В настоящее время антитромбоцитарные препараты являются одной из наиболее значимых групп для лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС). В связи с появлением новых антитромбоцитарных препаратов, в зависимости от особенностей механизма действия, расширяются возможности их применения. Согласно последним рекомендациям ВНОК (2006, 2007 гг.) и Европейского кардиологического общества (2008, 2010, 2011 гг.) лечение ОКС включает комбинированную антитромботическую терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК) и препаратами — блокаторами аденозин-5′-дифосфата (АДФ) рецепторов тромбоцитов Р2Y12 в течение острого периода, а также в качестве вторичной профилактики.
Тромбоцитарные рецепторы Р2Y12
Процесс активации тромбоцитов запускается при помощи различных тромбоцитарных факторов, вклю-
чающих АДФ, тромбин и тромбоксан А2. АДФ — агонист связанных с белком G пуриновых тромбоцитарных рецепторов двух видов: Р2Y12 и Р2Y1. Несмотря на то что максимальный антитромбоцитарный эффект достигается при одновременной стимуляции рецепторов обоих видов, Р2Y12 играет ведущую роль в активации гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa фибрина на заключительном этапе молекулярных процессов активации тромбоцитов. Связывание АДФ с рецепторами Р2Y1 приводит к активации белка Gq, в свою очередь активируется фосфолипаза С, таким образом приводя к мобилизации внутриклеточного кальция, изменению формы тромбоцитов и транзиторному нарушению их агрегации. Связывание АДФ с рецепторами Р2Y12 приводит к активации белка Gi, блокаде аденилатциклазы, снижению количества циклического АМФ (cAMP), активации РI3-киназы, что сопровождается повышенной дегрануляцией тромбоцитов, продукцией тромбоксана, а также длительным нарушением агрегации.
Блокаторы рецепторов Р2Y12
Пуриновый рецептор Р2Y12 — трансмембранный белок, состоящий из 342 аминокислотных остатков, расположен в мембране тромбоцитов, эндотелиальных клеток, клеток глии и гладких мышечных клеток; лигандами к рецептору служат пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды. Структура рецептора закодирована в хромосоме 3q21—q25, среди аминокислотных остатков выделяют 4 цистеиновых в положениях 17, 97, 175 и 270: цистеиновые остатки в положениях 97 и 175, связанные дисульфидным мостиком, участвуют в процессе экспрессии рецептора, в то время как 2 N-концевых участка гликозилирования влияют на его активность. Агонистами рецепторов Р2Y12 являются АДФ и его аналоги: 2-метилтиоАДФ и (N)-метанокарба-2-метилтио-АДФ, в то время как АТФ и его аналоги являются антагонистами.
Различают обратимые и необратимые блокаторы рецепторов Р2Y12. Присоединение к цистеиновым сульфгидрильным аминокислотным остаткам рецептора P2Y12 дисульфидного мостика изменяет его конформационную структуру необратимо, при этом уменьшается количество мест связывания АДФ. Такие изменения характерны для тиклопидина, клопидогрела, прасугрела. Элиногрел, тикагрелор, кангрелор характеризуются обратимостью связи с рецептором Р2Y12. Так, было показано, что
тикагрелор связывается с рецептором P2Y12 в участке, отличном от места связывания с клопидогрелом. Таким образом, осуществляется неконкурентное с молекулой АДФ ингибирование рецепторов [1]. Следует отметить, что среди обратимых блокаторов рецепторов P2Y12 элиногрел и кангрелор пока находятся в стадии клинических исследований с весьма туманной перспективой их доведения до клиники, в то время как тикагрелор является зарегистрированным препаратом.
Элиногрел (PRT060128) — первый препарат с возможностью внутривенного и перорального применения прошел II фазу клинических исследований INNOVATE-PCI (Novel Intravenous and Oral P2Y12 Inhibitor, in Non-Urgent PCI), превосходящий по антитромбоцитарной активности клопидогрел. По состоянию на январь 2012 г. исследования препарата прекращены.
Кангрелор — препарат для внутривенного введения с быстрым обратимым эффектом после прекращения инфузии, показавший сравнительно больший антитромботический эффект по сравнению с клопидогрелом в ходе II фазы клинических исследований; тем не менее эти результаты не были подтверждены в III фазе клинических исследований: CHAMPION-PCI (A Clinical Trial to Demonstrate the Efficacy of Cangrelor) и CHAMPIONPLATFORM (Cangrelor Versus Standard Therapy to Achieve
Optimal Management of Platelet Inhibition).
Фармакодинамические характеристики перечисленных групп представлены в таблице.
Таблица. Сравнительная характеристика препаратов, взаимодействующих с рецепторами P2Y12 на тромбоцитах.
Наиболее изученным среди блокаторов рецепторов Р2Y12 является клопидогрел, относящийся к группе тиенопиридинов, метаболиты которого необратимо модифицируют рецепторы Р2Y12. Препарат является пролекарством, активный метаболит образуется в результате биотрансформации, которая включает его взаимодействие с ферментной системой цитохромов печени, в частности цитохрома Р450, изофермента CYP2C19.
Фармакогенетические аспекты действия блокаторов рецепторов Р2Y12
Клопидогрел. Определение механизмов индивидуальной чувствительности к клопидогрелу стало возможным в результате фармакогенетических исследований. Генетические варианты цитохромов, в частности СYP2С19 и CYP3A4, ответственных за трансформацию пролекарства в активный метаболит, проявляются в отношении как снижения агрегации тромбоцитов, так и влияния на выживаемость. Так, у носителей мутации Leu33Pro GPIII отмечалась низкая степень агрегации тромбоцитов, что снижало эффективность клопидогрела, при носительстве мутаций А-293G CYP3A4 выявлена более высокая
эффективность клопидогрела [2]. Доказано также влияние генетических вариантов гена ABCB1, кодирующего транспортный белок Р — гликопротеин, ответственного за абсорбцию клопидогрела. Повышенная экспрессия белка в результате генетических мутаций влияет на биодоступность субстратов препарата и самого активного метаболита [3, 4].
Тикагрелор. Отдельно изучался вопрос о возможном генетическом влиянии различных изоферментов цитохромов печени на активность тикагрелора с учетом таковой при применении клопидогрела, при которой увеличивалось количество ишемических осложнений у пациентов, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). Целью исследований ONSET/OFFSET (Onset and Offset of Antiplatelet Effects of AZD6140 Compared With Clopidogrel and Placebo With Aspirin as Background Therapy in Patients With Stable Coronary Artery Disease) и RESPOND (Anti-Platelet Effects of AZD6140 Compared With Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease Previously Identified as Clopidogrel Non-Responders or Responders) стала оценка влияния на антитромбоцитарный эффект генетически спрогнозированной метаболической активности системы цитохромов у больных, принимавших тикагрелор или клопидогрел. В группе тикагрелора независимо от типа генотипа цитохромов CYP2С19 и метаболической активности цитохромов не было выявлено влияния на антитромбоцитарный эффект
по сравнению с клопидогрелом [5].
Клопидогрел при ОКС
Эффективность клопидогрела при ОКС, ЧКВ, остром инфаркте миокарда (ИМ) подтверждена в ряде больших клинических исследований. Так, в исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), выполненном у больных с нестабильной стенокардией (НС) и ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST) с участием 12 562 больных, получавших помимо базовой терапии АСК клопидогрел или плацебо в течение 3—12 мес, в группе клопидогрела выявлена более низкая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ИМ, ишемических инсультов (ИИ) по сравнению с группой плацебо (9,3 и 11,4% соответственно; р<0,001) [6].
В дополнительном исследовании PCI-CURE с участием 2568 больных с ОКС без подъема сегмента ST
(ОКСбпST), которым было выполнено ЧКВ, также выявлено преимущество комбинированной терапии клопидогрелом и АСК в отношении смертности от ССЗ, ИМ и экстренной коронарной реваскуляризации в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с АСК (4,5 и 6,4% соответственно, относительный риск 0,70; р=0,03) [7].
В исследовании CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) с участием 2116 больных, разделенных на 2 группы: получавших с 29-го дня в течение 1 года после ЧКВ клопидогрел и АСК или плацебо и АСК, выявлено, что длительная терапия клопидогрелом ассоциировалась с значительным снижением риска смерти, ИМ или инсульта по сравнению с группой плацебо (8,5 и 11,5% соответственно; р=0,02). Применение нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг до процедуры не влияло
существенно на риск смерти, ИМ или необходимости экстренной реваскуляризации в течение 28 дней. Однако риск развития указанных состояний был несколько ниже у больных, принимавших клопидогрел как минимум за 6 ч до ЧКВ, — наблюдалось относительное снижение риска на 38,6% (р=0,051) [8].
Изучение клопидогрела при остром ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) как с применением ЧКВ, так и
без процедур реваскуляризвации проводилось в исследованиях CLARITY (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy) и PCI-CLARITY. По результатам исследований были выявлены более низкие смертность от ССЗ, частота развития повторных ИМ и ИИ у пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с монотерапией АСК (CLARITY: 15 и 21,7% соответственно; р<0,001; PCI-CLARITY: 3,6 и 6,2% соответственно; р<0,008) [9, 10].
Двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия с применением клопидогрела также стала основной после проведения ЧКВ. Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества по реваскуляризации (2010), продолжительность лечения при ОКС в случае установки металлических стентов должна составлять от 1 до 12 мес, при использовании стентов с лекарственным покрытием — 12 мес. При этом более длительная терапия в этой группе может быть проведена в случае, если в анамнезе имеются такие тромботические эпизоды, как ИМ, а риск кровотечений низок [11].
Несмотря на очевидное благоприятное антитромботическое действие клопидогрела при ОКС, остаются ограничения в его применении. Так, отсроченное по времени начало действия клопидогрела способствовало разработке рекомендаций по назначению клопидогрела в нагрузочных дозах 300 и 600 мг (при установке стентов с лекарственным покрытием). В результате генетически выявленной вариабельности активности изоферментов CYP было обнаружено разнообразие клинического ответа
у разных пациентов. В связи с необратимой модификацией рецепторов Р2Y12 при применении клопидогрела увеличивается риск кровотечений у пациентов с планируемым проведением операции коронарного шунтирования (КШ). Кроме того, выявлены многочисленные лекарственные взаимодействия, снижающие продукцию активных метаболитов клопидогрела. Перечисленные
обстоятельства способствовали разработке и применению новых антитромбоцитарных препаратов для лечения больных с ОКС.
Одним из новых антитромбоцитарных препаратов является нетиенопиридиновый обратимый антагонист аденозиновых рецепторов Р2Y12 тикагрелор, зарегистрированный в России в конце 2011 г. под названием «брилинта».
Тикагрелор представляет собой пероральный антиагрегант для лечения больных с ОКС и является первым представителем химического класса циклопентилтриазолопиримидинов. Тикагрелор — активный обратимый ингибитор рецепторов Р2Y12, не требующий биотрансформации в активную форму. Основным крупнейшим исследованием, продемонстрировавшим преимущество тикагрелора в сочетании с АСК перед клопидогрелом с АСК в предупреждении атеротромботических осложнений и смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с ОКС (НС, ИМпST, ИМбпST), стало исследование PLATO (Platelet Inhibitions and Platelet Outcomes) [12]. В нем принимали участие 18 624 больных, рандомизированных на 2 группы: получавших клопидогрел (в нагрузочной дозе от 300 до 600 мг с последующим приемом в дозе 75 мг/сут) и получавших тикагрелор (в нагрузочной дозе 180 мг с последующим приемом 90 мг 2 раза в сутки) в дополнение к антитромбоцитарной терапии АСК
в дозе от 75 до 100 мг. Нагрузочная доза АСК для больных, ранее ее не принимавших, составляла 325
мг, кроме того, 325 мг было разрешено к применению в течение 6 мес после установки стента. В исследование включали больных, госпитализированных по поводу ОКС с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST в течение 24 ч от момента развития симптомов. Больные с ОКС без подъема сегмента ST должны были иметь минимум 2 дополнительных критерия включения: ишемические изменения сегмента ST по данным электрокардиограммы (ЭКГ), положительные результаты биомаркеров, свидетельствующие о некротических изменениях миокарда или один из следующих факторов риска: возраст старше 60 лет, наличие в анамнезе предыдущих ИМ и операции КШ, доказанный атеросклероз коронарных артерий со стенозом более 50% минимум в 2 сосудах, анамнез
перенесенного ИИ или транзиторной ишемической атаки, атеросклеротическое сужение сонных артерий более 50% или процедура реваскуляризации церебральных артерий, сахарный диабет, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, хроническая почечная недостаточность, определяемая по снижению скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин по формуле Кокрофта—Гаулта. Больных с ОКС с подъемом сегмента ST включали в исследование, если на ЭКГ регистрировался подъем сегмента ST минимум 1 мм, минимум в 2 отведениях или регистрировалась впервые возникшая блокада левой ножки пучка Гиса и больным планировалось проведение
ЧКВ и не был проведен тромболизис. Таким образом, в исследование были включены больные с ОКС без подъема сегмента ST с умеренным и высоким риском с запланированной консервативной или инвазивной тактикой ведения или больные с ОКС с подъемом сегмента ST с планируемым ЧКВ. Лечение проводилось от 6 до 12 мес и в среднем составило 9 мес.
К 12-му месяцу оценивались первичные конечные точки (смерть от ССЗ, ИМ или ИИ), которые составили
в группе тикагрелора 9,8% по сравнению с группой клопидогрела 11,7% (р<0,001). Вторичные конечные точки: ИМ составил 5,8% в группе тикагрелора по сравнению с 6,9% в группе клопидогрела (р=0,005) и ССЗ — 4% по сравнению с 5,1% (р=0,0001). Не было зарегистрировано статистически значимых различий между двумя группами по частоте возникновения ИИ (1,5% в группе тикагрелора по сравнению с 1,3% у клопидогрела; р=0,22). Кроме того, отличительной особенностью этого исследования стало снижение общей смертности в группе лечения тикагрелором (4,5%) по
сравнению с таковой в группе клопидогрела (5,9%; р<0,001). Снижение частоты развития ишемических осложнений у больных с ОКС в группе тикагрелора происходило независимо от диабетического статуса или гликемического контроля без увеличения количества больших кровотечений. При анализе отдельных подгрупп больных, принимавших тикагрелор, в частности больных сахарным диабетом, максимальное снижение смертности от всех причин отмечено у больных с уровнем гликированного гемоглобина более 6%.
Особенности применения тикагрелора у пациентов с ОКС с консервативной тактикой ведения. Отдельная ветвь исследования PLATO [13], направленная на оценку эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС с планируемой консервативной тактикой ведения, включала 5216 больных, у 91,6% которых были диагностированы ИМбпST и НС, у 8,4% был диагностирован ИМпST. Частота регистрации первичной комбинированной конечной точки, состоящей из ССЗ, ИМ, ИИ, в группе тикагрелора была ниже, чем в группе клопидогрела (12 и 14,3% соответственно; р=0,04). Частота больших кровотечений (11,9 и 10,3% соответственно; р=0,08) и кровотечений, не связанных с процедурой КШ (4,3 и 3,1% соответственно; р=0,10), в группе тикагрелора была несколько выше, чем в группе клопидогрела, хотя различия были статистически незначимыми.
Тикагрелор у больных с инвазивой тактикой ведения. Всем больным в исследовании PLATO, уже рандомизированным и получающим клопидогрел или тикагрелор, которым планировалось проведение ЧКВ спустя 24 ч от момента рандомизации, добавлялась дополнительная нагрузочная доза клопидогрела 300 мг или тикагрелора 90 мг на усмотрение исследователей. Уровень тромбозов стентов по результатам исследования PLATO был ниже в группе тикагрелора (1,3%) по сравнению с клопидогрелом (1,5%; р<0,01).
Тикагрелор и операция КШ. В исследовании PLATO всем больным, которым планировалась операция КШ, была рекомендована отмена клопидогрела за 5 дней, а тикагрелора за 24—72 ч до проведения операции. При анализе результатов у 6,8% больных, которым была проведена операция КШ, отмечалось снижение общей смертности (4,7 и 9,7%; р<0,01), смертности от ССЗ (4,1 и 7,9%; р<0,01) и от других причин (0,7 и 2,0%; р=0,07) в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. При этом не было зарегистрировано межгрупповых различий по частоте кровотечений, связанной с
хирургическим вмешательством [14]. Следует, однако, обратить внимание на то, что в инструкции к препарату рекомендована отмена его за 7 дней до операции.
Пути предупреждения возможных побочных эффектов
Основными побочными эффектами любых антитромбоцитарных препаратов являются кровотечения.
С появлением новых антитромбоцитарных препаратов с более высоким антитромботическим потенциалом на протяжении последних лет регистрируется тенденция к увеличению количества кровотечений.
В исследовании PLATO по частоте больших кровотечений не было выявлено статистически значимых
различий между двумя группами тикагрелора (11,6%) и клопидогрела (11,2%; р=0,43). Тем не менее частота больших кровотечений, не связанных с процедурой КШ, была достоверно выше у больных с группе тикагрелора (4,5%) по сравнению с группой клопидогрела (3,8%; р=0,03) преимущественно после 30-го дня лечения. Комбинированная конечная точка, состоящая из больших и малых кровотечений, также была выше в группе тикагрелора (16,1%), чем в группе клопидогрела (14,6%; р=0,03). Количество больших кровотечений, связанных с процедурой КШ, не различалось между
группами (7,4% в группе тикагрелора и 7,9% в группе клопидогрела; р=0,32). Не было зарегистрировано различий между двумя группами по количеству фатальных кровотечений (0,3% в обеих группах) [15].
В исследовании PLATO у определенной группы больных (когорты больных Северной Америки) состоящей из 1413 больных, первичная конечная точка в группе тикагрелора регистрировалась чаще, чем в группе клопидогрела (12,6 и 10,1% соответственно), различия не были статистически значимыми. Полученные результаты послужили основой для углубленного анализа. Было выявлено, что данная группа составляет 7,5% от общей группы больных, соответственно экстраполирование данных на общую популяцию возможно лишь с большими ограничениями. Группа больных из Северной Америки была достаточно гетерогенной, с различными тактиками ведениями больных, большим числом процедур реваскуляризации с постановкой стентов с лекарственным покрытием, а также с использованием высоких доз АСК; в этой группе также зарегистрирована меньшая приверженность больных к лечению исследуемым препаратом (86%) по сравнению с остальными больными (95%).
Тем не менее выявленные отличия у этой группы больных стали основанием для внесения в инструкцию
по применению тикагрелора ограничения максимально допустимой поддерживающей дозы АСК до
75—100 мг/сут [16].
Сочетание с другими лекарствами
Из исследования PLATO исключались больные, принимающие препараты — ингибиторы цитохромов CYP3А4 (например, кетоконазол), их индукторы (например, рифампицин) или препараты — субстраты
цитохромов CYP3А4 с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорин). Перечисленные препараты вошли в инструкцию по применению тикагрелора как недопустимые к сочетанному применению [17]. Тикагрелор увеличивает концентрацию в крови препаратов, метаболизируемых цитохромом CYP3A, таких как симвастатин, в то время как препараты — ингибиторы этого цитохрома — увеличивают концентрацию тикагрелора в крови, а также увеличивают период полувыведения препарата.
Ограничения и побочные эффекты тикагрелора
При печеночной или почечной недостаточности в случае использования тикагрелора не требуется коррекции дозы, однако препарат противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. Одышка, по результатам исследований, является самым частым (до 15%) побочным эффектом при приеме тикагрелора. Она возникает, как правило, в течение первой недели лечения, носит как преходящий, так и постоянный (до момента отмены препарата) характер. Одышка наиболее вероятно связана с повышенной концентрацией аденозина, активирующего аденозиновые рецепторы АТ1. Было установлено, что тикагрелор может ингибировать нуклеозидные белки — переносчики аденозина, повышая, таким образом, его концентрацию в крови. Тем не менее у пожилых больных с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких не выявлено способности тикагрелора вызывать бронхоспазм. Однако, в связи с высоким риском развития хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца, принимающих тикагрелор, появление одышки обусловливает необходимость окончательной верификации ее этиологии [18]. С повышенной концентрацией аденозина связывают также такие побочные эффекты, как повышение уровня мочевой кислоты (увеличение на 0,6 мг/дл по сравнению с увеличением на 0,2 мг/дл на фоне приема клопидогрела) и уровня креатинина (у 7,4% больных регистрировалось более чем 50% увеличение на фоне приема тикагрелора по сравнению с 5,9% больных на фоне приема клопидогрела). В результате стимуляции
аденозином рецепторов АТ2 усиливается пуриновый обмен с одновременным снижением транспорта мочевой кислоты. Частота возникновения подагры на фоне приема тикагрелора была низкой и не отличалась от таковой в группе клопидогрела [19].
Кроме того, в исследовании PLATO на фоне приема тикагрелора были зарегистрированы эпизоды брадикардии и синоатриальных пауз, длящихся более 3 с. Полученные результаты объясняются также ингибирующим воздействием повышенных концентраций аденозина на синоатриальный узел и активность атриовентрикулярного узла. Пациенты с риском возникновения брадиаритмий, по мнению исследователей, исключались из дальнейшего участия в исследовании. Паузы, выявленные в ходе исследования, были бессимптомными, чаще всего регистрировались в ночное время, наиболее часто возникали в течение острого периода ОКС и не требовали установки электрокардиостимулятора.
Заключение
Таким образом, в настоящее время расширились возможности антитромботической терапии у больных
с острым коронарным синдромом. Место тикагрелора как антитромбоцитарного препарата в неотложной кардиологии зависит от многих факторов, включающих также комплаентность больного к двукратному приему препарата. Тем не менее эффективность его антитромбоцитарного эффекта с одновременным снижением общей смертности является неоспоримой, что послужило основанием для внесения этого препарата в рекомендации Европейского кардиологического общества по лечению больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (в 2011 г.) и рекомендации по
реваскуляризации (в 2010 г.). Так, тикагрелор рекомендован всем больным с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, которым планируется первичная ангиопластика и не проводился тромболизис, а также больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST c умеренным и высоким риском в нагрузочной дозе 180 мг, с последующим приемом 90 мг 2 раза в день, независимо от первоначально запланированной тактики ведения, включая предшествующее лечение клопидогрелом (класс рекомендаций IB). Клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг с последующим приемом 75 мг/сут рекомендован пациентам в случае невозможности приема тикагрелора (класс
рекомендаций IA).
