Ритмичную работу сердца обеспечивает взаимосвязь последовательных процессов сокращения и расслабления, которые напрямую сопряжены с генерацией и распространением возбуждения и последующей рефрактерностью возбудимых тканей. Распространение потенциала действия (ПД) по проводящей системе и сократительному миокарду вызывает последовательное сокращение всех отделов сердца [1].
ПД имеет фазы — деполяризации и реполяризации. В фазу деполяризации мембранный потенциал достигает максимального значения, а во время фаз реполяризации происходит его постепенный возврат к уровню потенциала покоя. Именно в это время реализуется электромеханическое сопряжение, необходимое для сокращения миокарда, вот почему совокупная длительность фаз реполяризации должна быть достаточно продолжительной.
Важнейшую роль в процессах реполяризации и поддержании потенциала покоя на постоянном уровне играют токи ионов калия. Удлинение реполяризации увеличивает рефрактерность возбудимой ткани. На этом основано антиаритмическое действие препаратов III класса (блокаторов калиевых каналов). В то же время неравномерное замедление реполяризации может способствовать электрической неоднородности тканей и развитию опасных для жизни аритмий (полиморфной желудочковой тахикардии типа torsade de pointes — TdP) [2, 3].
В зависимости от способа активации и количества трансмембранных доменов, калиевые каналы подразделяют следующим образом:
- потенциалзависимые калиевые каналы (voltage gated — Kv);
- калиевые каналы аномального входящего выпрямления (inward rectifier Kir);
- механочувствительные двупоровые калиевые каналы (2 pore domain — K2P);
- активируемые кальцием калиевые каналы (calcium-activated — KCa; в данном обзоре не рассмотрены, поскольку функционально-активные KCa не представлены на поверхности кардиомиоцитов человека и не участвуют в процессах деполяризации и реполяризации) [4].
Потенциалзависимые калиевые каналы (Kv)
Kv — самое многочисленное семейство калиевых каналов. Все Kv состоят из четырех α-субъединиц. Тетрамеры могут быть образованы четырьмя одинаковыми α-субъединицами (гомотетрамеры) или состоять из четырех разных α-субъединиц (гетеротетрамеры). На работу тетрамеров α-субъединиц существенное влияние могут оказывать вспомогательные β-, γи D-субъединицы, расположенные в цитоплазме клеток и изменяющие кинетику канала. Некоторые белки способны повышать экспрессию калиевых каналов на мембранах и изменять функции их α-субъединиц. Точное определение канала, обеспечивающего тот или иной ионный ток в кардиомиоцитах, всегда крайне затруднено [5].
В зависимости от своих временны'х параметров и вольтажных характеристик Kv могут быть разделены на 2 большие группы.
- Каналы, генерирующие кратковременный выходящий ток (transient outward — Ito), регистрируемый в самом начале реполяризации.
- Каналы, генерирующие токи замедленного выпрямления (IK).
В зависимости от времени нарастания и продолжительности выделяют очень быстрые (ultra rapid — IKur), быстрые (rapid — IKr) и медленные (slow — IKs) токи замедленного выпрямления. Калиевые токи замедленного выпрямления присутствуют в течение всех фаз реполяризации, наибольший их вклад приходится на более поздние ее этапы [6].
Калиевые каналы, генерирующие кратковременный выходящий ток (Ito). Ito регистрируется в самом начале реполяризации (фаза 1 ПД) в течение непродолжительного времени. Он оказывает существенное влияние на ток ионов кальция (ICa,L) и, соответственно, на электромеханическое сопряжение и сократимость миокарда, а также на калиевые токи замедленного выпрямления. В результате сложных взаимодействий между ионными токами изменения Ito могут непредсказуемо влиять на продолжительность ПД и определять предрасположенность к возникновению аритмий [7].
При детальном исследовании биофизических характеристик тока Ito было отмечено, что он состоит из двух компонентов, различающихся по скорости восстановления соответствующих им ионных каналов, — быстрого (fast — Ito,f) и медленного (slow — Ito,s). Эти токи тканеспецифичны. Ito,f в миокарде желудочков обнаруживают преимущественно в субэпикардиальных отделах, он соответствует фазе начальной быстрой реполяризации и определяет характерную форму кривой ПД (спайк и плато — spike and dome). В правом желудочке ток Ito,f выражен сильнее, чем в левом [8].
Каналы, генерирующие ток Ito, являются гомотетрамерами. В сердце человека в образовании каналов Ito,s участвуют α-субъединицы Kv1.4, а каналы Ito,f формируют α-субъединицы Kv4.2 и Kv4.3 [9].
Экспрессию каналов Ito и их активность регулируют добавочные субъединицы, к которым относят β-субъединицы, KChIP (Kv channel interacting proteins — белок, взаимодействующий с потенциалзависимыми калиевыми каналами), фриквенин (frequenin), KChAP (Kv channel associated protein — белок, связанный с потенциалзависимыми калиевыми каналами), а также вспомогательные субъединицы MinK (Minimum K+) и MiRP (MinK related peptides — пептиды, подобные MinK) [10].
Добавочные субъединицы играют важную роль в обеспечении адекватного функционирования каналов Ito. Недавно у больных с синдромом Бругада обнаружена новая миссенс-мутация в гене KCNE3, кодирующем MIRP2, которая сопровождается существенным повышением силы тока Ito,f. При этом у ближайших родственников, не имевших клинических проявлений заболевания, данная мутация не выявлена. Таким образом, MiRP2 участвует в физиологической регуляции активности ионных каналов и тока Ito,f, и мутации, сопровождающиеся синтезом дефектного MiRP2, могут приводить к клинико-электрофизиологическим проявлениям синдрома Бругада [11].
В ходе экспериментальных исследований кардиомиоцитов больных гипертрофической кардиомиопатией и пациентов с терминальной стадией хронической сердечной недостаточности (ХСН) обнаружены существенные изменения биоэлектрической активности. Обнаружено, что у этих больных снижается сила тока Ito,f, а при молекулярном исследовании выявлено снижение экспрессии калиевых каналов, образованных субъединицами Kv4.3. Уменьшение количества функционально активных субъединиц Kv4.3 может способствовать возникновению пароксизмальных нарушений ритма за счет замедления реполяризации и увеличения внутриклеточной концентрации ионов кальция. Причина подобных изменений в настоящее время остается неизвестной. Предположена роль ангиотензина II, концентрация которого в крови при этих заболеваниях существенно увеличивается [12].
Выраженное снижение силы тока Ito,f и характерные изменения кривой ПД выявлены и у больных постоянной формой мерцательной аритмии (МА), что, вероятно, обусловлено процессами электрического ремоделирования в миокарде предсердий [13].
До сих пор отсутствует полное понимание физиологической роли тока Ito и его значения при развитии патологических состояний. Это объясняется сложностью межионных взаимодействий, регуляции активности и экспрессии этих каналов. В настоящее время каналы Ito не являются объектом интенсивного исследования фармакологов, однако в будущем, при накоплении новых результатов экспериментальных исследований, они могут привлечь к себе внимание [14].
Калиевые каналы, генерирующие токи замедленного выпрямления
Калиевые каналы, генерирующие очень быстрые (ultra rapid — ur) токи IKur. Ток IKur регистрируют в начале реполяризации (фазы 1—2 ПД) совместно с Ito. В организме человека этот ионный ток обнаружен только в кардиомиоцитах предсердий, где его генерируют каналы, образованные a-субъединицами Kv1.5. Поскольку эти субъединицы образуют активно функционирующие ионные каналы только в кардиомиоцитах предсердий, они оказались перспективной мишенью для антиаритмических препаратов, которые, не влияя на реполяризацию системы Гиса—Пуркинье и миокарда желудочков, могли бы быть эффективны при предсердных аритмиях и не оказывать побочное действие в виде индукции TdP. В кардиомиоцитах желудочков также обнаружены α-субъединицы Kv1.5, но они не образуют функционально активные каналы. Интерес исследователей подогревает тот факт, что в ряде экспериментальных работ применение блокаторов Kv1.5 сопровождалось улучшением сократимости миокарда предсердий, что потенциально может быть связано со снижением риска развития тромбоэмболических осложнений [15].
В экспериментальных исследованиях показана высокая эффективность блокаторов Kv1.5 при трепетании предсердий, «вагус-опосредованной» МА, МА, индуцированной сверхчастой стимуляцией, и при сочетании МА с сердечной недостаточностью [16].
Блокада Kv1.5 является одним из механизмов действия нового зарубежного антиаритмического препарата вернакаланта гидрохлорида, рекомендованного для купирования недавно возникших пароксизмов МА [17].
Несмотря на большую активность исследователей, до настоящего времени не синтезировано ни одного абсолютно селективного блокатора Kv1.5. Поиски такого соединения крайне затрудняют сходства молекулярного строения и конформации различных типов Kv [18].
Калиевые каналы, генерирующие быстрые (rapid — r) токи IKr. Kv11.1 (hERG — human ether-a-go-go-gene-like potassium channel) играет одну из ключевых ролей в реполяризации клеток рабочего миокарда и проводящей системы сердца. Структура канала состоит из 6 трансмембранных доменов и порообразующей последовательности между 5-м и 6-м доменами [19].
Каналы hERG могут пребывать в 3 функциональных состояниях: закрытом, открытом и инактивированном. Переход канала из открытого состояния в закрытое реализуют конформационные перестройки, приводящие к сужению (закрытие) или расширению (открытие) ионной поры [20].
Кинетика каналов hERG имеет существенные отличия. Открытие каналов происходит при расширении цитоплазматического участка ионной поры (селективный фильтр), а закрытие — при его сужении. Оба этих процесса являются потенциалзависимыми (открытие происходит при достижении трансмембранным потенциалом порогового значения, закрытие — при снижении ниже этого уровня) и требуют времени (более 100 мс) [21].
Процессы активации и инактивации каналов hERG протекают очень быстро. Они обусловлены конформационными изменениями внеклеточного сегмента молекулы («ворота активации»). Эти процессы также являются потенциалзависимыми. Инактивация (закрытие внеклеточных ворот) происходит при положительных значениях трансмембранного потенциала одновременно с открытием канала hERG, поэтому в начале реполяризации (фаза 1 ПД) ток через эти каналы практически отсутствует. Реактивация каналов hERG сопровождается сильным выходящим током IKr, играющим основную роль в завершении фазы плато и последующей реполяризации (фазы 2—3 ПД) [22].
Поскольку закрытие каналов hERG — протяженный процесс, величина тока IKr определяется трансмембранным электромеханическим градиентом ионов калия. Эта особенность каналов hERG имеет большое физиологическое значение — она препятствует возникновению экстрасистол в так называемый уязвимый период. В экспериментальных исследованиях показано, что нанесение экстрастимула в конце фазы реполяризации до закрытия каналов hERG сопровождается резким кратковременным увеличением тока IKr за счет действия электродвижущей силы. Быстрый выход ионов калия нивелирует деполяризацию клетки и не позволяет возникнуть экстрасистоле [23].
Дисфункция каналов hERG вызывает удлинение реполяризации и продолжительности интервала QT, что может приводить к возникновению TdP. В настоящее время открыто более 300 генетических мутаций, сопровождающихся дисфункцией каналов hERG [24].
Удлинение реполяризации и продолжительности интервала QT может быть вызвано лекарственными препаратами, электролитными нарушениями, острым инфарктом миокарда, субарахноидальным кровоизлиянием, а также рядом других причин. Чаще всего в клинической практике встречают удлинение интервала QT при приеме лекарственных препаратов. Это явление может быть как прямым терапевтическим эффектом (антиаритмические средства III класса, замедляющие реполяризацию), так и побочным действием широкого спектра лекарственных препаратов: антибиотиков, антигистаминных, противоопухолевых, психотропных и других средств. Удлинение интервала QT и провокация TdP — наиболее частая причина отзыва лекарственного препарата с фармацевтического рынка. Практически все препараты, способные вызывать удлинение интервала QT, блокируют каналы hERG или нарушают их транспорт и встраивание в сарколемму [22].
В настоящее время Агентство по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США (Food and Drug administration — FDA) и Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency — EMA) постановили, чтобы любой новый лекарственный препарат на этапах клинических испытаний проходил обязательную оценку его сродства к hERG и способности удлинять интервал QT. Однако точные взаимоотношения между сродством препарата к каналам hERG, степенью удлинения интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) и риском развития TdP неизвестны. Деполяризация и реполяризация являются сложными электрохимическими процессами, в которые вовлечены различные ионные токи. Блокаторы каналов hERG могут не увеличивать продолжительность реполяризации, если они влияют на другие ионные токи. Например, блокатор кальциевых каналов L-типа верапамил обладает высоким сродством к каналам hERG, но не увеличивает продолжительность интервала QT за счет уменьшения тока ионов кальция. Кроме того, не всякий случай удлинения интервала QT обязательно приводит к возникновению TdP. Например, амиодарон, блокируя калиевые каналы, способен существенно увеличивать продолжительность интервала QT, но лишь в редких случаях вызывает TdP. Таким образом, практически все лекарственные препараты, способные вызывать TdP, блокируют каналы hERG, но не все блокаторы каналов hERG вызывают TdP [25].
Сложность взаимодействия каналов с лекарственными препаратами определяет индивидуальную восприимчивость к блокаторам hERG. У пациентов, получающих одинаковую дозу лекарственного препарата, может отмечаться различная степень удлинения интервала QT и, соответственно, риск развития TdP. Для объяснения такой «идиосинкразийной» реакции некоторых пациентов к стандартным дозам лекарственных препаратов была концепция «резерва реполяризации». Согласно этой теории сбалансированные ионные токи в миокарде желудочков определяют однородность реполяризации, при которой риск ранних постдеполяризаций и TdP очень мал. При некоторых условиях (полиморфизм нормальных генов, мутации, женский пол, электролитные нарушения и сопутствующие заболевания) резерв реполяризации может быть существенно снижен. В физиологических условиях это может не иметь никаких проявлений (нормальная длительность интервала QT), но сразу проявляется при назначении лекарственных препаратов, замедляющих процессы реполяризации. Концепция резерва реполяризации послужила стимулом к перемене взглядов на синдром удлиненного интервала QT от простого деления на врожденный и приобретенный к комплексной оценке индивидуального риска развития опасных для жизни аритмий [22].
Калиевые каналы, генерирующие медленный (slow — s) ток IKs (Kv7.1).Структура канала образована α-субъединицами Kv7.1 (KCNQ1), которые всегда экспрессированы в ассоциации с добавочными субъединицами, оказывающими влияние на электрохимические характеристики каналов [26].
IKs регистрируется во время фаз 2 и 3 ПД. IKs — единственный ионный ток реполяризации, сила которого увеличивается при повышении частоты сердечных сокращений. Активация симпатических влияний посредством стимуляции β1-адренорецепторов способствует образованию цАМФ и активации протеинкиназы А, которая осуществляет фосфорилирование аминокислотного остатка SER27. Поскольку активация симпатических влияний существенно увеличивает силу кальциевого тока ICa,L, увеличение силы тока IKs носит компенсаторный характер и способствует укорочению длительности фазы реполяризации. Таким образом, ток IKs играет важнейшую роль в уменьшении продолжительности ПД и длительности рефрактерных периодов [27].
У больных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT 1-го и 5-го типов обнаружены мутации в генах Kv7.1 и добавочной субъединицы KCNE1, приводящие к существенному снижению силы тока IKs. В этом случае симпатическая активация на фоне физических и эмоциональных нагрузок увеличивает только силу тока ICa,L, что замедляет реполяризацию и создает благоприятные условия для возникновения ранних постдеполяризаций и TdP [28].
Мутации, приводящие к усилению функции канала и повышению силы тока IKs, описаны при синдроме укороченного интервала QT и МА. Некоторые исследователи описывают связь мутаций и генетического полиморфизма добавочной субъединицы KCNE5 с МА [29].
Kv7.1 являются объектом исследования фармацевтических компаний, разрабатывающих антиаритмические препараты. Широко применяемый во всем мире амиодарон частично реализует свое антиаритмическое действие посредством блокирования Kv7.1. Селективные блокаторы Kv7.1, обладающие значительно меньшим сродством к другим калиевым каналам, в экспериментальных исследованиях оказались достаточно эффективными, однако дальнейшие клинические испытания пока не проведены [30].
Вещества, повышающие активность каналов Kv7.1, также синтезированы. Они могут быть эффективными при замедлении реполяризации и риске развития опасных для жизни аритмий (прежде всего, при врожденных синдромах удлиненного интервала QT). Эффективность и безопасность этих веществ в настоящее время не изучены [1].
Калиевые каналы аномального входящего выпрямления (Kir)
Эти каналы (Kir) названы так, потому что они проводят ионы калия внутрь клетки существенно легче, чем наружу. В физиологических условиях практически невозможно возникновение ситуации, когда содержание ионов K+ в межклеточном веществе превысит концентрацию ионов в цитоплазме, поэтому данные каналы генерируют выходящие калиевые токи. В кардиомиоцитах они отвечают за стабилизацию трансмембранного потенциала покоя, определяя порог деполяризации и модулируя процессы реполяризации [31].
Входящее выпрямление — феномен, характеризующий увеличение проведения по Kir при гиперполяризации клеточной мембраны, и уменьшение проведения по Kir при ее деполяризации и значениях трансмембранного потенциала, превышающих значения равновесного потенциала ионов калия (potassium equilibrium potential). Процесс «выпрямления» обусловлен перемещением внутриклеточных катионов (Mg2+) и положительно заряженных молекул (органические полиамины — спермин, спермидин и др.) в область цитоплазматического конца ионной поры, что приводит к блокированию проведения через соответствующий канал. Эта особенность обусловливает высокую проницаемость канала при значениях трансмембранного потенциала, близких к потенциалам покоя, и предохраняет кардио-миоциты от избыточной потери К+ в фазу плато реполяризации [32].
В зависимости от скорости активации Kir подразделяют на «слабые» (при гиперполяризации клеточной мембраны активируются немедленно; образованы подсемействами Kir1 и Kir6) и «сильные» (при гиперполяризации клеточной мембраны активируются постепенно — чем больше времени мембрана находится в состоянии гиперполяризации, тем больше каналов будет активировано; образованы подсемействами Kir2 и Kir3) [33].
Kir генерируют следующие ионные токи:
- Калиевый ток аномального входящего выпрямления — IK1. Ионные каналы, генерирующие данный ток, функционируют в рабочем миокарде желудочков и клетках волокон Пуркинье, а также (в меньшей степени) сократительном миокарде предсердий и практически полностью отсутствуют в клетках синоатриального и атриовентрикулярного узлов [34].
- Калиевый ток, активируемый ацетилхолином (Acetylcholine — Ach) — IK,Ach. Данный ток может быть активирован не только ацетилхолином (действие которого реализуют М2-холинорецепторы клеток сердца), но и агонистами β2-адренорецепторов, соматостатином и аденозином. Каналы, генерирующие этот ток, представлены преимущественно в клетках синоатриального и атриовентрикулярного узлов и миокарде предсердий. Их активация сопровождается выходом К+ из клетки и гиперполяризацией плазмолеммы, приводящей к снижению частоты сердечных сокращений [35].
- АТФ-чувствительный калиевый ток (IK,ATP). Ионные каналы, генерирующие этот ток, осуществляют сопряжение возбудимости с метаболическим состоянием кардиомиоцита. Адениновые нуклеотиды, присутствующие в цитоплазме, быстро и обратимо блокируют эти каналы, при этом степень сродства нуклеотида к каналу и его блокирующая способность возрастают по мере фосфорилирования (наименьшее сродство у АМФ, наибольшее — у АТФ). В случае развития энергодефицитного состояния, например, при гипоксии и ишемии, происходит гидролиз АТФ, сопровождающийся активацией АТФ-чувствительных ионных каналов, что приводит к усилению тока IK,ATP, выходу ионов К+ из цитоплазмы, укорочению длительности ПД и снижению сократимости миокарда [33].
Kir — тетрамеры, каждая из α-субъединиц которых имеет два трансмембранных домена, формирующих ионную пору. Канал может быть образован четырьмя одинаковыми субъединицами (гомотетрамеры) или иметь в своем составе различные субъединицы (гетеротетрамеры). В формировании калиевых каналов входящего выпрямления участвуют следующие подсемейства [36]:
- подсемейство Kir1. В настоящее время экспрессия каналов, образованных субъединицами подсемейства Kir1, остается малоизученной, и их функция по-прежнему неизвестна [33];
- подсемейство Kir2. Каналы, образованные α-субъединицами этого подсемейства, генерируют ток IK1. Функционально активные каналы — гетеротетрамеры, образованные α-субъединицами Kir2.1 и Kir2.2. В кардиомиоцитах обнаружены также α-субъединицы Kir2.3; их функция в настоящее время неизвестна. Помимо АТФ-зависимых калиевых каналов, по некоторым данным, Kir2.1 и Kir2.2 также участвуют в прекондиционировании миокарда, направленном на минимизацию развивающегося ишемического повреждения. На это косвенно указывает увеличение силы тока IK1 при развитии острой ишемии миокарда [37];
- подсемейство Kir3. Представители данного семейства образуют ацетилхолинчувствительные калиевые каналы, генерирующие ток IK,Ach. Эти каналы непосредственно связаны с М2-холинорецептором через систему сопряжения G-белка. Структура канала образована двумя α-субъединицами Kir3.1 и двумя α-субъединицами Kir 3.4 [33];
- подсемейство Kir6. АТФ-чувствительные калиевые каналы являются гетеромультимерными комплексами — ионную пору формируют α-субъединицы Kir6.2, а участок связывания с адениновыми нуклеотидами располагается в белковой цепочке рецептора сульфонилмочевины (SUR2A). Субъединицы Kir6.1 также обнаружены в составе этих ионных каналов, преимущественно в каналах митохондриальной мембраны, но их экспрессия существенно ниже. Изоформа рецептора сульфонилмочевины SUR1A также участвует в образовании АТФ-чувствительных каналов, преимущественно в кардиомиоцитах желудочков [38].
Существенные изменения ионных токов, генерируемых Kir, описаны при длительно персистирующей МА. Отмечено значительное повышение силы тока IK1 в миокарде предсердий (в нормальных условиях данный ток наиболее выражен в кардиомиоцитах желудочков), сопровождающееся снижением силы тока IK,Ach при постоянной активации ацетилхолинчувствительных калиевых каналов [39].
Увеличение силы тока IK1 может способствовать стабилизации циклов re-entry в миокарде предсердий и желудочков. Так, при устойчивой фибрилляции желудочков большее количество циклов re-entry локализуется в левом желудочке, там, где экспрессия Kir2.3 больше. В экспериментальных исследованиях на животных (модель учащающей стимуляции предсердий) и при исследовании биопсий больных постоянной формой МА в обоих случаях отмечено повышение силы тока IK1 как следствие повышенной экспрессии Kir2.1, преимущественно в миокарде левого предсердия; это может быть основой электрического ремоделирования предсердного миокарда, способствующего стабилизации и «закреплению» МА [40].
Напротив, чрезмерное снижение силы тока IK1 может способствовать снижению трансмембранного потенциала покоя и повышению уязвимости миокарда к триггерным аритмиям (электрическая активность легочных вен при пароксизмальной форме МА и желудочковые аритмии у больных с ХСН). Таким образом, подавление тока IK1 лекарственным препаратом потенциально может быть сопряжено с его проаритмическим действием [41].
В экспериментальных исследованиях продемонстрировано снижение силы тока IK1 в миокарде желудочков при ХСН. Примечательно, что обратные изменения (приблизительно двукратное увеличение силы тока IK1) описаны при гипертрофии миокарда правого желудочка [38].
Одна из форм врожденного синдрома удлиненного интервала QT — LQT7 (синдром Andersen—Tawil) — обусловлена мутациями в гене Kir2.1, приводящими к утрате ионными каналами своих функциональных способностей и существенному снижению силы тока IK1. Синдром Andersen—Tawil — наследуемое по аутосомно-доминантному типу заболевание, проявляющееся нарушениями реполяризации кардиомиоцитов в сочетании с аномалиями строения костной системы (сколиоз, микрогнатия, низкорослость) и слабостью скелетной мускулатуры. Наиболее характерными кардиальными проявлениями заболевания служат удлинение интервала QT наряду с наличием волн U, частая желудочковая экстрасистолия и короткие пробежки TdP или частая политопная желудочковая эктопическая активность, индуцируемая адренергической активацией. Примечательно, что такие экстракардиальные проявления, как гипокалиемия и преходящий калийчувствительный паралич, отмечают не у всех больных [42].
Мутации в гене Kir2.1, приводящие к чрезмерной активации и увеличению силы выходящего тока IK1, обнаружены при синдроме укороченного интервала QT 3-го типа (SQT3). Для данной формы заболевания патогномонично укорочение длительности интервала QT менее 300 мс и регистрация асимметричных высокоамплитудных зубцов Т на ЭКГ [43].
Описана мутация в гене Kir2.1, приводящая к активации калиевых каналов и повышению силы выходящего тока IK1 в предсердном миокарде у больных с семейной формой МА [44].
У больных катехоламинзависимой полиморфной желудочковой тахикардией выявлена мутация в гене Kir2.1, приводящая к нарушениям регуляции проницаемости канала и снижению силы выходящего тока IK1. На ЭКГ у этих пациентов были зарегистрированы удлинение интервала QT, высокоамплитудные волны U и частая желудочковая экстрасистолия, при этом отсутствовали характерные для синдрома Andersen— Tawil аномалии костной и мышечной систем [45].
Постоянно активный ток IK,Ach присутствует исключительно в предсердиях и потому представляет перспективную мишень для новых антиаритмических препаратов. Несколько ингибиторов IK,Ach, синтезированных различными фармацевтическими компаниями, в настоящее время проходят разные фазы клинических испытаний. Подавление постоянно активного тока IK,Ach в условиях эксперимента приводит к увеличению продолжительности ПД предсердных кардиомиоцитов и купированию МА и других предсердных тахиаритмий без возникновения желудочковых аритмогенных эффектов [46].
Несмотря на важную роль Kir в процессах электрического ремоделирования при МА, распределение различных субъединиц по отделам сердца, механизмы регуляции активности каналов и их сопряжение с другими сигнальными системами изучены недостаточно хорошо. Возможно, не только селективное подавление IK,Ach, но и изменение тока IK1 окажется перспективным механизмом действия новых антиаритмических препаратов. Необходимо продолжение исследований молекулярных механизмов функционирования каналов Kir и возможностей их модуляции с терапевтической целью [47].
Двупоровые калиевые каналы (K2P)
Семейство K2P включает ряд ионных каналов, экспрессированных в различных органах и тканях. Функционально активные каналы являются димерами, образованными двумя одинаковыми a-субъединицами, каждая из которых состоит из двух трансмембранных доменов, соединенных внеклеточной аминокислотной петлей, и протяженных цитоплазматических Cи N-терминалей [48].
По данным многочисленных исследований, на мембранах кардиомиоцитов экспрессированы каналы TWIK-1, TWIK-2, TREK-1, TASK-1, TRAAK-1, THIK2 и TALK-2, информация о молекулярной структуре их субъединиц представлена в генах семейства KCNK. Представители семейства K2P обладают различной проницаемостью для K+, генерируя ионные токи различной силы. Они активируются под действием ряда химических веществ (жирные кислоты, циклогексадиены, анестетики) [48] и физических стимулов (температура, ацидоз, механическое растяжение клеток) [49].
В настоящее время молекулярные механизмы функционирования и регуляции K2P, а также структура и функции добавочных субъединиц остаются малоизученными. Широкая распространенность различных представителей этого семейства в органах и тканях позволяет предположить участие его представителей в основных физиологических и патологических процессах клеток [50].
Каналы TREK-1 и TASK-1 экспрессированы на плазмолеммах кардиомиоцитов различных отделов сердца и генерируют спонтанно возникающие неинактивирующиеся калиевые токи, сила которых не зависит от величины трансмембранного потенциала. Данное наблюдение послужило основанием предположить, что эти каналы генерируют так называемые токи утечки ионов K+ («background or leak currents»; Ibg). Однако в настоящее время данная гипотеза по-прежнему не подтверждена непосредственными результатами экспериментов. Необходимо продолжение исследований, направленных на изучение роли K2P в генерации токов и их значения в физиологических и патологических процессах [51].
Заключение
Калиевые каналы по-прежнему находятся в центре внимания фундаментальных исследователей и врачей. Дальнейшее изучение не только молекулярной структуры, но и сложнейших механизмов регуляции функций этих каналов будет способствовать лучшему пониманию патофизиологических процессов, связанных с чрезмерным замедлением или укорочением реполяризации. Продолжающиеся генетические и молекулярно-биохимические исследования позволяют ожидать оптимизации скрининга больных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и своевременного выявления пациентов, находящихся в группе риска чрезмерного замедления реполяризации под влиянием не только антиаритмических, но и других лекарственных препаратов. Исследование изменений токов ионов калия при различных патологических состояниях может помочь как стратификации риска возникновения нарушений ритма сердца, так и прогнозированию эффективности различных лекарственных препаратов у больных разных категорий [1, 31].
Одновременно калиевые каналы являются объектом большого интереса фармакологов и фармацевтов. Различия к экспрессии калиевых каналов в миокарде предсердий и желудочков позволяют ожидать появления средств антиаритмической терапии, эффективных при наджелудочковых аритмиях и не оказывающих аритмогенное действие на желудочки. Несмотря на то что до сих пор не синтезировано вещество, обладающее селективностью в отношении той или иной субъединицы канала, поиски такого соединения по-прежнему ведутся весьма активно. Еще одним перспективным направлением является разработка активаторов калиевых каналов. Данные препараты могут оказаться эффективными у больных с синдромом удлиненного интервала QT. По мере накопления знаний о регуляции функций калиевых каналов все больше внимания привлекают их добавочные субъединицы. Это обусловлено более существенными различиями в молекулярном строении субъединиц, следовательно, потенциально большей вероятностью синтеза селективно действующего лекарственного препарата [31].
