56%) женщина и 72 (44%) мужчины. Пароксизмальную форму диагностировали у 107 (66%) пациентов, персистирующую – у 56 (34%).
Факторами риска развития ТЭО были гипертоническая болезнь (ГБ), которая диагностирована у 609 (96,1%) пациентов, сосудистые заболевания (инфаркт миокарда и/или атеросклеротические бляшки аорты и/или заболевания периферических артерий), которые диагностированы у 419 (66,1%) пациентов, сердечная недостаточность (СН) — у 356 (56,1%) пациентов, сахарный диабет — у 126 (19,9%), перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная тромбоэмболия в анамнезе — у 112 (17,7%).
В настоящее время разработано множество схем стратификации риска с целью определения риска развития инсульта у пациентов с ФП (низкий, умеренный или высокий) и управления им [14—16]. Наиболее известная шкала CHADS2, которая основана на балльной оценке: инсульт или ТИА в анамнезе — 2 балла, возраст старше 75 лет, ГБ в анамнезе, сахарный диабет или СН — по 1 баллу [17]. При общей оценке 0 баллов риск расценивается как низкий, 1 балл — промежуточный, 2 балла и более — высокий. Данная шкала оценки применима для больных с ФП в отсутствие поражения клапанного аппарата сердца.
G.Y. Lip и соавт. [18] в своем исследовании (n=1084) показали, что число пациентов, отнесенных в группу низкого риска, колеблется от 9 до 48% при использовании различных шкал. Применяя шкалу Birmingham 2009, которая является адаптацией шкалы CHADS2, известной как шкала CHA2DS2-VASc (включающая дополнительные факторы риска: сосудистые заболевания, возраст 65—74 года, женский пол), только 9% пациентов авторы отнесли в группу низкого риска. Из них частота развития ТЭО была 0 (в сравнении с 1,4% при использовании шкалы CHADS2). Данный анализ указывает, что, по меньшей мере, 90% пациентов с ФП должны быть отнесены в группу среднего и высокого риска развития ТЭО. Ретроспективный анализ данных о 73 538 пациентах с ФП [19], в котором оценивалась прогностическая ценность новой схемы, показал, что частота развития ТЭО на 100 человеко-лет у пациентов с оценкой 0 баллов по шкале CHADS2 составила 1,67 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,47 до 1,89 и 0,78 при 95% ДИ от 0,58 до 1,04 для шкалы CHA2DS2-VASc в течение 1 года. Еще в одном исследовании [20] с участием 79 844 пациентов с ФП, наблюдавшихся врачами общей практики в течение 4 лет, ежегодная частота развития инсульта у пациентов с оценкой 0 баллов по шкале CHADS2 была 1%, а по шкале CHA2DS2-VASc — 0,5%. В последнем руководстве ESC (2012) по лечению пациентов с ФП для стратификации риска развития ТЭО рекомендовано использовать только шкалу CHA2DS2-VASc [6].
Согласно Российским рекомендациям от 2012 г. [21] по лечению пациентов с ФП, если при оценке риска развития ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc оценка составляет 1 и более, то необходимо назначение пероральных антикоагулянтов, ацетилсалициловая кислота (АСК) не рекомендована.
Обсуждение
В проведенном нами исследовании по шкале CHA2DS2-VASc высокий риск развития инсульта был диагностирован у 628 (99%) пациентов, оценку 1 балл по шкале CHA2DS2-VASc имели 5 (0,8%) пациентов, а низкий риск развития инсульта (0 баллов) имелся всего у 1 (0,1%) пациента.
Только 190 (30,3%) пациентам с высоким риском развития инсульта по шкале CHA2DS2-VASc был назначен варфарин. Чаще пациентам с высоким риском назначали АСК — в 245 (39%) случаях, 193 (30,7%) пациента не получали антитромботическую терапию. Высокий риск развития инсульта чаще был диагностирован у женщин — в 376 (60%) случаях.
В зависимости от формы ФП высокий риск развития инсульта по шкале CHA2DS2-VASc чаще был диагностирован у пациентов с постоянной формой ФП — у 318 (51%); при пароксизмальной форме имели высокий риск 250 (39,4%) пациентов, а при персистирующей форме ФП — 60 (9,5%). При высоком риске развития инсульта варфарин чаще назначали пациентам с персистирующей формой ФП — в 44%.
По данным разных авторов, частота назначения варфарина колеблется от 17 до 57% [22—28]. Основными причинами, по которым антикоагулянтная терапия не назначается, являются пожилой возраст пациентов, высокий риск травматизма, деменция, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе [24, 25, 29].
Второй этап также выявил, что 60% пациентов из групп среднего и высокого риска по шкале CHA2DS2-VASc по-прежнему назначается терапия антитромбоцитарными препаратами (АСК) или не назначается ничего. В то же время среди пациентов, принимающих антикоагулянты, было выявлено увеличение доли принимающих НОАК до 31%.
Перед назначением антикоагулянтной терапии необходимо оценить индивидуальный риск кровотечений, так как профилактика ТЭО ассоциирована со значительным увеличением такого риска. Согласно Российским рекомендациям 2012 г. [21] по ведению пациентов с ФП, у всех пациентов необходимо оценить риск кровотечений по шкале HAS-BLED, так как она обладает большей прогностической ценностью и проста в использовании. Факторы риска, включенные в шкалу HAS-BLED (ГБ, нарушение функции печени и почек, перенесенный инсульт, кровотечение в анамнезе, лабильное международное нормализованное отношение — МНО, возраст ≥65 лет, сопутствующее применение лекарственных препаратов или алкоголя, за каждый фактор — 1 балл). Оценка ≥3 баллов по этой шкале свидетельствует о высоком риске кровотечения и обусловливает необходимость особой осторожности при назначении любого антитромботического препарата. Шкалу HAS-BLED следует использовать для определения модифицируемых факторов риска.
В нашем исследовании в изучаемой популяции при анализе риска развития кровотечения с использованием шкалы HAS-BLED высокий риск кровотечения (3 балла и более) был диагностирован у 365 (57,6%) пациентов. Самыми распространенными факторами риска кровотечений были повышенное систолическое артериальное давления более 160 мм рт.ст. — у 238 (37,5%) пациентов; возраст 65 лет и старше — у 466 (73,5%). Прием лекарственных средств, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, гормональные препараты и др., наблюдался у 117 (18,5%) пациентов, нарушение функции почек — у 92 (14,5%), нарушение функции печени — у 19 (3%), лабильное значение МНО — у 22 (3,5%), кровотечения в анамнезе — у 17 (2,7%).
На втором этапе несколько уменьшилась доля больных с высоким риском кровотечений по шкале HAS-BLED до 46%, что, вероятно, объяснимо лучшим контролем артериальной гипертензии.
Особенностью клинического эффекта варфарина является очень узкий терапевтический диапазон МНО в сочетании с большой вариабельностью дозы, необходимой для лучшего антикоагулянтного эффекта [30]. Антикоагулянтная терапия считается адекватной, если длительность поддержания МНО в терапевтическом диапазоне составляет не менее 65% всего времени [14]. В нашем исследовании доля времени поддержания МНО в целевом диапазоне составила 34,8%. Доля времени ниже и выше целевого диапазона — 56 и 9,2% соответственно. При повторном анализе доля времени поддержания МНО в терапевтическом диапазоне по-прежнему осталась крайне низкой и составила 41,7%. В европейских странах средние значения времени поддержания МНО в терапевтическом диапазоне составляет 63% [31]. В ряде исследований наблюдались более низкие показатели — 51 и 56,7% [27, 32].
Наше исследование показало, что большинство пациентов с ФП в реальной практике имеют высокий риск развития ТЭО, и это определяется, прежде всего, наличием большого числа сопутствующих заболеваний (ГБ, СН, сосудистые заболевания, сахарный диабет). Это подтверждается данными других регистров. Так, в Российском регистре РЕКВАЗА [33] среднее число сопутствующих диагнозов сердечно-сосудистой патологии у больных с ФП составило 3,9, а средняя оценка по шкале CHADS-VASc 4,62±1,57 балла. В недавнем израильском исследовании, которое включало 18 249 пациентов с ФП, принимающих пероральные антикоагулянты, медиана оценки по шкале CHADS2 оказалась также высокой, и составила 3 балла в общей популяции, а в группе ривароксабана — 4 балла [37].
В нашем исследовании только каждому третьему пациенту проводилась профилактика инсульта, а в Рязанском регистре РЕКВАЗА частота назначения антикоагулянтов была еще ниже — 4,2%. Одной из причин низкой частоты назначения пероральных антикоагулянтов являются известные сложности, связанные с терапией варфарином (необходимость в мониторинге параметров коагуляции, множественные лекарственные и пищевые взаимодействия и т.д.). НОАК не имеют этих недостатков; кроме того, по сравнению с АВК обладают рядом клинических преимуществ, которые были продемонстрированы в исследованиях III фазы. Вместе с тем в клинической практике не всегда можно ожидать те результаты, которые были получены в рандомизированных клинических исследованиях, так как препарат может назначаться более широкому кругу пациентов, в частности, тем, которые исключались из исследования, или тем, у которых эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно. Поэтому крайне важными остаются вопросы воспроизводимости результатов рандомизированных клинических исследований с НОАК в клинической практике.
В проведенном нами исследовании у большинства пациентов имелся высокий риск развития ТЭО. По распространенности многих факторов риска изученная нами выборка пациентов оказалась сходной с популяцией исследования ROCKET AF, подтверждая, что контингент пациентов ROCKET AF максимально приближен к популяции российских пациентов, ежедневно обращающихся к врачам [10].
Ретроспективное когортное исследование, проведенное в США у 18 260 пациентов с числом сопутствующих ФП диагнозов ≥2, подтвердило эффективность и безопасность ривароксабана в клинической практике, соответствующее исследованию ROCKET AF. Назначение ривароксабана было ассоциировано со значительно большей приверженностью к лечению по сравнению с варфарином (относительный риск — ОР 0,66 при 95% ДИ от 0,60 до 0,72; p<0,0001); кроме того, на фоне приема ривароксабана отмечалась меньшая частота венозных ТЭО (ОР 0,36 при 95% ДИ от 0,24 до 0,54; p<0,0001) [34]. Другое крупное обсервационное исследование США [35] среди 27 467 пациентов, получавших ривароксабан, также показало низкую частоту развития больших кровотечений — 2,86 (при 95% ДИ от 2,61 до 3,13) на 100 человеко-лет. При дальнейшем увеличении количества наблюдаемых до 39 052 низкая частота больших кровотечений сохранилась и составила 2,89 (при 95% ДИ от 2,71 до 3,08) на 100 человеко-лет [38]. Полученные данные клинической практики соответствуют данным, полученным в клиническом исследовании III фазы ROCKET AF.
В настоящее время известны результаты первого международного проспективного наблюдательного исследования ривароксабана для профилактики инсульта в клинической практике у пациентов с неклапанной ФП — исследования XANTUS [39]. Ценность этого исследования определяется тем, что данные, полученные в результате проспективного анализа, более надежны и позволяют снизить риск ошибок, которые возможны при ретроспективном анализе. В этом исследовании наблюдались 6784 пациента, принимающих ривароксабан со средней продолжительностью лечения 329 дней. Результаты исследования подтверждают безопасность и эффективность ривароксабана, полученную в клиническом исследовании III фазы ROCKET AF. В исследовании XANTUS регистрировалась низкая частота массивных кровотечений (включая внутричерепные и желудочно-кишечные кровотечения) — 2,1% в год и развития инсультов и системных эмболий — 0,8% в год. Кроме того, выявлено, что у 96% пациентов, принимавших ривароксабан, не было зарегистрировано ни одного из следующих осложнений: инсульт/системная эмболия, большие кровотечения, смерть от любой причины. Отмечены высокие показатели постоянства терапии и удовлетворенности лечением: 80% пациентов продолжали принимать препарат в течение года, 75% были удовлетворены/очень удовлетворены лечением. Схожие результаты, подтверждающие высокий показатель постоянства приема препарата в повседневной клинической практике, были получены в анализе Дрезденского регистра [40], по результатам которого 85% пациентов продолжали прием ривароксабана по окончании 1 года наблюдения.
В то же время, по данным датского регистра [36], у пациентов с предшествующим лечением АВК назначение дабигатрана было связано с увеличением риска развития ТЭО как для дабигатрана 110 мг, так и для дабигатрана 150 мг (ОР 3,25 при 95% ДИ от 1,40 до 8,84) и (ОР 5,79 при 95% ДИ от 1,81 до 18,56). Увеличенный риск кровотечений, ассоциированный с дозировкой 110 мг, также у получавших предшествующее лечение варфарином авторы связывают с неправильным отбором пациентов и «переключениями» между различными режимами коагуляции. Дальнейший сбор данных датского регистра показал, что у пациентов с ФП и инсультом, ТИА в анамнезе, которые принимали АВК и затем перешли на дабигатран 110 либо 150 мг, регистрируется большая частота повторных инсультов по сравнению с пациентами, которые продолжали получать АВК (ОР 1,99 при 95% ДИ от 1,42 до 2,78 и ОР 2,34 при 95% ДИ от 1,60 до 3,41 соответственно) [41]. Кроме того, имеются противоречивые данные относительно безопасности дабигатрана, изложенные в статье I. Hernandez [42]. Авторы показали, что применение дабигатрана у пациентов с впервые диагностированной ФП ассоциируется с повышением риска больших кровотечений относительно варфарина (ОР 1,58 при 95% ДИ от 1,36 до 1,83 независимо от анатомических областей), всех кровотечений (ОР 1,30 при 95% ДИ от 1,20 до 1,41), более высоким риском желудочно-кишечных кровотечений, при этом более низким риском внутричерепных кровотечений. Авторы делают вывод, что дабигатран должен назначаться с осторожностью, особенно у пациентов из группы высокого риска. Таким образом, данные, полученные в клинической практике для некоторых антикоагулянтов, расходятся с данными клинических исследований III фазы.
Наше исследование отражает то, что по-прежнему 60% пациентов из группы высокого риска получают неадекватное лечение. Низкий процент назначения варфарина пациентам с ФП связан с тем, что варфарин имеет ряд ограничений в использовании: непредсказуемый ответ, узкое «терапевтическое окно» (МНО 2,0—3,0), медленное развитие и окончание эффекта, взаимодействие со многими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, необходимость постоянного контроля антикоагулянтного эффекта с последующей коррекцией дозы. Это затрудняет его применение в клинической практике. В настоящее время в практике врача имеются пероральные антикоагулянты с предсказуемой фармакокинетикой, не требующие постоянного мониторинга, с минимумом взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными препаратами, с определенной фиксированной дозой и режимом использования, с быстрым началом действия и обратимостью. До сих пор нет прямых сравнений между новыми пероральными антикоагулянтами. Препараты выбираются с учетом сопутствующей патологии, риска развития осложнений, функционального состояния почек. Полученные данные в клинической практике об эффективности, безопасности и приверженности больных к приему НОАК помогут правильно выбрать препарат и существенно улучшить результаты лечения.
