Число работ, изучающих клинические и экспериментальные аспекты применения статинов, лавинообразно нарастает. Основные эффекты статинов, очевидно, относятся ко всему классу лекарственных препаратов, однако активность воздействия их на одного и того же больного, по-видимому, различается. В последнее время особое внимание привлекают вопросы безопасности применения этих лекарств. В наибольшей степени это касается их взаимодействия. Так Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, проанализировав многочисленные сообщения, не рекомендовало применение максимальной дозы симвастатина (80 мг), а также превышение дозы 20 мг у больных, вынужденных принимать амиодарон. В этой связи розувастатин, опыт применения которого вне клинических испытаний насчитывает 10 лет, показал неплохие результаты.
Цель настоящего обзора — обобщение наиболее интересных результатов исследований этого препарата, опубликованных за последнее время.
Розувастатин — наиболее активный статин
Розувастатин — полностью синтетический препарат, разрешенный для клинического применения в 2003 г. Сопоставление фармакокинетических характеристик применяемых в настоящее время статинов приводится в таблице. После однократного приема розувастатина максимальная его концентрация отмечается примерно через 5 ч. Препарат имеет самый длительный период полувыведения — 19 ч. Это может быть связано с феноменом тонко-кишечно-печеночной рециркуляции, продемонстрированной в эксперименте. Примерно 88% лекарства обратимо связывается с белками плазмы крови, преимущественно альбумином.
Таблица. Сравнительная фармакокинетика статинов
На фармакокинетические характеристики розувастатина не влияют возраст, пол, время приема препарата или сопутствующий прием пищи, а также наличие умеренно выраженной печеночной недостаточности.
Гепатоселективность розувастатина. Молекула розувастатина гидрофильна, что делает ее селективной по отношению к гепатоциту по сравнению с другими тканями. Гепатоселективность розувастатина продемонстрирована при помощи меченого препарата.
Действие розувастатина на миоциты. Еще одним следствием гидрофильности розувастатина является его существенно менее выраженное действие на синтез холестерина в миоцитах скелетных мышц. В сопоставлении с гидрофобными статинами в исследованиях, проведенных на культуре клеток скелетной мускулатуры, розувастатин и другой гидрофильный статин — правастатин снижали активность синтеза холестерина в 50—1000 раз меньше, чем липофильные статины. Это дает основания считать розувастатин потенциально более безопасным по сравнению с другими препатарами этой группы.
Показано, что 90% препарата выделяется с калом, а 10% с мочой. Метаболизируется лишь 10% розувастатина, его главный метаболит — N-десметилрозувастатин примерно в 2 раза менее активен, чем основное вещество. В отличие от остальных статинов, розувастатин минимально взаимодействует с ферментами системы цитохрома Р450, в связи с чем вероятность взаимодействия со многими лекарствами небольшая. При изучении ингибирующего влияния розувастатина на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3А4 никакого взаимодействия не обнаружено. Лишь в отношении изофермента 2С9 обнаружено снижение его активности на 10%. При сочетанном применении розувастатина с флюконазоном (мощным ингибитором изофермента 2С9) отмечено лишь небольшое увеличение концентрации розувастатина.
Розувастатин производится несколькими компаниями, и одним из преимуществ дженериков этого лекарства (помимо более доступной цены) стал более широкий диапазон дозировок. Например, роксера — розувастатин компании КРКА (Словения), — которая зарекомендовала себя как производитель качественных статинов. Препарат роксера имеет широкий диапазон дозировок — 5; 10; 15 и 20 мг, — что дает уникальную возможность индивидуального подхода к каждому пациенту.
Розувастатин у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). В 2011—2012 гг. обновились европейские и американские рекомендации по ведению больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST. Европейский документ включил назначение статинов с достижением целевого уровня липопротеидов низкой плотности (ЛНП) менее 1,8 ммоль/л в качестве параметра, который должен проверяться перед выпиской из стационара [1]. За время исследования статинов для их назначения при этой патологии выявлено значительное количество оснований.
Одним из них является антитромботическое действие статинов, которое в принципе довольно хорошо изучено. По крайней мере, это касается экспериментальных данных. Выявлено, что эти лекарства могут оказывать своеобразное антитромбоцитарное действие. Механизм его неясен, но может состоять из нескольких компонентов. Во-первых, под действием статинов меняется липидная структура мембран тромбоцитов. Во-вторых, их действие может приводить к увеличению экспрессии NO-синтетазы, и, как следствие, к снижению агрегации под действием NO. В-третьих, статины ингибируют синтез изопростаноидов, оказывающих проагрегантный эффект. Вторая составляющая антитромботического действия статинов — угнетение под их действием синтеза тканевого фактора. Наконец, третья — воздействие на систему фибринолиза, которое сдвигает баланс в сторону его активации. Статины угнетают экспрессию ингибитора активатора плазминогена I типа, увеличивают активность тканевого активатора плазминогена [2].
Все эти эффекты потенциально должны иметь и клинические последствия. Наиболее очевидным из них является осложнение терапии аторвастатином по данным исследования SPARCL — некоторое увеличение частоты развития геморрагических инсультов.
Однако до настоящего времени нет полной ясности, за счет чего статины предотвращают развитие ишемических инсультов. Поскольку в их развитии весьма существенен тромботический компонент, то вполне вероятно, что и в целом благоприятное действие статинов при предотвращении ишемических инсультов связано с их антитромботической эффективностью.
Антитромботическая активность статинов обнаруживалась и в других исследованиях. В ходе оценке эффективности тирофибана у больных с ОКС (PRISM) выявлено преимущество тирофибана перед гепарином при наблюдении в течение 30 дней. База данных была подвергнута дополнительному анализу. Изучали влияние статинов на эффективность терапии тирофибаном и последствия их отмены в стационаре [3]. В исследование включены 3232 больных ишемической болезнью сердца (ИБС), поступивших в стационар в связи с развитием ангинозного приступа. Из них у 1616 (808 в группе гепарина и 808 в группе тирофибана) имелись исчерпывающие данные по поводу их предшествующего лечения, в том числе сведения о терапии статинами. Исходные клинические характеристики не различались между 1151 больным, не получавшим статины, и 465 получавшими эти препараты в течение полугода до госпитализации. У 86 больных перед госпитализацией, получавших статины, при поступлении в стационар они были отменены. Эти больные также не отличались по клиническим характеристикам, как от основной группы больных, так и от тех, кто продолжил прием статинов.
Симвастатин получали 50% пациентов, ловастатин — 24,1%, правастатин — 20,4%, флувастатин — 5,5%. Большинство больных получали средние дозы статинов, менее 10% — малые или высокие дозы.
Средний уровень холестерина был на 10% ниже у тех, кто получал статины до поступления. При 30-дневном наблюдении продолжение приема статинов ассоциировалось со снижением риска коронарной смерти и развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ) на 51% (р=0,004). При этом предварительное лечение статинами должно было длиться не менее 6 мес.
Поскольку исследование было посвящено оценке эффективности тирофибана, был проведен анализ взаимодействия двух лекарственных препаратов. Он показал, что статины и тирофибан снижали количество неблагоприятных исходов независимо друг от друга. Эффект отмены статинов не сопровождался достоверным повышением уровня атерогенных фракций в плазме крови.
Сопоставление числа коронарных смертей и нефатальных ИМ показало их достоверно большую долю в группе тех, у кого статины были отменены, по сравнению с продолжившими прием (отношение шансов — ОШ=2,93; р=0,005), и тенденцию (р=0,15) по сравнению с ранее не получавшими статины. У 165 больных терапия статинами была начата в стационаре, при этом уже за 30 дней наблюдения имелась тенденция к снижению риска развития коронарных осложнений (р=0,22).
Таким образом, продемонстрировано, что статины могут усиливать антитромботическое действие других лекарственных препаратов, а их отмена — провоцировать тромботические эпизоды при ОКС.
Дополнительные доказательства были получены в исследовании JUPITER, в котором наряду с частотой развития сосудистых исходов оценивалась и частота тромбоэмболических осложнений. Все ситуации делили на неспровоцированные эпизоды (т.е. диагностированный тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, которые не связаны с травмой, госпитализацией, хирургической операцией или онкологическим заболеванием) и на спровоцированные (если в момент развития тромботического эпизода у больного имелись указанные состояния [4]).
Всего в исследовании зафиксировано 94 случая клинически проявляющихся тромбозов глубоких вен и эпизодов тромбоэмболии. При этом в группе леченных розувастатином таких эпизодов оказалось 34, тогда как в группе плацебо — 60. Степень снижения риска развития тромбоэмболических осложнений оказалась 43% (р=0,007). При этом если различия в неспровоцированных эпизодах не достигли статистической значимости, то частота спровоцированных тромбоэмболических осложнений оказалась достоверно более низкой в группе леченных розувастатином. Обращают внимание значительное, сопоставимое с частой развития ИМ и инсультов, число тромбоэмболических эпизодов в обследованной группе и весьма эффективное профилактическое действие статинов.
Если суммировать благоприятное влияние розувастатина на сосудистые исходы, общую смертность и частоту развития тромбоэмболических осложнений, то такой показатель, как число больных, которых необходимо лечить для предотвращения одного неблагоприятного исхода, становится рекордно низким для исследований первичной профилактики. Этот показатель составляет 18 (!) человек за 5 лет.
Недавно были опубликованы результаты исследования LUNAR (Limiting Undertreatment of Lipids in Acute Coronary Syndrome with Rosuvastatin) [5]. Исследование было открытым рандомизированным со слепой оценкой конечных точек. Больных с ОКС (n=825) рандомизировали в 3 группы лечения в течение 3 дней после поступления. Результаты лечения оценивали на 2, 6 и 12-й неделях. Оказалось, что розувастатин 20 мг снизил ЛНП на 42,0±18,5%. На фоне 40 мг розувастатина снижение оказалось достоверно более выраженным и достигло 46,8±18,2%. Эти результаты подтвердили эффективность назначения розувастатина у пациентов с ОКС. В данном исследовании продемонстрировано также более выраженное влияние обеих доз розувастатина на уровень липопротеидов высокой плотности. Однако при оценке этого показателя следует иметь ввиду, что до настоящего времени международное сообщество экспертов не определило окончательное к нему отношение. По крайней мере, в Европейских рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний констатируется, что этот параметр хорошо коррелирует с риском развития сердечно-сосудистых осложнений, но нет достаточных оснований для того, чтобы рассматривать его нормализацию (повышение) как самостоятельную цель лечения [6].
При ОКС без подъема сегмента ST зарегистрировано протективное действие принятой перед процедурой ангиоплатики относительно высокой дозы розувастатина (20 мг) с последующим назначением 10 мг. Поскольку работа проводилась в Китае, подобные дозы препарата близки к максимально разрешенным. У больных, получивших перед процедурой нагрузочную дозу статина, отмечено достоверно меньшее повреждение миокарда — более низкий уровень тропонина и фракции МБ креатинфосфокиназы [7]. Кроме того, отмечалась меньшая реакция маркеров воспаления.
Аналогичные данные получены в исследовании ROMA: 160 больных ИБС были разделены на группы по 80 человек; в 1-й группе больным перед процедурой чрескожного коронарного вмешательства назначали 40 мг розувастатина, во 2-й использовали обычное лечение. Предварительный прием розувастатина достоверно уменьшил частоту перипроцедурного некроза миокарда. Кроме того, при последующем наблюдении общее число неблагоприятных сердечно-сосудистых эпизодов оказалось достоверно меньшим [8].
Розувастатин и функция почек. Статины являются весьма безопасными препаратами. Однако то, что их вынуждено принимать огромное число людей, заставляет относится к побочным эффектам весьма настороженно. Регистрация в исследовании JUPITER случаев преходящей протеинурии, ассоциированной с приемом розувастатина, обусловила появление целого ряда экспериментальных и клинических работ, посвященных оценке функции почек на фоне приема этого препарата. Дополнительную настороженность вызвала публикация результатов сопоставления розувастатина с аторвастатином у больных с нарушенной функцией почек. Исследование PLANET I (Prospective evaluation of proteinuria and renal function in diabetic patients with progressive renal disease) было выполнено у больных с почечной недостаточностью вследствие сахарного диабета (СД), PLANET II (Prospective evaluation of proteinuria and renal function in non-diabetic patients with progressive renal disease) — у больных с почечной недостаточностью недиабетического происхождения. В обоих исследованиях аторвастатин снизил уровень протеинурии, тогда как розувастатин не влиял на нее, а у больных с недиабетической почечной недостаточностью даже несколько (достоверно) уменьшил скорость клубочковой фильтрации [9]. Экспериментальные данные, касающиеся розувастатина, однако, оказались весьма обнадеживающими. На модели односторонней перевязки мочеточника у новорожденной крысы было показано, что применение розувастатина снижает степень фиброза в пораженной ткани [10]. Аналогичные данные получены и на крысиной модели почечной недостаточности, вызванной субтотальной нефрэктомией [11].
E. Stein и соавт. [12] проанализировали результаты лечения 40 600 участников 36 исследований розувастатина в отношении возможного негативного влияния на функцию почек. У этих больных при включении в исследование не было значительного изменения функции почек. Всего в объединенной базе исследований оказалось 536 больных, у которых в процессе исследования была зарегистрирована почечная недостаточность. Она встречалась чаще на фоне гипертонии, СД, сердечной недостаточности. В то же время зависимость от применения розувастатина по сравнению с плацебо или от дозы препарата отсутствовала. Таким образом, у больных с сохранной функцией почек розувастатин не приводит к ее нарушению. Подобные результаты были получены и в другом мета-анализе, в котором розувастатин даже несколько повышал скорость клубочковой фильтрации [13]. Так или иначе, но применение розувастатина у больных с хронической почечной недостаточностью требует более интенсивного наблюдения. Возможно, при утяжелении почечной недостаточности целесообразна замена розувастатина альтернативным препаратом.
Розувастатин и СД. Выявление некоторого увеличения числа больных СД 2-го типа под действием розувастатина спровоцировало появление серии исследований на эту тему. Мета-анализ 16 многоцентровых исследований, проведенный W.L. Baker и соавт., [14], продемонстрировал различия в действии статинов на резистентность к инсулину у больных без СД. В соответствии с данными этого анализа правастатин достоверно повышал чувствительность к инсулину, аторвастатин и розувастатин не менял, а симвастатин достоверно ее снижал. При исключении из анализа правастатина отмечено достоверное снижение чувствительности к инсулину на фоне применения остальных статинов. Таким образом, было показано, что увеличение риска развития СД, хотя и характерно для некоторых статинов, не является специфическим класс-эффектом. Обнаружено также некоторое повышение уровня глюкозы и гликированного гемоглобина на фоне терапии аторвастатином и розувастатином у больных СД [15]. Применение статинов согласно мета-анализу, добавляет 4 случая СД на 1000 леченных больных, при этом у этих больных предотвращается 37 неблагоприятных исходов [16]. Принципиально важно, что применение статинов у больных СД принципиально улучшает прогноз.
В исследовании COSMOS (The Coronary Atherosclerosis Study Measuring Effects of Rosuvastatin Using Intravascular Ultrasound in Japanese Subjects) с помощью внутрисосудистого ультразвукового метода изучали действие розувастатина на атеросклеротические бляшки в коронарных артериях больных стабильной стенокардией в диапазоне доз от 2,5 до 20 мг (исследование проводилось в Японии, жители которой существенно более чувствительны к статинам) [17]. Оказалось, что у тех больных, у которых до начала лечения уровень гликированного гемоглобина был выше, степень регрессии бляшек была меньшей.
В то же время результаты другого исследования, проведенного на Тайване, дают возможность обсудить возможные этнические различия в действии статинов на риск развития СД. В когортном ретроспективном исследовании из 16 027 больных с дислипидемией и гипертонией выявлено 1360 больных с вновь диагностированным СД. В этом исследовании прием флувастатина, ловастатина и розувастатина ассоциировался с более низким риском развития СД, на фоне аторвастатина частота развития СД была такой же как, в контроле, а правастатин увеличивал риск развития СД [18].
Розувастатин и пневмония. Целый ряд обсервационных исследований дал основание полагать, что на фоне применения статинов может несколько снижаться частота развития бактериальных инфекций, особенно пневмонии. В датском популяционном когортном исследовании с участием 29 900 больных, включавшем всех поступивших по поводу пневмонии в стационар в период между 1997 и 2004 г., показано, что применение статинов ассоциируется со снижением смертности от пневмонии [19]. Причем, применение статинов в прошлом или использование других кардиологических препаратов не влияло на летальность от пневмонии. Подобные данные находили для больных сепсисом и т.п. Гипотетических оснований для такого действия может быть несколько. В первую очередь обычно обсуждаются так называемые нелипидные эффекты статинов, прежде всего, их противовоспалительное действие. Однако одной из возможных причин более высокой выживаемости больных, получающих статины, может быть то, что просто эти больные в целом лечатся более правильно, т.е. факт применения статинов — неспецифический маркер качества лечения в конкретном стационаре. Еще одной причиной может быть уменьшение числа пневмоний, ассоциированных с сердечно-сосудистым эпизодом (являющихся его осложнением). Наконец, вероятно, уместно и еще одно предположение. Первооткрыватель статинов Акиро Эндо, выдвигая первичную гипотезу, приведшую к появлению нового класса гиполипидемических лекарств, предположил что снижение внутриклеточного синтеза холестерина может быть перспективным механизмом антибактериального действия. Первый статин — компактин — создавался именно как антибиотик. Хотя в результате антибактериальная активность статинов оказалась небольшой, в комплексном лечении пневмонии это действие также может быть значимым.
В 2012 г. опубликованы данные дополнительного анализа исследования JUPITER. Основной целью исследования была оценка эффективности розувастатина у лиц, не имеющих явных показаний к применению статинов, уровень С-реактивного белка у которых был не менее 2 мг/л. Возраст больных должен был составлять для мужчин старше 50 лет, для женщин — старше 60 лет, у них не должно было быть ИБС и уровень ЛНП был ниже 3,6 ммоль/л. Среди 17802 участников исследования по 8901 больному были отнесены к группе розувастатина и плацебо. За время исследования (средняя продолжительность 1,9 года, максимальная — 5 лет) у 214 больных из группы розувастатина и у 257 из группы плацебо была зарегистрирована пневмония (ОШ=0,83 при 95% доверительном интервале от 0,69 до 1,00). Чтобы избавиться от ошибки, связанной с влиянием основного действия статинов, из анализа были исключены случаи пневмонии, следовавшие за сердечно-сосудистым осложнением. На фоне розувастатина таких пневмоний было 203, на фоне плацебо — 250. Анализ Каплана—Мейера показал, что защитное в отношении развития пневмонии действие розувастатина развивается постепенно на протяжении всего срока наблюдения. В исследовании фиксировались и другие эпизоды инфекций. Всего таких эпизодов оказалось 3760 в группе розувастатина и 3828 — в группе плацебо. Не обнаружено различий по частоте респираторных, желудочно-кишечных инфекций, инфекций мочевыводящих путей, вирусных инфекций и сепсиса. Однако розувастатин оказывал защитное действие в отношении гинекологических инфекций, грибковых заболеваний, инфекций мягких тканей [20]. Избирательность действия розувастатина, по-видимому, подтверждает вероятность прямого антибактериального действия препарата.
Генетические аспекты действия розувастатина. Исследование врожденных особенностей, определяющих действие лекарства, так называемая генетическая индивидуализация действия лекарства (фармакогеномика), широко исследуется и еще более широко обсуждается. Изучаются самые разные генетические маркеры, которые условно можно разделить на гены, кодирующие белки, которые метаболизируют статины, участвующие в метаболизме и транспорте липидов, связанных с нелипидными эффектами статинов, и гены-кандидаты, ассоциированные с риском развития атеросклероза и его осложнений. Второй подход — проведение так называемых полногеномных исследований. С использованием этого подхода проанализированы результаты исследования JUPITER [21]. Для анализа было отобрано 6989 проб участников исследования, европейцев по происхождению, рандомизированных в группу розувастатина или плацебо. Одно-нуклеотидные полиморфные маркеры, ассоциированные со степенью снижения концентрации ЛНП, оказались локализованными в генах ABCG2, LPA, APOE и PCSK9. ABCG2 (связывающий АТФ кассетный транспортер G2) — белок, относящийся к семейству белков, обеспечивающих множественную лекарственную устойчивость, отвечает за выведение из клеток (в том числе клеток печени и почек) различных ксенобиотиков, в том числе розувастатина. Полиморфизм этого гена наиболее значимо определяет индивидуальную чувствительность к розувастатину. Другой ген, вариабельность которого определяло действие лекарства, — ген апобелка Е. АпоЕ входит в состав хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности и является лигандом рецепторов ЛНП. Таким образом, он отвечает за захват липопротеидных частиц клетками печени. Пропротеинконвертазасубтилизинкексин-9 (PCSK9) — сериновая протеаза, участвующая, как полагают, в метаболизме холестерина. При этом увеличение поступления холестерина с пищей уменьшает ее количество в крови, а чрезмерная экспрессия — увеличивает концентрацию холестерина.
Итак, несмотря на то что история исследования статинов насчитывает уже не одно десятилетие, интерес к ним не ослабевает. Появляются новые данные, углубляющие наше понимание особенностей действия каждого препарата из этого класса. Немаловажно, что в связи с окончанием патентной защиты на основные статины и началом производства дженериков они стали существенно более доступными для самого широкого круга больных.
