Высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа обусловлена наличием, с одной стороны, множества традиционных факторов риска развития атеросклероза, таких как артериальная гипертензия (АГ), дислипидемии, ожирение, курение, а с другой — факторов риска, присущих именно СД 2-го типа (инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гипергликемия).
Нарушения липидного обмена диагностируются у большинства пациентов с СД 2-го типа [1]. Повышенный уровень триглицеридов (ТГ) плазмы крови ассоциируется с определенным фенотипом: преобладанием мелких, плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и снижением концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛВП). Подобные изменения липидного состава характерны для пациентов с СД 2-го типа [2]. Повышение уровня ТГ при СД обусловлено низкой чувствительностью висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина, повышенному липолизу, поступлению большого количества свободных жирных кислот в кровоток и повышению синтеза ТГ и липопротеинов очень низкой плотности печенью.
Фракция мелких, плотных частиц ЛНП, которые в большом количестве продуцируются при гипертри- глицеридемии, обладает повышенной атерогенностью вследствие высокой способности к окислению [3]. В экспериментах установлено, что данная фракция липопротеинов слабо связывается с В-, Е-рецепторами in vitro, длительное время обнаруживается в плазме in vivo и вызывает накопление холестерина (ХС) в культивируемых гладких мышечных клетках [4]. В свою очередь гликирование и окисление ЛВП также ведут к снижению их антиатерогенных свойств. Развитие у пациентов диабетической нефропатии усугубляет повышение уровня ТГ и снижение уровня ХС ЛВП.
В настоящее время во всем мире используется стратегия лечения СД 2-го типа, предложенная Национальной Образовательной программой по диабету АВС. При лечении пациентов с СД 2-го типа необходим комплексный подход: контроль гликемии («А» — HbA1c), артериального давления («В» — blood pressure), а также уровня липидов крови («С» — cholesterol) [5].
Для коррекции дислипидемии при СД 2-го типа в настоящее время в основном используются препараты 2 групп: статины и фибраты. Результаты крупных плацебо-контролируемых исследований, включавших группы больных с СД 2-го типа — Cholesterol and Recurrent Events Study (CARE), Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) и Long-term Intervention of Pravastatin on Ischaemic Disease (LIPID), показывают, что использование статинов позволяет снизить уровень ХС ЛНП на 28—36% и число сердечно-сосудистых событий в исследуемых группах на 25—55% [6]. Однако даже агрессивное снижение уровня ХС ЛНП максимальными дозами статинов полностью не устраняет риск развития ССЗ в данной группе пациентов. В исследовании PROVE IT-TIMI-22, несмотря на достижение целевых уровней ЛНП<1,8 ммоль/л при лечении высокими дозами статинов, у пациентов с уровнем ТГ≥2,3 ммоль/л оставался высоким риск возникновения инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома и смерти [7].
Механизм действия фибратов опосредован стимуляцией активируемых рецепторов PPAR-αклеточного ядра. Активированные рецепторы РРАR-α изменяют экспрессию генов ключевых белков, участвующих в метаболизме липопротеинов [8]. Фибраты снижают уровень ТГ и липопротеинов очень низкой плотности на 20—50% и повышают уровень ЛВП на 10—20%, а также увеличивает размер частиц ЛНП [9]. Таким образом, фибраты являются препаратами первого ряда при повышенном уровне ТГ и/или низком уровне ХС ЛВП, а также используются в качестве препаратов второго ряда в сочетании со статинами при комбинированной дислипидемии. Кроме того, важно отметить, что в одно из самых крупных исследований по оценке эффектов фибратов у пациентов с СД — Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) — включали некоторых пациентов с нормальным уровнем ТГ (включение в исследование допускалось при уровне ТГ от 1,0 до 5 ммоль/л). При этом даже в указанной группе было получено существенное снижение частоты развития микро- и макроваскулярных осложнений СД, вероятно, за счет плейотропных эффектов фенофибрата [10]. В настоящее время синтезирован фенофибрат третьего поколения, который производится с использованием технологии NanoCrystal. Частицы размером 400 нм обеспечивают максимальную биодоступность препарата, не зависящую от приема пищи, максимальную абсорбцию из желудочно-кишечного тракта и максимальную безопасность.
Целью нашего исследования явилась оценка влияния фенофибрата на липидный состав, маркеры воспаления и состояние сосудистой стенки у пациентов с СД 2-го типа.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 73 пациента с СД 2-го типа в возрасте от 45 до 66 лет. В основном это были женщины (89% в 1-й группе и 82% во 2-й группе), страдающие ССЗ (АГ, ишемическая болезнь сердца — ИБС), с избыточной массой тела, с компенсированным углеводным обменом (HbA1c от 6,1 до 7,4%). Методом случай—контроль пациенты были распределены на 2 группы. В 1-ю (основную) группу вошли пациенты, которым на фоне традиционной гипогликемической, антигипертензивной, а также гиполипидемической терапии статинами дополнительно назначали фенофибрат третьего поколения (трайкор) в дозе 145 мг/сут. Контрольную группу составили пациенты, которые получали только традиционную гипогликемическую, антигипертензивную, гиполипидемическую терапию статинами. Статины получали 30% пациентов контрольной группы и 21% больных основной. Следует отметить, что фенофибрат назначали пациентам с уровнем ТГ от 2,20 до 3,7 ммоль/л.
Характеристика пациентов, участвующих в исследовании, представлена в табл. 1. По основным исходным показателям (демографическим, антропометрическим, сопутствующей патологии, сердечно-сосудистой и гипогликемической терапии) обе группы были сопоставимы.
Таблица 1. Характеристика пациентов, участвующих в исследовании.
Примечание. АД — артериальное давление; ИМТ — индекс массы тела; АГ — артериальная гипертензия; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ПССП — пероральные сахароснижающие препараты; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.
Критерии включения в исследование: мужчины и женщины европейской расы от 40 до 65 лет включительно; АГ (АД≥130/80 мм рт.ст.); уровень триглицеридов (1,7—5,0 ммоль/л); наличие подписанного информированного согласия пациента на исследование.
Критерии исключения из исследования: почечная и печеночная недостаточность, сердечная недостаточность III—IV степени по классификации NYHA; стенокардия напряжения III—IV функционального класса; гемодинамически значимые врожденные и приобретенные пороки сердца; миокардиодистрофии и миокардиты различной этиологии; прогрессирующая лейкоэнцефалопатия; злоупотребление алкоголем; психические заболевания; беременность; период лактации; женщины с детородным потенциалом, не получающие адекватную контрацепцию; онкологические заболевания; хроническая обструктивная болезнь легких с дыхательной недостаточностью; острые воспалительные заболевания; тиреотоксикоз; гликированный гемоглобин HbA1c>7,5%.
Длительность динамического наблюдения составила 6 мес. Полное клиническое и лабораторное обследование проводили перед началом терапии и через 3 и 6 мес. Стандартное клиническое скрининговое обследование включало определение роста и массы тела, определение клинических и биохимических показателей крови (уровень глюкозы крови, гликированный гемоглобин HbA1с, креатинин, печеночные ферменты), уровень липидов и липопротеинов плазмы крови: общий холестерин (ОХС), ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ, а также мочевой кислоты и высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ).
Эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) исследовали с помощью дуплексного сканирования плечевой артерии аппаратом VIVID 7 при проведении пробы с реактивной гиперемией, вызванной окклюзией плечевой артерии в течение 4,5 мин с помощью пневмоманжеты (по методу D. Celermajer и соавт.) [11]. Изменение диаметра плечевой артерии и скорость кровотока оценивали в процентах от исходных в покое.
Толщину комплекса интима—медиа (ТИМ) оценивали при ультразвуковом сканировании общих сонных артерий перед включением в исследование и через 6 мес, измеряли на расстоянии 10 мм до бифуркации общей сонной артерии.
В качестве метода оценки жесткости артерий использовали метод контурного анализа периферической объемной пульсовой волны, регистрируемой фотоплетизмографически с помощью прибора Pulse Trace (Micro Medical, UK), анализ параметров индекса жесткости (SI), связанного со скоростью пульсовой волны в крупных артериях, и индекса отражения пульсовой волны (RI).
Переносимость и безопасность активной терапии фенофибратом оценивали по частоте возникновения побочных эффектов и их тяжести. Критерий прекращения терапии фенофибратом — более чем 3-кратное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), а также печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы).
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакетов статистических программ Statistica 6.0. Все данные анализировали методом описательной статистики. Результаты представлены в виде М±m. Для оценки статистической значимости различий использовали дисперсионный анализ, непараметрический критерий Вилкоксона и критерий χ2. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Результаты исследования эффективности терапии фенофибратом (145 мг/сут) пациентов с СД 2-го типа по сравнению с группой контроля представлены в табл. 2.
Таблица 2. Влияние терапии фенофибратом на липидный состав, воспаление и уровень мочевой кислоты.
Примечание. ОХС — общий холестерин; ТГ — триглицериды; ХС — холестерин, ЛНП — липопротеины низкой плотности; ЛВП — липопротеины высокой плотности; ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация; ТИМ — толщина комплекса интима—медиа; СРБ — С-реактивный белок. Различия статистически значимы (р<0,05) * — по сравнению с исходными величинами; ** — между группами.
Исходно уровень липидов и липопротеинов плазмы крови в обеих группах статистически значимо не различался. К концу исследования на фоне приема фенофибрата наблюдалась положительная динамика: произошло статистически значимое снижение уровней ТГ на 33% (с 2,3±0,48 до 1,51±0,5 ммоль/л), ОХС на 18% (с 5,08±0,6 до 4,17±0,6 ммоль/л), и ХС ЛНП на 12% (с 3,03±0,24 до 2,65±0,25 ммоль/л). Динамика содержания ТГ в сыворотке крови характеризовалась статистически значимым снижением уже к 3-му месяцу лечения (на 20%; p<0,05). Следует отметить, что через 6 мес лечения фенофибратом уровень ХС ЛВП увеличился на 4,5% (р>0,05). В группе контроля статистически значимых изменений уровня липидов и липопротеинов за 6 мес не выявлено.
В начале исследования повышенный уровень вч-СРБ (более 3 мг/л) отмечался у большинства пациентов в обеих группах (75 и 78% соответственно). Применение фенофибрата привело к статистически значимому снижению уровня вч-СРБ на 18% (с 3,5±0,2 до 2,70±0,2 мг/л) уже к 3-му месяцу терапии, а к 6-му месяцу уровень вч-СРБ снизился на 31% от исходного (с 3,5±0,2 до 2,42±0,3 мг/л). В контрольной группе отмечалось менее выраженное снижение уровня вч-СРБ через 6 мес — на 25% (с 3,6±0,1 до 2,70±0,2 мг/л).
На фоне приема фенофибрата произошло статистически значимое снижение уровня мочевой кислоты на 25% (с 485,5±37 до 367±28 мкмоль/л; р<0,001). При этом в контрольной группе уровень мочевой кислоты снизился незначительно — на 4,6% (с 491,3±34 до 462,2±32 мкмоль/л).
Исходно ЭЗВД у больных основной и контрольной групп была снижена — 6,5 и 6,6% соответственно. После 6 мес терапии в обеих группах отмечалась положительная динамика ЭЗВД. Однако в группе пациентов, получавших фенофибрат, произошло статистически более значимое увеличение ЭЗВД (с 6,6 до 11,6%) по сравнению с таковым в контрольной группе (с 6,5 до 8,8%; р<0,05).
Средняя ТИМ в обеих группах при включении в исследование оказалась в пределах нормы, исходное увеличение ТИМ отмечалось только у 11 пациентов, получавших фенофибрат, и 12 больных контрольной группы. Через 6 мес от начала исследования наметилась тенденция к снижению средней ТИМ в обеих группах, более отчетливая — в группе фенофибрата.
Результаты исследования ригидности сосудистой стенки у пациентов с СД 2-го типа представлены в табл. 3. К началу исследования в обеих группах отмечались повышенные уровни индексов жесткости (10,3 и 10,2 м/с соответственно) и ригидности (79 и 80% соответственно). Применение фенофибрата привело к улучшению параметров жесткости сосудистой стенки; за 6 мес в большей степени снизился SI (на 17%), в меньшей — RI (на 6%). В контрольной группе динамика параметров ригидности сосудистой стенки — SI и RI 3 составила менее 3% за 6 мес (см. табл. 3).
Таблица 3. Ригидность/эластичность сосудистой стенки.
Примечание. SI — индекс жесткости, связанный со скоростью пульсовой волны в крупных артериях; RI — индекс отражения пульсовой волны.
Переносимость лечения была хорошей. Диспепсия, боли в эпигастрии отмечались у 2 пациентов в 1-й группе и у одного во 2-й группе; эти явления купировались самостоятельно. Нежелательные явления, такие как боли в икроножных мышцах, повышение уровня креатинина плазмы, превышение верхней границы нормы для уровня аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в 3 раза и более, превышение уровня креатинфосфокиназы выше верхней границы нормы в 2 раза и более, в нашем исследовании не были выявлены ни у одного пациента. При этом следует еще раз отметить, что в 21% случаев фенофибрат использовался в комбинации со статинами.
Обсуждение
Эффекты фибратов изучались в целом ряде исследований по первичной и вторичной профилактике ССЗ, в том числе у пациентов с СД. В исследовании HHS (Helsinki Heart Study) показано, что коррекция дислипидемии на фоне терапии гемфиброзилом позволяет снизить риск возникновения ИБС у пациентов с СД в такой же степени, как и у лиц без СД. При этом у пациентов в группе плацебо, у которых соотношение ОХС/ ХС ЛВП превышало 5 и были высокие уровни ТГ, отмечался особенно высокий риск развития ССЗ, который значительно снижался на фоне терапии гемфиброзилом [12]. В исследованиях по вторичной профилактике атеросклероза с использованием фибратов VA-HIT (Veteran Administration — HDL-Cholesterol Intervention Trial), BIP (Bezafibrate Infarction Prevention), DAIS (DIabetes Atherosclerosis Regression Study) у пациентов с коронарной болезнью сердца, высоким уровнем ТГ отмечена нормализация липидного состава, замедление прогрессирования коронарного атеросклероза, достоверное снижение количества сердечно-сосудистых событий [13, 14]. В исследовании DAIS отмечалось, что фенофибрат достоверно увеличивает размеры частиц ЛНП, снижает фракцию самых атерогенных мелких плотных частиц ЛНП на 51%, ТГ — на 44% [15]. Фибраты активируют нуклеарные рецепторы PPAR-α, что приводит к повышению активности ацетилкоэнзим А-синтетазы, ускорению внутриклеточного транспорта ХС и снижению концентрации жирных кислот. [16, 17]. Важный аспект действия фибратов — повышение концентрации апобелка апо А-I путем прямого воздействия на промоторную часть генов аро А-I и аро А-II. Этот эффект позволяет повышать уровень «хорошего» ХС на 15—30% в зависимости от его исходного уровня и исходной концентрации ТГ [16].
Анализируя эффекты фенофибрата в нашем исследовании, следует отметить, что 21% пациентов, получавших фенофибрат, и 30% пациентов контрольной группы принимали статины. Тем не менее у включенных в наше исследование пациентов уровень ТГ был выше нормы, уровень ХС ЛНП также не соответствовал целевому. На фоне терапии фенофибратом уровень ТГ и ХС ЛНП достоверно уменьшился. Увеличение уровня ХС ЛВП на фоне лечения фенофибратом в нашем исследовании было статистически незначимым и составило 4,5%. Однако следует отметить, что при включении в исследование у наших пациентов отмечался нормальный уровень ХС ЛВП. Эти результаты согласуются с данными исследования FIELD, в котором отмечалось повышение уровня ХС ЛВП на 5% на фоне 4-месячного лечения фенофибратом [10].
Кроме антиатерогенных эффектов, связанных с модификацией липидного состава, производные фиброевой кислоты оказывают также различные плейотропные эффекты — влияние на состояние системы гемостаза, на процессы воспаления, функцию эндотелия. Выявленная нами положительная динамика ЭЗВД на фоне терапии фенофибратом подтверждается результатами целого ряда исследований у пациентов с различными типами дислипидемий, гипертриглицеридемией, а также с СД 2-го типа [17, 18]. При изучении эффекта терапии фенофибратом в дозе 145 мг/сут у пациентов с СД 2-го типа через 12 нед отмечено статистически значимое увеличение ЭЗВД по сравнению с таковым в группе плацебо (2,1±0,6 и —0,3±0,6% соответственно;р<0,05) [19].
В нашем исследовании в обеих группах получена лишь тенденция к уменьшению ТИМ в течение 6 мес наблюдения. Это связано с медленным регрессом морфологических изменений сосудистой стенки и необходимостью более длительного мониторирования ее состояния. В исследовании S. Zhu (2006) сравнивалась скорость атеросклеротических изменений общих сонных артерий у пациентов с дисли- пидемией и АГ на фоне приема фенофибрата, при этом длительность наблюдения составляла 1,5 года. Результаты исследования свидетельствовали, что атеросклероз у пациентов, принимавших фенофибрат (0,95 и 0,96 мм), в отличие от контрольной группы (0,94 и 0,99; р<0,05), не прогрессировал [20].
Результаты нашего исследования подтвердили, что фибраты оказывают противовоспалительное действие. Активация рецепторов PPAR-αпозволяет снизить активность маркеров воспаления, которая опосредуется через ингибирование транскрипции фактора NFkB [21]. По данным ряда клинических исследований, фибраты способны снижать уровень вч-СРБ, интерлейкина-6, интерлейкина-1β, фибриногена [10, 22, 23]. В недавно опубликованном исследовании DIACOR монотерапия симвастатином 20 мг/сут и фенофибратом 160 мг/сут у больных СД 2-го типа в течение 12 нед приводила к снижению уровня вч-СРБ на 14,6%. Однако комбинированная терапия (симвастатин + фенофибрат) не имела преимуществ перед монотерапией в снижении этого маркера воспаления [22]. В крупных многоцентровых исследованиях VA-HIT, FIELD продемонстрировано, что на фоне терапии фибратами значительно уменьшается содержание в плазме крови вч-СРБ. В исследованиях B. Okopien (2006) было показано, что даже относительно небольшие нарушения метаболизма глюкозы ассоциированы с выраженным увеличением маркеров воспаления в плазме крови фибриногена, вч-СРБ, и мелких плотных фракций ЛНП. Однако даже относительно короткий курс терапии фенофибратом (длительностью 30 дней) снижает уровни этих маркеров воспаления более значимо, чем немедикаментозные мероприятия [24].
В нашем исследовании отмечалось снижение уровня мочевой кислоты в плазме крови на 25% на фоне терапии фенофибратом. Аналогичную динамику уровня мочевой кислоты получили в 2-летнем исследовании эффективности фенофибрата у пациентов с дислипидемией [25]. Известно также, что фенофибрат замедляет темпы прогрессирования поражения почек при подагре. Механизм его действия связан с уменьшением отложения липидов в тканях почек, угнетением пролиферации мезангиальных клеток, высвобождением факторов роста и секреции коллагена IV типа. В настоящее время доказана роль гиперурикемии как независимого предиктора сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС, АГ, с хронической и острой сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом [26].
Динамика показателей ригидности сосудистой стенки подтвердила положительное влияние фенофибрата на состояние сосудистой стенки. Повышение жесткости сосудистой стенки у пациентов с СД выявляется раньше, чем клинические признаки ангиопатий. По данным M.T. Shram (2005), сосудистая жесткость повышается как при СД 1-го и 2-го типа, так и при нарушении толерантности к глюкозе. Известно, что индекс жесткости SI пульсовой волны ассоциирован с уровнем ТГ, а индекс отражения RI пульсовой волны — с уровнем ОХС [27, 28]. Снижение уровня ТГ на фоне приема фенофибрата на 31% способствовало выраженному снижению индекса жесткости SI пульсовой волны.
Таким образом, проведенное нами исследование показало, что терапия фенофибратом сопровождается достоверным снижением уровней ОХС, ТГ, ХС ЛНП, вч-СРБ, мочевой кислоты, а также улучшением функции эндотелия, нормализацией ригидности сосудистой стенки, тенденцией к уменьшению ТИМ. Полученные нами эффекты фенофибрата могут оказывать существенное влияние на прогноз у больных. Это предположение подтверждается результатами целого ряда исследований [10, 15, 18, 22].
Исследование FIELD, включавшее 9795 пациентов с СД 2-го типа, показало, что в группе пациентов, получавших фенофибрат, отмечалось достоверное снижение на 11% общей частоты сердечно-сосудистых событий, включавших смерть от ССЗ, инфаркт миокарда, инсульт, коронарную и каротидную реваскуляризацию. Польза лечения была обусловлена, главным образом, снижением частоты нефатального инфаркта миокарда на 24% наряду с достоверным относительным снижением на 21% частоты коронарной реваскуляризации. В исследовании FIELD достоверно более частое назначение терапии статином среди пациентов в группе плацебо по сравнению с таковым в группе фенофибрата могло скрыть более выраженные благоприятные эффекты лечения фенофибратом. По результатам регрессионного анализа с помощью модели Кокса было установлено, что фенофибрат достоверно снижал относительный риск развития ИБС на 19% (р=0,01). Важно отметить, что применение фенофибрата приводило к достоверному снижению частоты развития не только макро-, но и микрососудистых осложнений СД, которые также имеют важное значение в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений при СД [10].
Заключение
Интенсивная тактика лечения больных сахарным диабетом 2-го типа предполагает более раннее и агрессивное начало медикаментозной терапии для достижения адекватного контроля заболевания. Безусловно, необходим индивидуальный подход для каждого пациента в зависимости от возраста пациента, наличия сопутствующих факторов риска, сердечно-сосудистой патологии. Не следует забывать, что помимо гипергликемии как пускового механизма развития микро- и макроангиопатий, при сахарном диабете 2-го типа отмечается прогрессирование атеросклероза, а это также обусловливает необходимость коррекции нарушений липидного обмена и артериального давления. Включение в комплексную терапию сахарного диабета 2-го типа фенофибрата (трайкора) не только эффективно корригирует липидные нарушения, но и оказывает противовоспалительный эффект, нормализует функцию эндотелия и жесткость сосудистой стенки, что существенно снижает риск развития сосудистых осложнений при сахарном диабете.
