Успехи медицины за последнее столетие привели к увеличению продолжительности жизни в промышленно развитых странах практически в 2 раза. Ожидается, что к 2025 г. в мире будет насчитываться более 1,2 млрд человек старше 65 лет [1]. Рост численности пожилого населения приводит к росту количества всех ассоциированных с возрастом заболеваний — от сердечно-сосудистых и онкологических до метаболического синдрома и болезни Альцгеймера [1]. При этом рост заболеваемости артериальной гипертонией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС), сердечной недостаточностью демонстрирует скачки от 12% среди лиц моложе 40 лет до 38% в возрастной группе 40—60 лет и до 83% среди лиц старше 80 лет.
Очевидно, назрела насущная необходимость более полного понимания молекулярных путей и биологических процессов, лежащих в основе старения, развития ассоциированных с возрастом заболеваний и создания медицинских технологий, оказывающих существенное влияние на поддержание здоровья и благополучие стареющего населения.
Изучение процессов старения затруднено тем, что время наступления и ход развития ассоциированных с возрастом изменений тканей и органов гетерогененны, фенотипические проявления сложны и разнообразны, отсутствуют биомаркеры, оценивающие степень старения на молекулярном и клеточном уровнях. Именно поиск надежных биомаркеров старения организма привел к изучению роли надежных маркеров старения клетки и в целом к изучению процессов клеточного старения как основы старения организма. На этом пути достигнуты серьезные успехи. Доказана безусловная важность в развитии клеточного старения таких процессов, как поддержание целостности генома с помощью аппарата эффективной репарации ДНК и аппарата антиоксидантной защиты, предупреждение генотоксического стресса, связанного с укорочением теломеров, активацией сигнальных путей р53 и р16, обеспечение надежности митохондриального резерва, обеспечение единства экстрацеллюлярного матрикса и профиля цитокинов, регуляция метаболических изменений, связанных с сигнальным путем фосфатидил-инозитол-3-ОН-киназы (PI3K), активностью сиртуинов [2].
В представленном обзоре мы затронем основные аспекты сосудистого старения на клеточном уровне и возможности предупреждать раннее старение сосудов, используя новые, открытые лишь в последние годы плейотропные эффекты статинов.
Ассоциированные с возрастом изменения артерий. Что же такое старение и каковы признаки старения сосудов? Основным проявлением старения служит общее снижение функциональных возможностей различных органов в поддержании базового тканевого гомеостаза и адекватного ответа на физиологические потребности и стресс [2]. На анатомическом и физиологическом уровнях старение связано с уменьшением клеточного состава и неполноценными регенераторными способностями тканей. Именно с этим непосредственно ассоциировано развитие многих, связанных с возрастом состояний (мышечная атрофия, анемия, замедленное заживление ран, сниженный иммунный ответ) и ассоциированных с возрастом болезней, среди которых ведущее место занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ).
С возрастом в сосудах происходят изменения, важнейшие из которых — дисфункция эндотелия (ДЭ) и артериосклероз (повышение жесткости артериальной стенки за счет отложения конечных продуктов гликирования и кальцификации). К настоящему времени получено все больше подтверждений тому, что связанные со старением ДЭ, утолщение и повышение жесткости сосудистой стенки создают метаболически и ферментативно активную среду, которая способствует началу или прогрессированию заболевания сосудов [3].
Чем сильнее выражены возрастные изменения в стенке сосуда, тем легче и быстрее развиваются атеросклероз, АГ и другие патологические процессы, которые в свою очередь ускоряют возрастные изменения. Некоторые исследователи предполагают, что старение является движущей силой в процессе развития изменений в артериях. Возрастные изменения сосудов образуют альянс с факторами риска развития ССЗ, тем самым существенно повышая риск их развития [3].
Хорошее функционирование артерий в наибольшей степени зависит от состояния эндотелия. Он контролирует практически все процессы, протекающие в артериях, и больше всего страдает с возрастом. В норме повреждение эндотелия в результате хронического воспаления и окислительного стресса должно сопровождаться его восстановлением. Эта функция лежит в основном на эндотелиальных прогениторных клетках (ЭПГ). Именно они обеспечивают восстановление поврежденных или старых сосудов за счет эндогенного механизма регенерации. Эндотелиальные клетки происходят из клеток-предшественников, гемангиобластов, которые дают начало как гемопоэтическим, так и эндотелиальным клеткам [4]. ЭПК представлены несколькими фенотипически различными субпопуляциями, у которых был единый источник — костный мозг и общие свойства — способность дифференцироваться в эндотелиоциты и участвовать в ангиогенезе [5]. Мобилизация ЭПК происходит в ответ на гипоксию и повреждение тканей в результате выработки цитокинов и хемоаттрактантов, стимулирующих ангиогенез и репарацию эндотелия [6]. Однако если в условиях острого повреждения количество ЭПГ растет, то при хронических дегенеративных состояниях, каковым является старение, число этих клеток уменьшается [7, 8]. Вследствие этого репаративные процессы протекают неполноценно, еще более усугубляя ход болезни. Снижение количества ЭПГ связывают как с подавлением продукции и функциональной активности ЭПГ медиаторами воспаления, так и с чрезвычайно высокой потребностью в них, приводящей к быстрому истощению резервов. Имеются противоречивые данные о том, уменьшается ли при старении число ЭПК [9] или же страдает их функция [10]. В любом случае при старении страдают неоангиогенез и репарация эндотелия.
Кальцификация сосудов, одна из главных причин повышения их жесткости, впервые была обнаружена около 100 лет назад [11], а кальцификация коронарных артерий — около 50 лет назад [12]. Кальцификация может независимо затрагивать как интиму, так и медию сосуда. В ходе ряда исследований было установлено, что существует четкая обратная зависимость между степенью кальцификации сосудов и уровнем минерализации костей. Это явление получило название кальцификационного парадокса [13]. Одним из ключевых участников парадокса кальцификации считается остеопротегерин. В экспериментах на грызунах показано, что генетически обусловленный его дефицит сопровождается снижением плотности костной ткани и выраженной кальцификацией медии [14]. Бисфосфонаты, наоборот, увеличивают массу кости и замедляют кальцинирование сосудов [15]. Как отмечалось, основным механизмом медиакальциноза считается фенотипическая трансформация гладкомышечных клеток (ГМК) и эндотелиальных клеток. ГМК в условиях гиперфосфатемии могут превращаться в остеобласт-подобные клетки, экспрессирующие маркеры остеогенеза [16]. Свой вклад в кальцинирование вносят и расположенные субэндотелиально стволовые прогениторные клетки — перициты.
В 80-х гг. XX века было показано, что перициты могут дифференцироваться в остеопрогениторные клетки и участвовать в формировании костей черепа [17]. Несколькими годами позже была отмечена способность перицитов претерпевать остеобластную трансформацию и способствовать кальцификации в ходе развития атеросклероза [18].
В последние годы появляется все больше данных о роли мутантного белка преламина А (прогерина) в развитии кальцификации артерий.
Прогерин и кальцификация артерий. Важным маркером генетического старения клетки, который участвует в старении артериальной стенки, усилении ее кальцификации, является белок прогерин. Существенный прогресс в нашем понимании механизмов нарушения функции стволовых клеток и старения артериальной стенки был достигнут в результате изучения болезней преждевременного старения, таких как синдром Вернера и синдром Хатчинсона—Гилфорда. Пациентов с синдромом Хатчинсона—Гилфорда поражает раннее и неумолимое старение. Они погибают в среднем в возрасте 13 лет от сосудистой катастрофы (инфаркта миокарда и инсульта) [19]. Гистологически этот синдром характеризуется потерей ГМК в медии и выраженными атеро-склерозом и фиброзом [20]. Синдром развивается вследствие мутации в гене LMNA, кодирующем ламин А, который необходим для поддержания нормальной структуры ядра клетки.
При описанной выше мутации он не образуется, а накапливается его предшественник преламин А. Мутантный преламин А (прогерин) не может подвергнуться финальному ферментативному расщеплению с образованием активного ламина А и остается постоянно фарнезилированным. Преламин А ускоряет старение ГМК, вызывая митотические нарушения и повреждение ДНК. Кроме того, он способствует остеогенной дифференциации ГМК, что приводит к их кальцификации и аккумуляции липидов [21]. Показано, что не только клетки пациентов с наследственной прогерией, но и ГМК здоровых пожилых людей в возрасте 81—96 лет способны экспрессировать прогерин с развитием дисфункции ядра, как это наблюдается при синдроме Хатчинсона—Гилфорда [22]. Неудивительно, что в последнее время преламин А признан маркером старения артерий у человека [23].
Клеточное старение. Считается, что в развитии старения артериальной стенки ведущую роль играет старение образующих ее клеток.
Старение клетки — это ее неспособность к пролиферации (дальнейшему делению) и репарации повреждений при сохранении метаболической активности. По мере увеличения в тканях с возрастом популяции старых (сенесцентных) клеток функциональная способность этих тканей снижается и начинает формироваться фенотип старения (снижение пролиферативного потенциала ткани и вследствие этого нарушение регенерации, истощение пула стволовых клеток), который приводит к дегенеративным нарушениям. Метаболическая активность сенесцентных клеток связана с секрецией воспалительных цитокинов и металлопротеиназ, разрушающих межклеточный матрикс и приводящих к развитию хронического вялотекущего воспаления. Кроме того, секретируя эпителиальный фактор роста, старые клетки также стимулируют пролиферацию и малигнизацию соседних клеток [24].
Старение клетки — следствие остановки клеточного цикла — времени существования клетки от деления до деления. Он регулируется разными для каждой стадии циклинзависимыми киназами, которые активируются циклинами, а инактивируются ингибиторами. Регуляция клеточного цикла обеспечивает синтез ДНК как можно с меньшим числом ошибок. Если в одной из 4 «контрольных точек» цикла обнаруживаются ошибки, то клеточный цикл останавливается и происходит репарация ДНК. После успешной репарации клеточный цикл продолжается. Если репарация прошла неправильно, клетка погибает в результате апоптоза. Остановку клеточного цикла в фазе G1 осуществляет белок p53, действующий через ингибитор циклинзависимой киназы р21. Р53 называют «стражем генома», так как он активируется при повреждениях ДНК. Тогда функция его заключается в удалении из пула делящихся клеток, тех, которые являются потенциально онкогенными. Активация р53, таким образом, приводит к остановке роста, началу старения и апоптозу клеток, в первую очередь стволовых/прогениторных.
Клеточное старение может наступить не только в результате прямого и непрямого повреждения ДНК, которое упоминалось ранее, но и в результате истощения репликативного потенциала (репликативное клеточное старение). Феномен старения клеток был впервые открыт в 1961 г. Леонардом Хейфликом на культуре фибробластов. Было показано, что клетки в культуре фибробластов человека живут ограниченное время и способны удваиваться примерно 50±10 раз.
Это число стали называть лимитом Хейфлика.
Как в случае повреждения ДНК, так и при развитии репликативного клеточного старения главную роль играет укорочение теломеров [25].
Теломеры и их роль в клеточном старении. Теломерами называют концевые участки линейной хромосомной ДНК, состоящие из многократно повторяющихся (1000—2000 раз) нуклеотидных последовательностей (5′-TTAGGG-3′), что обеспечивает общую длину теломеров (ДТ) до 15 тыс. нуклеотидных пар (т.н.п.) на каждую хромосому. На 3′-конце теломеры имеют длинный одноцепочечный участок ДНК (150—200 нуклеотидов), образующий петлю по типу лассо — Т-петлю.
На этом участке с теломерами связано несколько белков (TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1, Rap1), образующих защитный «колпачок» — шелтериновый комплекс. Именно шелтерин, защищая линейные концы хромосом от деградации и слияния, участвует в поддержании стабильности генома.
При снятии «шелтериновой защиты», критическом укорочении теломеров (что наблюдается в сенесцентных клетках) говорят о развитии дисфункции теломеров. В этом случае кончики хромосом могут «слипаться», подвергаться хромосомным аберрациям, что чаще всего приводит к злокачественным новообразованиям [26]. Незащищенные концы хромосом воспринимаются клеткой как повреждение генетического материала, в результате чего активируется репарация ДНК.
В норме каждый раунд репликации хромосом приводит к укорочению теломеров. Это происходит потому, что аппарат репликации клетки не в состоянии обеспечить полную репликацию концов хромосом. После того, как длина теломерной ДНК становится угрожающе низкой, клетка прекращает делиться и входит в состояние сенесцентности.
ДТ поддерживает фермент теломераза, которая достраивает теломерные повторы ДНК. Теломераза представляет собой рибонуклеопротеидный комплекс и относится к классу РНК-зависимых ДНК-полимераз или обратных транскриптаз. Она включает в себя теломеразную обратную транскриптазу (TERT) и теломеразную РНК (TERС), используемую для синтеза теломерной ДНК в качестве матрицы. Предположение о существовании механизма поддержания длины теломеров первым в мире высказал А.М. Оловников. В 1984 г. такой фермент был открыт Кэрол Грейдер и назван теломеразой, а в 2009 г. Э. Блэкберн, К. Грэйдер и Д. Шостак за открытие этого фермента и цикл работ по изучению теломеров и теломеразы была присуждена Нобелевская премия.
Высокая активность теломеразы (АТ) наблюдается в эмбриональных, стволовых и раковых клетках, половых клетках человека в течение всей его жизни. В клетках, дифференцировка которых завершена, АТ падает и их теломеры начинают укорачиваться с каждым делением, т.е. с каждым делением такие клетки приближаются к состоянию старения. Эта картина характерна для большинства клеток эукариот. Однако и здесь есть редкие, но важные исключения.
АТ обнаруживается в таких «смертных» клетках, как макрофаги и лейкоциты.
Дисфункция теломеров, которая происходит при их укорачивании либо нарушении работы шелтерина, активирует белок р53 и запускает описанные выше механизмы клеточного старения и апоптоза [1]. Другим последствием активации р53, связанным с преждевременным старением, атрофией тканей, уменьшением резервов стволовых клеток, является нарушение биогенеза митохондрий.
Дисфункция теломеров и биогенез митохондрий. Важнейшим последствием дисфункции теломеров считается нарушение биогенеза и функционирования митохондрий. Митохондрии — «энергетические станции» клеток, перерабатывающие химическую энергию, выделяемую при окислительном фосфорилировании питательных веществ, и запасающие ее путем образования молекул аденозинтрифосфата (АТФ). В качестве побочных продуктов в процессе окисления образуются активные формы кислорода (АФК), избыток которых способен повреждать клетку, приводить к ее старению. Митохондрии очень чувствительны к различным клеточным стрессорам (окислительный стресс, воспалительный стимул, микробная инфекция), приводящим к их повреждению. Для поддержания энергетического баланса, тканевого гомеостаза и защиты от повреждения, а также адаптации организма к необычным условиям клетка запускает механизмы биогенеза (формирования) новых митохондрий. Биогенез митохондрий — сложный многоступенчатый процесс, который проходит с активным участием 3 протеинов: рeroxisomeproliferator-activated receptor gamma-coactivator 1α- и -β (PGC-1α и β), nuclea respiratory factors (NRF-1 и 2) и mitochondrial transcription factor A (Тfam). Недавно было показано, что дисфункция теломер, активируя белок р53, на транскрипционном уровне, подавляет активность основных регуляторов биогенеза митохондрий, в первую очередь PGC-1α и -β[27], что приводит к уменьшению образования АТФ и вызывает свойственный старению фундаментальный процесс дефицита энергии [28].
Теломераза играет важную роль и в поддержании нормального функционирования митохондрий. Помимо ядра и цитоплазмы теломераза обнаруживается и в митохондриях. Эта локализация, по мнению ученых, в условиях стресса может оказывать протективное воздействие как на митохондрии, так и на клетку в целом. Теломеразная обратная транскриптаза TERT, находящаяся на митохондриях, в своей последовательности имеет N-концевой домен. Благодаря этой последовательности TERT способна перемещаться из ядра клеток в митохондрии при окислительном стрессе и связываться с митохондриальной ДНК. Наблюдения в некоторых лабораториях показывают, что митохондриальная теломераза уменьшает выработку АФК и защищает митохондриальную ДНК от повреждения [29].
Сиртуины и состояние артерий. Ингибирование белка р53 путем его деацетилирования и активация PGC-1α происходит под влиянием семейства сиртуинов, из которых наиболее хорошо изучен SIRT 1 [30]. Сиртуины определяют активность множества других (помимо р53 и PGC) связанных с регуляцией клеточного цикла белков, таких как FOXO1, NF-kB, эндотелиальная NO-синтаза, гормон роста. SIRT1 оказывает множественные благотворные воздействия на сосудистую стенку, содействуя пролиферации эндотелия, защищая эндотелиальные клетки от старения [31]. Под влиянием SIRT1 происходит капиллярогенез. При нарушении образования SIRT1 формируются дефектные сосуды, и нарушается индуцированная ишемией неоваскуляризация [32]. SIRT1 уменьшает образование АФК в эндотелиоцитах коронарных артерий [33], по крайней мере, частично защищает эндотелий от вызванного курением окислительного стресса [34], повышает биодоступность оксида азота (NO) в эндотелии, обеспечивая тем самым атеропротективное действие [35]. Благодаря этим своим свойствам SIRT1 является и нейропротектором при аксонопатии, нейродегенеративных состояниях, например, болезни Альцгеймера, при боковом амиотрофическом склерозе [36].
Теломеры, старение артерий и риск развития ССЗ. У человека длина теломеров варьируется от 15 т.н.п. при рождении до 5 т.н.п. к концу жизни и на фоне хронических заболеваний. ДТ максимальна у 18-месячных детей, затем она быстро уменьшается (до 12 т.н.п.) к 5-летнему возрасту. После этого скорость укорочения теломеров снижается, увеличиваясь в старости [37]. Основной причиной укорочения теломеров в течение жизни являются хроническое воспаление, окислительный стресс и все состояния, с ними связанные (курение, ожирение, инсулинорезистентность, хронический стресс). Воспаление связано с усиленной пролиферацией клеток, приводящей к быстрому укорочению теломеров, а окислительный стресс вызывает одноцепочечные разрывы ДНК в теломерных повторах, что способствует ускоренному укорочению теломеров при повторных делениях. В клинической практике ДТ определяется в лейкоцитах, и, по существу, она отражает ДТ в стволовых прогениторных клетках. Поэтому укорочение теломеров отражает не только репликативную историю лейкоцитов, но и кумулятивный окислительный стресс в прогениторных клетках. Именно ДТ и АТ служат показателями функционального состояния стволовых прогениторных клеток [38]. Появляется все больше доказательств того, что низкая АТ и укорочение теломеров являются ключевыми компонентами уменьшения резервов стволовых клеток и ассоциированной с возрастом дегенерации тканей. Стволовые и прогениторные клетки, участвуя в репарации повреждения и процессах дифференциации тканей, играют важную роль в поддержании тканевого гомеостаза, в том числе, в стенке сосуда [39].
Связь ДТ со способностью тканей к репарации повреждений и объясняет то, что ДТ и АТ претендуют на роль универсальных маркеров биологического старения организма и старения сердечно-сосудистой системы. Это находит подтверждение в результатах проведенных исследований.
У лиц старше 60 лет была выявлена корреляция между низкой ДТ в лейкоцитах и более высокой смертностью [1].
В крупном когортном исследовании была показана взаимосвязь ДТ не со смертностью, а с продолжительностью перио-да здоровой жизни [40]. У лиц с более длинными теломерами констатирован более благоприятный профиль здоровья (меньшее число ассоциированных с возрастом заболеваний, лучшие когнитивные функции и липидный состав крови).
Хотя следует признать, что вопрос о взаимосвязи ДТ и АТ со старением сосудистой стенки изучен недостаточно, в ряде работ демонстрируется четкая связь ДТ с жесткостью артериальной стенки, ДЭ [41, 42]. Можно предположить, что взаимосвязь жесткости артерий и биологии теломер опосредована, в том числе, усилением синтеза прогерина на фоне дисфункции теломер. Так, Kan Cao и соавт. показали, что синтез прогерина активизируется на фоне дисфункции теломеров и, наоборот, экспрессия теломеразы приводит к значительному сокращению производства прогерина [43]. Менее однозначны выводы работ, посвященных изучению взаимосвязи ДТ и субклинического атеросклероза. Согласно «теломерной» теории атеросклероза [44], у людей с более короткими теломерами имеется врожденная предрасположенность к раннему старению сосудов с последующим развитием атеросклероза. В то же время Т. De Meyer и соавт. в 2009 г. показали, что субклинический атеросклероз лишь в минимальной степени связан с короткими теломерами [45]. Изучение роли биологии теломер в развитии изменений артериальной стенки может дать ответ на один из самых интригующих вопросов: «Почему маммарная артерия защищена от атеросклероза?». В работах Е. Chang и С.В. Harley [46] ex vivo показано, что степень укорочения теломеров в подвздошной артерии была существенно больше, чем в маммарной артерии, и эта разница увеличивалась с возрастом. Коронарные артерии по сравнению с маммарной характеризуются более высокой выраженностью старения эндотелиальных клеток, и этот фенотип старения подвергается обратному развитию на фоне повышения АТ [47].
После проведения нескольких поперечных [48, 49] и продольных [50, 51] исследований достаточно уверенно можно говорить о взаимосвязи биологии теломеров с риском развития и прогнозом ССЗ, причем прогностическая значимость биологии теломеров сохраняется и после учета клинических, эхокардиографических, воспалительных маркеров риска [51]. У людей с более короткими теломерами риск развития ИБС выше [50]. У лиц с ранним развитием ИБС и инфаркта миокарда теломеры короче [48], как и у пациентов с атеросклерозом сонных артерий [52].
При этом АТ может оказаться даже более чувствительным и модифицируемым, чем ДТ, маркером процессов старения и болезни. Обнадеживающие результаты получены как в экспериментальных, так и в клинических работах. Повышение АТ in vitro способствует увеличению продолжительности жизни клетки и стабильности генома [53]. Снижение АТ, приводящее к укорочению теломеров независимо от хронологического возраста, связано с повышенным риском развития ССЗ [54]. У здоровых женщин не ДТ, а АТ коррелирует с основными факторами риска развития ССЗ [55].
В целом длина теломеров как маркер риска развития ССЗ имеет целый ряд преимуществ, поскольку отражает как врожденную предрасположенность к ускоренному клеточному старению (длина теломеров — наследственная черта), так и накопившийся в течение жизни груз окислительного стресса.
Статины и процессы клеточного старения. В поисках путей замедления возникновения ассоциированных с возрастом изменений артерий ученые обратились к изучению возможности влияния на биологию теломеров, в первую очередь АТ. Многочисленные усилия прилагались к поиску модуляторов АТ. В экспериментальных работах исследовались возможности генной терапии [56], специфических стимуляторов теломеразы [57]. Не так давно было показано, что АТ связана с образом жизни и мышления [58—61]. Модификация образа жизни в течение 3 мес, включающая диету с низким содержанием жира, регулярную физическую нагрузку, снижение уровня психоэмоционального стресса, привела к статистически значимому повышению АТ в мононуклеарах. В другом исследовании было показано, что соблюдение средиземноморской диеты также привело к повышению АТ [61].
Важными активаторами теломеразы, как показывают последние исследования, могут оказаться и статины.
Как известно, статины удлиняют продолжительность жизни у низших организмов [62] и снижают общую смертность у человека даже при наличии нормального уровня липидов [63], являются препаратами первого ряда в первичной и вторичной профилактике ССЗ. Во многом это объясняется плейотропными, т.е. не связанными с гиполипидемическими, эффектами статинов. Плейотропные эффекты наблюдаются во многих типах клеток, включая эндотелиальные, лейкоциты, фибробласты и ГМК [64]. Наиболее изученными плейотропными эффектами считаются уменьшение степени воспаления сосудистой стенки [65], уменьшение образования внутриклеточных АФК [66], повышение биодоступности NO [67], уменьшение агрегации тромбоцитов [68], стимуляция ангиогенеза [69], модуляция иммунного ответа [70], уменьшение уровня холестерина в мембране эритроцитов — маркера клинической нестабильности при ИБС [71]. Самый последний из открытых плейотропных эффектов — предупреждение клеточного старения, уменьшение апоптоза в ЭПК, зрелых эндотелиоцитах и ГМК [48, 72, 73].
На нем и остановимся более детально.
Число экспериментальных работ, в которых изучалось влияние статинов на молекулярные механизмы клеточного старения, невелико. Еще в 2003 г. в одном из первых исследований на эту тему сообщалось о способности статинов влиять на процессы старения в ЭПК [72]. Авторы показали, что ex vivo инкубация ЭПК в присутствии статинов не только увеличивала их число, но и отдаляла наступление состояния сенесцентности.
В дальнейшем было показано, что статины влияют практически на все ключевые звенья клеточного старения. Вмешиваясь в транскрипционные механизмы, они влияют на экспрессию многочисленных регуляторов клеточного цикла, включая циклины и ингибиторы клеточного цикла [72]. Статины индуцируют активацию сигнального пути P13K/Akt с последующим усилением экспрессии SIRT1, eNOS, каталазы [74].
Статины эффективно ингибируют кальцификацию в сенесцентных ГМК in vitro и поэтому могли бы быть полезны в предупреждении и лечении кальцификации артерий, связанной со старением [75]. Механизм этого влияния неясен, хотя предполагают ведущую роль влияния статинов на сигнальный путь P13K/Akt и синтез преламина А [76]. Показано, что статины предупреждают вызванные накоплением преламина А дефекты в ядре ГМК и связанную с этим ассоциированную с возрастом дисфункцию ГМК [23].
Статины защищают ДНК от повреждения. Главную роль в этом играет их способность уменьшать окислительный стресс, ингибировать пренилирование белков, вовлеченных в повреждение ДНК, блокировать сигнальные пути, запускаемые поврежденной ДНК, и ускорять репарацию поврежденной ДНК [64, 77].
Одним из важнейших плейотропных эффектов статинов можно считать их способность предупреждать укорочение теломеров как непосредственно, так и поддерживая стабильность шелтеринового комплекса и повышая активность теломеразы. В культуре ГМК лечение аторвастатином замедляет клеточное старение и предупреждает укорочение теломеров независимо от уменьшения степени окислительного стресса [49]. В культуре ЭПК, выделенных у пациентов с ИБС, интенсивная терапия аторвастатином в течение года в отличие от среднеинтенсивной терапии правастатином предупреждала укорочение теломеров [73].
Статины усиливают экспрессию TRF2 — ключевого белка шелтеринового комплекса, повышая степень защищенности теломеров [78]. Аторвастатин усиливает репарацию ДНК, вызывая стабилизацию белка NBS-1, связанного с TRF2 [79].
Статины замедляют репликативное старение клеток за счет повышения активности теломеразы вследствие подавления в эндотелиальных клетках ядерного экспорта ТЕRT [78].
Активация теломеразы у мышей под влиянием статинов замедляла наступление физиологического старения и увеличивала продолжительность жизни [57].
Немногочисленные клинические исследования последних лет подтверждают положительное влияние статинов на ДТ [50, 80]. Одной из основных гипотез является предположение о том, что статины повышают АТ. Возможно, именно изменением активности теломеразы можно объяснить ослабление влияния коротких теломеров на развитие и прогноз ИБС под влиянием статинов и регулярной физической нагрузки [81]. Подтверждением возможности модулировать АТ могут служить работы D. Ornish и соавт., которые показали положительное влияние диеты с низким содержанием жира и физической активности на активность теломеразы [82].
Следует признать, что клинических работ, посвященных влиянию терапии статинами на АТ, практически нет. В единственном найденном нами исследовании V. Boccardi и соавт. [83] показано, что лечение статинами у лиц старше 65 лет было связано с более высокой АТ и более длинными теломерами независимо от таких показателей, как возраст, пол, статус курения, индекс массы тела, выраженность воспаления, уровень глюкозы, холестерина, артериальное давление. Кроме того, лечение статинами было связано с более медленным укорочением теломеров. Влияние статинов на длину теломеров было опосредовано их влиянием на АТ. На основании полученных данных авторы делают вывод о независимом от других плейотропных влияний воздействии статинов на биологию теломеров и о том, что теломераза может быть важной мишенью лечения статинами.
Заключение
Успехи последних научных исследований в области изучения клеточного и сосудистого старения позволяют наметить наиболее перспективные направления развития трансляционного подхода к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Важной задачей представляется изучение возможностей влияния на процессы клеточного старения, перспектив использования регуляции клеточного старения в терапии ассоциированных с возрастом заболеваний. Наибольший интерес в этой связи представляет регуляция активности теломеразы, которая обладает способностью не только поддерживать длину теломеров, но и оказывать благотворные антиоксидантное и антиапоптическое действия.
Предварительные результаты наблюдений открывают возможность использования статинов в качестве активаторов теломеразы и эффективных геропротекторов.
Для получения более обоснованных заключений в дальнейшем необходимо провести крупные исследования, которые должны показать, могут ли статины считаться таргетными препаратами для профилактики клеточного и сосудистого старения.
