Тиенопиридины в лечении и профилактике сердечно- сосудистых заболеваний. Часть V. Комбинация клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой при лечении стабильных больных c сердечно-сосудистыми заболеваниями атеротромботического генеза

Данные рандомизированных исследований об успешном при­менении клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кис­лотой (АСК) у больных с различными острыми коронарными синдромами и у подвергающихся чрескожным коронарным вме­шательствам (ЧКВ) послужили стимулом для оценки эффектив­ности и безопасности комбинации клопидогрела с АСК по срав­нению с монотерапией АСК или клопидогрела при хроничес­ких (стабильного течения) сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) атеротромботического генеза. Опубликованы результаты двух рандомизированных исследований, в которых оценивались эффективность и безопасность терапии клопидогрелом в ком­бинации с АСК у больных со стабильным течением ССЗ. Это исследования CHARISMA и MATCH. В первом комбинация клопидогрела с АСК сравнивалась с монотерапией АСК, во вто­ром — с монотерапией клопидогрелом.

Исследование CHARISMA

В проспективном рандомизированном исследовании CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk, Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) двойным слепым методом сравнивали эффективность комбинации клопидогре­ла (75 мг/сут) с АСК (75—162 мг/сут) с монотерапией АСК (75—162 мг/сут) у 15 603 больных в возрасте 45 лет и старше [1, 2]. В исследование включали больных 2 категорий: с нескольки­ми факторами риска развития атеротромбоза и с симптомным ССЗ. Из факторов риска наиболее часто встречались сахарный диабет (81%), гиперхолестеринемия (62%), артериальная гипер­тензия (47%) и диабетическая нефропатия (43%). У 48% больных с симптомным ССЗ имелась документированная ишемическая болезнь сердца, у 31% — цереброваскулярное заболевание и у 23% — перемежающаяся хромота. Первичными комбиниро­ванными исходами считали инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и смерть от ССЗ, вторичными — госпитализацию в связи с ише­мическими событиями и тяжелые кровотечения. Длительность исследования колебалась от 1 до 3 лет (в среднем 18 мес).

Общее число случаев ИМ, инсульта и смерти от ССЗ соста­вило 6,8% в группе больных, получавших клопидогрел в ком­бинации с АСК, и 7,3% в группе больных, получавших только АСК. Это указывает на то, что относительный риск (ОР), обусловленный комбинацией клопидогрела с АСК, состав­ляет 0,93 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,83 до 1,05; р=0,22). Иными словами, при стабильных ССЗ атеротромботического генеза или при высоком риске их развития комбинация клопидогрела с АСК не более эффективна, чем монотерапия низкими дозами АСК.

При анализе результатов исследования CHARISMA по под­группам обнаружено, что добавление клопидогрела к АСК существенно не влияло на риск развития сердечно-сосудис­тых осложнений (ССО) у больных в отсутствие клинических проявлений, у женщин, курильщиков, больных с ожирением или сахарным диабетом, перенесших коронарное шунтирова­ние, а также у пациентов без ИМ или инсульта в анамнезе.

Под влиянием терапии клопидогрелом в комбинации с АСК достоверно (в среднем на 8%) снизилась частота госпитализа­ции в связи с ишемическими событиями (ОР 0,92 при 95% ДИ от 0,86 до 0,995; р=0,004), однако при этом на 25% увеличилась частота тяжелых кровотечений (ОР 1,25 при 95% ДИ от 0,97 до 1,61; р=0,09).

Лукавство авторов исследования состоит в том, что для оцен­ки тяжести кровотечений они пользовались определениями GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue plasminogen activator for Occluded coronary arteries), согласно которым тяже­лым считали кровотечение, если оно было фатальным или внут­ричерепным или вызывало гемодинамические нарушения, при которых требуется переливание крови или жидкости, инотропная поддержка или хирургическое вмешательство. Умеренным считалось кровотечение, потребовавшее переливания крови, но не удовлетворяющее критериям тяжелого кровотечения. Определения кровотечения по классификации GUSTO пер­воначально были предназначены для больных с острым ИМ, которые в первые сутки заболевания находятся в стационаре под тщательным наблюдением медицинского персонала и лабора­торным контролем. Однако едва ли можно считать умеренным кровотечение, потребовавшее переливания крови, у амбулатор­ного больного (или даже практически здорового человека с фак­торами риска развития ишемической болезни сердца), который в течение нескольких лет должен принимать комбинацию антитромботических препаратов. Так что вряд ли у амбулаторных больных к неблагоприятным исходам следует относить только «тяжелые» кровотечения и не относить «умеренные» кровотече­ния по классификации GUSTO, частота которых увеличивалась под влиянием комбинации клопидогрела с АСК на 62% (ОР 1,62 при 95% ДИ от 1,27 до 2,08; р<0,001).

Если же суммировать тяжелые и так называемые умеренные кровотечения, то частота их в группе больных, получавших клопидогрел в комбинации с АСК, будет примерно в 1,5 раза выше, чем при монотерапии АСК (3,8% против 2,6%; ОР 1,46). При не слишком высокой эффективности комбинации клопидогрела с АСК столь значительное увеличение числа гемор­рагических осложнений едва ли можно считать приемлемым у амбулаторных больных, а тем более у больных «в отсутствие симптомов», т.е. по существу практически здоровых людей всего лишь с факторами риска развития атеротромбоза.

Результаты исследовании CHARISMA были проанализи­рованы раздельно в двух группах больных, сформированных до рандомизации. Комбинация клопидогрела с АСК оказа­лась менее эффективной, чем монотерапия АСК, у больных с несколькими факторами риска развития атеротромбоза (ОР для первичных исходов 1,2 при 95% ДИ от 0,91 до 1,59; р=0,20), причем как смертность от сердечно-сосудистых при­чин, так и общая смертность на фоне комбинированной тера­пии достоверно повысились (3,9% против 2,2%; р=0,01 и 5,4% против 3,8%; р=0,04 соответственно). Частота тяжелых и уме­ренных кровотечений у больных, получавших клопидогрел в комбинации с АСК была достоверно выше, чем у получавших лишь АСК (4,2 и 2,6% соответственно; р=0,01). Это означает, что у больных с несколькими факторами риска развития атеротромбоза комбинированная антитромбоцитарная терапия не просто бесполезна, но еще и опасна, тем более что она значительно увеличивает смертность и сочетается с высоким риском развития геморрагических осложнений.

В группе больных с явным ССЗ комбинация клопидогрела с АСК по сравнению с монотерапией АСК значительно умень­шала частоту развития первичных исходов (ОР 0,88 при 95% ДИ от 0,77 до 0,998; р=0,046), однако существенно не влияла на смертность. При этом комбинированная терапия достовер­но увеличивала вероятность тяжелых и умеренных кровотече­ний (3,7% против 2,7% в группе монотерапии АСК; р=0,01).

Если мы попытаемся определить общую пользу от ком­бинированной терапии у больных «с наличием симптомов» (т.е. суммировать пользу и риск кровотечений), то увидим, что среди больных с явным ССЗ суммарная частота развития ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин, а также тяжелых и умеренных кровотечений у получавших клопидогрел в комбинации с АСК или только АСК не различается и составляет 10,6% (6,9%±3,7% и 7,9%±2,7% соответственно). Иными словами, у больных с явным ССЗ комбинированная антитромбоцитарная терапия эффективно предотвращает развитие ССО, но при этом значительно увеличивает риск тяжелых и умеренных кровотечений. В результате польза и риск, связанные с добавлением клопидогрела к АСК, урав­новешивают друг друга, а потому такую комбинированную терапию вряд ли можно считать оправданной даже у больных «с наличием симптомов».

Частота небольших и других кровотечений в обеих группах больных, получавших клопидогрел в комбинации с АСК, достигала 33%, общая частота кровотечений — 36%, что досто­верно выше, чем у больных, получавших лишь АСК (19 и 21% соответственно) [2]. Больных с симптомным ССЗ можно убедить смириться со столь высокой частотой небольших кровотечений, связанной с длительным приемом клопидогрела в комбинации с АСК. В то же время представляется весьма трудной задачей убедить в этом пациентов в отсутствие симптомов, с несколькими факторами риска, у которых даже небольшие кровотечения, которые возникают, например, при бритье или чистке зубов, значительно ухудшают качество жизни и, по-видимому, являются частой причиной несоблю­дения предписанной терапии, или, проще говоря, самосто­ятельной отмены антитромбоцитарных препаратов. Именно самостоятельная отмена антитромбоцитарных препаратов такими больными с последующей рикошетной активаци­ей тромбоцитов и развитием тромботических осложнений считается одной из наиболее вероятных причин увеличения числа ССО при лечении клопидогрелом в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК [3].

Чтобы спасти провальные результаты CHARISMA, исследо­ватели прибегли к статистическим манипуляциям и вопреки всем принципам рандомизации (т.е. после рандомизации и завершения исследования) сформировали новые группы больных. Одна из попыток заключалась в том, что для отбора больных задним числом использовали критерии, использо­ванные ранее в исследовании CAPRIE [4]. Иначе говоря, выде­лили 3 группы больных: больные, перенесшие ишемический инсульт (не более чем за 6 мес до рандомизации) или острый ИМ (не менее чем за 35 дней до рандомизации), а также боль­ные, страдающие перемежающейся хромотой.

В 3 заново сформированных группах больных комбинация клопидогрела с АСК по сравнению с монотерапией АСК зна­чительно уменьшала частоту развития первичных исходов — ИМ, инсульт и смертность от ССЗ (ОР 0,83 при 95% ДИ от 0,72 до 0,96; р=0,008) [5]. Добавление клопидогрела к АСК досто­верно уменьшало частоту развития первичных исходов у боль­ных, перенесших ИМ или ишемический инсульт (ОР 0,774 и 0,780 соответственно), но существенно не влияло на исходы у больных с перемежающейся хромотой (ОР 0,869; р=0,285).

Не было различий между сравниваемыми группами по частоте тяжелых кровотечений, а умеренные кровотечения достоверно чаще возникали у лиц, получавших комбинированную анти- тромбоцитарную терапию (2,0% против 1,3%; ОР 1,597; р=0,004). Правда, если искусственно не различать одинаково опасные для жизни амбулаторных больных тяжелые и умеренные кровотече­ния, то их частота у пациентов, получавших клопидогрел в ком­бинации с АСК, окажется значительно выше, чем у получавших монотерапию АСК (3,7% против 2,8%).

Чтобы определить общую пользу от комбинированной антитромбоцитарной терапии у отобранных больных с симптома­ми (т.е. суммировать пользу и риск кровотечений), то сумма ИМ, инсульта и смерти от ССЗ, а также тяжелые кровотечения по классификации GUSTO составила 8,3% у получавших кло­пидогрел в комбинации с АСК и 9,4% у получавших лишь АСК (ОР 0,87 при 95% ДИ от 0,76 до 1,00; р=0,051).

Однако если учитывать как любые тяжелые, так и умерен­ные кровотечения, то сумма ИМ, инсульта и смерти от ССЗ, а также тяжелые и умеренные кровотечения составит 11,0% у получавших клопидогрел в комбинации с АСК и 11,6% у получавших АСК (ОР 0,95). Иными словами, длительная комбинированная антитромбоцитарная терапия с учетом пользы и риска не заслуживает широкого применения даже у отобранных задним числом больных со стабильным тече­нием ССЗ.

Любопытно, что из оригинальной популяции больных с явным ССЗ из исследования CHARISMA во вторичный анализ данных (post hoc анализ) были включены лишь 9478 человек. В анализ почему-то не были включены 2675 (22%) больных со стенокардией и подтвержденным мно­гососудистым поражением коронарного русла, больные, подвергавшиеся ЧКВ или коронарному шунтированию, а также перенесшие преходящее нарушение мозгового кро­вообращения. В группе больных, исключенных из анализа, комбинированная антитромбоцитарная терапия привела к увеличению частоты развития первичных исходов (ОР 1,16 при 95% ДИ от 0,83 до 1,63; р=0,38).

Статистические манипуляции с данными, полученными в исследовании CHARISMA, продолжились. Спустя 3 года после публикации первичных результатов исследования CHARISMA появились данные второго post hoc анализа, пос­вященного больным с облитерирующим атеросклерозом ниж­них конечностей [6]. Не получив при пересмотре первичных данных ожидаемого результата в группе больных с симптомным поражением артерий нижних конечностей (т.е. перемежа­ющей хромотой), исследователи на сей раз решили соединить больных с симптомным и бессимптомным поражением арте­рий нижних конечностей. В этой объединенной группе уда­лось обнаружить большее, хотя по-прежнему недостоверное, снижение частоты развития первичных исходов (ИМ, инсульт и смертность от ССЗ) при лечении клопидогрелом в комбина­ции с АСК по сравнению с монотерапией АСК (с 13 до 15%; ОР 0,85 при 95% ДИ от 0,66 до 1,08; р=0,18).

Таким образом, судя по первоначальным результатам исследования CHARISMA, комбинированная антитромбоцитарная терапия вообще не должна использоваться в отсутствие симптомов у лиц с факторами риска атеротромбоза и не может быть длительной у больных с симптомным стабильно протекающим ССЗ. При этом следует учитывать как высокой риск геморрагических осложнений, так и высо­кую стоимость этой терапии. Этот вывод подтверждается результатами исследования MATCH.

Исследование MATCH

Как известно, в рандомизированном исследовании MATCH (Management of AtheroThrombosis with Clopidogrel in High-risk patients) сравнивались эффекты АСК (75 мг/сут) и плацебо у 7599 больных, которые недавно (за 3 мес) перенесли ише­мический инсульт или преходящее нарушение мозгового кро­вообращения и постоянно получали клопидогрел (75 мг/сут). Первичными комбинированными исходами считали ишеми­ческий инсульт, ИМ, смерть от ССЗ, повторную госпитализа­цию в связи с острым ишемическим событием или экстренное хирургическое вмешательство. Длительность исследования составляла 18 мес [7].

Не было различий между сравниваемыми группами по час­тоте развития первичных исходов (ОР в пользу комбиниро­ванной терапии 0,94 при 95% ДИ от 0,84 до 1,05; р=0,244). Общее число случаев ИМ, ишемического инсульта или смерти от ССЗ под влиянием комбинации АСК с клопидогрелом уменьшилось на 5,9% (при 95% ДИ от -7,1 до 17,3%; р=0,360); абсолютный риск при этом снизился всего на 0,72%.

В то же время частота опасных для жизни кровотечений в группе больных, получавших АСК в дополнение к клопидогрелу, была в 2 раза выше, чем в группе больных, получав­ших клопидогрел в комбинации с плацебо (2,6 и 1,3%; ОР 2,0 при 95% ДИ от 1,41 до 2,82; р<0,0001). Большие кровотечения также достоверно чаще наблюдались у больных, получавших клопидогрел в комбинации с АСК. Общий риск больших или опасных для жизни кровотечений был высоким и составил 3%. Риск этих кровотечений увеличился более чем в 2 раза (ОР 2,38 при 95% ДИ от 1,80 до 3,01; р<0,0001).

Следовательно, у больных, недавно перенесших нарушение мозгового кровообращения, добавление АСК к клопидогрелу приводило к незначительному снижению абсолютного риска развития ССО, но сопровождалось увеличением абсолют­ного риска геморрагических осложнений более чем в 2 раза. По расчетам P. Rothwell [8], если учитывать общую частоту развития ИМ, инсульта и смерти от ССЗ, а также больших или опасных для жизни кровотечений, то добавление АСК к клопидогрелу вызывает достоверное увеличение ОР этих осложнений (в среднем на 15% при 95% ДИ от 1,01 до 1,30; р=0,03) и увеличение абсолютного риска на 1,7%. Это означает, что у больных, перенесших нарушение мозгового кровообра­щения, длительное применение клопидогрела в комбинации с АСК не оправдано.

Таким образом, у больных, недавно перенесших нарушение мозгового кровообращения, комбинированная антитромбоцитарная терапия с использованием клопидогрела и АСК бесполезна или даже опасна.

Анализируя первичные результаты исследований CAPRIE, CHARISMA и MATCH, J. Gebel, Jr совершенно справедливо заключает, что до сих пор ни в одном клиническом иссле­довании не удалось доказать превосходства клопидогрела (в сочетании с АСК или без нее) перед АСК или клопидогрелом в качестве монотерапии в отношении предупреждения обострения ССЗ [9]. Речь, разумеется, идет о хронических (стабильных) ССЗ атеротромботического генеза.

Итак, в отличие от острых коронарных синдромов и чрес­кожных коронарных вмешательствах у больных со стабиль­ным течением ССЗ длительное применение клопидогрела в комбинации с АСК не оправдано из-за высокого риска геморрагических осложнений. С целью вторичной профи­лактики ССЗ следует использовать монотерапию АСК или клопидогрелом. В настоящее время единственным обосно­ванным показанием к длительной (больше 6—12 мес) терапии клопидогрелом в комбинации с АСК является имплантация стента выделяющего лекарства.