Тромбоциты играют ключевую роль в патогенезе тромбообразования в ответ на разрыв атеросклеротической бляшки [1], поэтому антиагреганты занимают такое важное место в терапии сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе при ишемической болезни сердца (ИБС), включая острый коронарный синдром (ОКС). Стандартным подходом к предупреждению тромботических осложнений после ОКС, леченного с помощью чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) со стентированием, является двухкомпонентная антиагрегантная терапия аспирином и тиенопиридиновым ингибитором агрегации тромбоцитов [2].
Для вторичной профилактики ишемических осложнений ОКС вместе с аспирином используется, в час-
тности, клопидогрел — один из тиенопиридиновых препаратов. Стандартная схема терапии клопидогрелом включает нагрузочную дозу 300 мг и поддерживающую 75 мг с одновременным применением аспирина. Несколько более быстрое начало и более сильное подавление тромбоцитов может достигаться при удвоении нагрузочной дозы клопидогрела [3, 4], которая в последнее время чаще применяется при ЧКВ [2]. Анализ результатов применения высоких доз клопидогрела у пациентов с ОКС, которые являлись кандидатами для инвазивного лечения, был выполнен в исследовании
CURRENT-OASIS 7 (Clopidogrel optimal dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs) [5, 6]. В этом исследовании сравнивалась эффективность высоких доз клопидогрела (нагрузочная доза 600 мг и ежедневная поддерживающая доза 150 мг в течение недели с последующим переходом на дозу 75 мг/сут) по сравнению со стандартной дозой клопидогрела (300 мг и 75 мг соответственно) в течение 30 дней.
В исследовании CURRENT-OASIS 7 не выявлено различий по эффективности между двумя режимами
дозирования клопидогрела во всей популяции пациентов. Ретроспективный анализ результатов лечения больных, перенесших ЧКВ (68,81%), показал несколько лучшие результаты у пациентов с высокими дозами клопидогрела, тогда как у оставшихся 31,08% больных отмечена противоположная тенденция [5]. Иными словами, ангио пластика не могла быть проведена примерно у ⅓ больных, как было запланировано в дизайне исследования [7]. Это лишь подчеркивает сложность интерпретации полученных результатов не только со статистической, но и с практической точки зрения. Таким образом, если всем больным рекомендовать прием удвоенной дозы клопидогрела до визуализации коронарного русла, то у ⅓ пациентов это может не привести к положительным результатам, но, возможно, приведет к дополнительному риску, например, кровотечениям.
Как известно, неудовлетворительный антиагрегантный ответ на прием клопидогрела отмечается у 5—44% пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [8, 9]. Многочисленные исследования демонстрируют выраженную вариабельность степени блокирования рецепторов P2Y12 клопидогрелом и связанные с этим неблагоприятные результаты лечения. Поэтому необходимы новые антиагреганты с более предсказуемым подавлением агрегации тромбоцитов. Новый ингибитор рецепторов P2Y12 тромбоцитов прасугрел (тиенопиридин третьего поколения) обеспечивает более выраженное подавление агрегации тромбоцитов с меньшей индивидуальной вариабельностью за счет значительно более эффективного, чем у клопидогрела, превращения в активный метаболит в организме.
Крупное регистрационное исследование TRITONTIMI 38, включавшее 13 608 больных с ОКС, леченных
с использованием ЧКВ со стентированием, позволило выявить значительное преимущество прасугрела
по сравнению со стандартной дозой клопидогрела [10]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что более эффективное подавление агрегации тромбоцитов приводит к улучшению клинических исходов в группе больных с ОКС. В исследованиях PRINCIPLE-TIMI 44 и ACAPULCO сравнивались антиагрегантное действие прасугрела с высокими дозами клопидогрела у пациентов с ИБС, включая ОКС.
Описание и результаты исследований PRINCIPLE-TIMI 44 и ACAPULCO
В двойном слепом рандомизированном исследовании PRINCIPLE-TIMI 44 принимали участие пациенты
со стабильной ИБС (n=201), у которых была запланирована чрескожная коронарная ангиопластика [11]. Возраст пациентов составлял от 56 до 71 года.
К участию в исследовании не допускались пациенты с планируемой ангиопластикой по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ) либо больные после проведенного в течение последних 48 ч фибринолиза
в связи с ИМ с подъемом сегмента ST, пациенты с кардиогенным шоком на момент скрининга, рефрактерной желудочковой аритмией, тяжелой сердечной недостаточностью.
Клопидогрел назначался в нагрузочной дозе 600 мг с последующим переходом на поддерживающую дозу 150 мг, прасугрел — в нагрузочной дозе 60 мг и поддерживающей 10 мг в течение 15±2 дней. После этого осуществлялся переход на альтернативную поддерживающую терапию, т.е. пациенты из группы прасугрела начинали принимать 150 мг клопидогрела и наоборот в течение 14±2 дней.
АДФ-зависимая агрегация тромбоцитов и концентрации активных метаболитов клопидогрела и прасугрела в сыворотке крови в ответ на 20 мкМ аденозиндифосфата (АДФ), измерялись в обогащенной тромбоцитами плазме посредством световой трансмиссионной агрегометрии в 1-й день перед приемом препарата, а затем через 30 мин, 2 ч, 6 ч и через 18—24 ч после приема нагрузочной дозы, и наконец, на 15-е и 29-е сутки.
Исходные максимальные уровни агрегации тромбоцитов (МУАТ) не различались между группами. Уже
в первых образцах, взятых через 30 мин после приема нагрузочной дозы, МУАТ был значительно ниже
(p<0,001) в группе, получавшей прасугрел, тогда как в группе клопидогрела антиагрегантный эффект практически не отмечался. В частности, при применении прасугрела во всех временных точках МУАТ был значительно ниже, чем в группе клопидогрела: соответственно 52,4 и 72,5% через 30 мин; 26,8 и 60,7% через 2 ч; 18,9 и 52,1% через 6 ч; 23,2 и 51,1% через 18—24 ч после приема нагрузочной дозы (p<0,0001). На этапе поддерживающей терапии МУАТ был также значительно ниже в группе прасугрела: на 15-й день — 28,5 и 41,5%, на 29-й день — 29,7 и 40,2% (p<0,0001) [11].
Пациенты в целом хорошо переносили пероральные дозы прасугрела (нагрузочную 60 мг и поддерживающую 10 мг) и клопидогрела (600 мг/150 мг). Нежелательные явления возникали в обеих группах одинаково часто. В группе прасугрела несколько чаще регистрировались осложнения, связанные с повышенной кровоточивостью (19 случаев кровоподтеков и развития кровотечений, преимущественно малых, связанных с венепункцией, по сравнению с 14 в группе клопидогрела), различия были статистически недостоверными. В сравниваемых группах не было пациентов, выбывших досрочно из исследования в связи с развитием нежелательных явлений.
ACAPULCO [12] представляло собой рандомизированное двойное слепое, перекрестное исследование для оценки фармакодинамического ответа на 10 мг поддерживающей дозы прасугрела по сравнению с дозой 150 мг клопидогрела у 56 пациентов, получавших аспирин, после 900 мг нагрузочной дозы клопидогрела в течение 48 ч после появления симптомов ОКС.
В промежуток между 16—28 ч после приема нагрузочной дозы клопидогрела пациенты были рандомизированы для приема прасугрела в поддерживающей дозе 10 мг или удвоенной поддерживающей дозы клопидогрела (75 мг 2 раза в день). Через 14 дней с момента начала
лечения пациентов переводили на противоположную поддерживающую терапию на срок 14 дней. Первичной конечной точкой исследования ACAPULCO было сравнение МУАТ (в ответ на 20 мкМ АДФ) между группами прасугрела и клопидогрела [12]. Агрегационная способность тромбоцитов оценивалась путем световой — трансмиссионной агрегометрии, а также при помощи аппаратной методики VerifyNow.
В отличие от исследования PRINCIPLE-TIMI 44, в исследование ACAPULCO были включены пациенты
с нестабильной стенокардией и ИМ без подъема сегмента ST. У 37 из 56 пациентов, рандомизированных в исследование, было проведено ЧКВ.
В исследование не включали больных с ИМ с подъемом сегмента ST, кардиогенным шоком, рефрактер-
ными желудочковыми нарушениями ритма, тяжелой сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией, высоким риском развития кровотечения. Не допускалось также использование ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), за исключением случаев стентирования.
Исследование ACAPULCO позволило выявить, что прасугрел в дозе 10 мг снижал МУАТ значительно
более эффективно, чем клопидогрел в дозе 150 мг (26,2 и 39,1%; р<0,001). Исследование также показало, что у пациентов, первоначально принимавших после нагрузочной дозы клопидогрела прасугрел в дозе 10 мг, был достигнут более низкий уровень агрегации тромбоцитов по сравнению с уровнем, который наблюдался в течение 6—18 ч после нагрузочной дозы клопидогрела 900 мг (29,1 и 41,2%; р<0,003). При назначении пациентам высокой поддерживающей дозы клопидогрела
(150 мг/сут) агрегация тромбоцитов вновь поднималась до уровня, зафиксированного до момента начала лечения прасугрелом [12].
Резистентность к тиенопиридиновым препаратам в исследовании PRINCIPLE-TIMI 44 в отношении прасугрела была зафиксирована в значительно меньшей степени, чем в отношении клопидогрела, несмотря на применение более высоких доз. Через 2 ч после стентирования недостаточный уровень ингибирования агрегации тромбоцитов (<20% в ответ на 20 мкМ АДФ) был зафиксирован только у 2,7% пациентов в группе прасугрела, в то время как в группе клопидогрела этот показатель составил 55,1% (p<0,0001). На этапе поддерживающего лечения недостаточное торможение агрегации тромбоцитов было зафиксировано у 2,4% пациентов в группе прасугрела и у 12,8% в группе клопидогрела (p=0,02). Через 6 ч после приема нагрузочной дозы у всех больных, принимавших прасугрел, отмечалось адекватное подавление функции тромбоцитов, в то время как у 27,3% пациентов в группе клопидогрела отмечался недостаточный ответ (МУАТ после индукции 20 мкM АДФ >50%).
Более низкая частота недостаточного ответа на прасугрел по сравнению с высокими поддерживающими дозами клопидогрела была также показана в исследовании ACAPULCO. Частота слабого ответа в этом исследовании колебалась от 0 до 6% в группе прасугрела по сравнению с 4—34% в группе клопидогрела.
Прасугрел — новый ингибитор рецепторов P2Y12 тромбоцитов (тиенопиридин третьего поколения)
подавляет АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. Прасугрел, как и клопидогрел, предназначен для перорального приема в форме пролекарства, которое для воздействия на рецепторы P2Y12 тромбоцитов должно после всасывания превратиться в активный метаболит. Прасугрел превращается в активный метаболит в организме более активно, чем клопидогрел, благодаря быстрому гидролизу карбоксилэстеразами кишечника. Затем следует одна ступень зависимого от цитохрома P450 превращения в активный метаболит в кишечнике или печени [13]. По меньшей мере, 85% введенной дозы клопидогрела гидролизуется эстеразами в неактивное карбоксильное производное и лишь незначительная оставшаяся часть пролекарства превращается в активный метаболит цитохромами печени. Таким образом, за счет более эффективного превращения в активный метаболит прасугрел значительно быстрее обеспечивает более высокие концентрации активного метаболита в крови, достигающие максимума приблизительно через 30 мин после приема препарата [13].
В исследованиях на здоровых добровольцах [13] и у больных с хронической формой ИБС [14] показано, что по сравнению с клопидогрелом даже в высокой нагрузочной и поддерживающей дозе прасугрел за счет быстрой активации в организме значительно быстрее и сильнее ингибирует опосредованную через рецепторы P2Y12 АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов со значительно меньшей вариабельностью ответа.
Важно, что существенные различия между клопидогрелом и прасугрелом в подавлении агрегации тромбоцитов выявляется уже через 30 мин после приема нагрузочной дозы, в то время как антиагрегантное действие клопидогрела практически не отмечается. Более выраженное подавление агрегации тромбоцитов прасугрелом развивается как в остром периоде, так и на этапе поддерживающего лечения. Это отличие по скорости начала и степени выраженности антиагрегантного эффекта имеет большое клиническое значение при проведении ЧКВ у пациентов с ОКС, в частности, для профилактики тромбоза стента.
Заключение
Рандомизированные фармакодинамические исследования [13] прасугрела в стандартных дозах 60 мг/10 мг и клопидогрела в высоких дозах 600 мг/75 мг, 900 мг/150 мг у больных с ИБС и ОКС подтверждают ранее полученные данные о более быстром начале антиагрегантного действия, более высокой степени подавления АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов и меньшей частоте недостаточного ответа при приеме прасугрела — нового тиенопиридинового препарата, который является антагонистом рецепторов P2Y12 тромбоцитов. Это существенное различие по фармакологическому действию двух антиагрегантов обусловлена более быстрым и эффективным образованием активного метаболита прасугрела.
