Больной К., 75 лет, госпитализирован в клинику кардиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 27.11.12 с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН) до IV функционального класса (по классификации NYHA).
Из анамнеза заболевания известно, что в течение многих лет страдает артериальной гипертензией. С 2000 г. — пароксизмальная форма трепетания фибрилляции предсердий. В 2002 г. проведена операция — гемиколэктомия по поводу рака сигмовидной кишки с выведением колостомы. В июле 2012 г. стал отмечать ухудшение состояния в виде одышки при выполнении привычной физической нагрузки, появление отеков нижних конечностей, увеличение в объеме живота. Был госпитализирован в стационар (медицинская документация не представлена). Состояние расценено как декомпенсация ХСН на фоне тахисистолической формы фибрилляции предсердий неизвестной давности. Назначение диуретической и урежающей сердечный ритм терапии привело к исчезновению отечного синдрома и значительному уменьшению явлений ХСН. Ритм восстановлен не был, антитромботическая терапия не рекомендована.
В начале октября 2012 г. — повторная госпитализация с явлениями умеренной декомпенсации ХСН. При обследовании диагностирован сахарный диабет 2-го типа (уровень глюкозы в крови 8,4 ммоль/л), хроническая болезнь почек IV стадии (скорость клубочковой фильтрации по MDRD 52 мл/мин/1,73 м2), стеноз устья аорты (по данным эхокардиографии — максимальный градиент 38 мм рт.ст., средний 19 мм рт.ст., скорость кровотока 312 см/с) и синдром обструктивного апноэ во сне средней степени тяжести (индекс апноэ/гипопноэ 32). В общем анализе крови без отклонений от нормы. Проводилась терапия метопрололом сукцинатом 150 мг/сут, дигоксином 0,375 мг/сут с последующей отменой препарата в связи с возникновением частой желудочковой экстрасистолии, эналаприлом 20 мг/сут, амлодипином 2,5 мг/сут, спиронолактоном 50 мг/сут, фуросемидом 80 мг/сут, аторвастатином 20 мг/сут и диабетоном 30 мг/сут. В качестве антикоагулянтной терапии назначен дабигатран (прадакса) 220 мг/сут. На фоне терапии состояние больного существенно улучшилось. После выписки рекомендованные препараты принимал регулярно. Через 7—10 дней появились выраженная слабость, одышка и головокружение. Состояние ухудшалось, и 27 октября 2012 г. был госпитализирован в клинику кардиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. В анализах крови обращало внимание снижение уровня гемоглобина до 69 г/л, повышение уровня креатинина до 3,6 мг/дл (скорость клубочковой фильтрации по MDRD 18 мл/мин/1,73 м2) и калия до 5,5 мэкв/л, реакция на кровь в анализах кала резко положительная. В коагулограмме: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — 2,51 (норма 0,75—1,25), протромбиновый индекс (ПИ) — 50% (норма 85—110%), тромбиновое время (ТВ) — >3 мин (норма 27—33 с). В анализах мочи микрогематурия не определялась. По данным экстренной эзофагогастродуоденоскопии патологических изменений не выявлено. Отменены спиронолактон, дабигатран, эналаприл. Проводилось лечение препаратами железа внутривенно, эритроцитной массой и свежезамороженной плазмой, на фоне чего состояние больного стабилизировалось. В анализах крови уровень гемоглобина повысился до 90 г/л, уровень креатинина снизился до 1,34 мг/дл. Ежедневный контроль показателей коагулограммы не проводился, но все параметры были в пределах нормы на 5-е сутки. При мультиспиральной компьютерной томографии с контрастированием органов брюшной полости диагностирована опухоль левой почки без признаков прорастания в соседние органы и почечные сосуды. Для обследования планировалось исследование толстой кишки (колоноскопия), однако от проведения исследования пациент категорически отказался. Выписан в стабильном состоянии без антикоагулянтной терапии. В январе 2013 г. по достижении уровня гемоглобина 110 г/л начат прием варфарина.
Обсуждение
Ухудшение функции почек — известная неблагоприятная побочная реакция при сочетанном применении ингибиторов АПФ и спиронолактона, несмотря на то что в клинических испытаниях не отмечено повышения риска нефротоксичности. Так, в исследовании RALES уровень креатинина увеличился в среднем на 0,05—0,10 мг% (4—9 мкмоль/л), случаев развития острой почечной недостаточности не зарегистрировано [1]. Однако в реальной клинической практике частота развития почечной недостаточности при назначении спиронолактона в рекомендованных дозах (25—50 мг/сут) достигает 9% [2]. Это может быть связано с рядом факторов, таких как более пожилой возраст больных по сравнению с теми, кто участвовал в клинических исследованиях, более низкой почечной фильтрацией, отсутствием регулярного лабораторного контроля уровня электролитов и креатинина, неконтролируемым приемом нестероидных противовоспалительных препаратов [3]. Кроме очевидных негативных последствий ухудшения почечной функции — задержки жидкости с риском декомпенсации ХСН и гиперкалиемии — следует помнить о нарушении фармакокинетики сопутствующих препаратов, для которых характерен преимущественно почечный клиренс.
Дабигатран — новый пероральный антикоагулянт, блокирующий фактор II (тромбин), зарегистрирован для профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий [4]. Безопасность новых пероральных антикоагулянтов превосходит (дабигатран 150 мг, апиксабан) или не уступает (ривароксабан, дабигатран 110 мг) варфарину. Основной путь выведения дабигатрана (точнее, его активного метаболита) — через почки (до 80%), поэтому препарат не рекомендуется применять при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин [5]. В представленном случае ухудшение функции почек могло быть связано с взаимодействием спиронолактона и эналаприла у больного с хронической болезнью почек и сопровождалось закономерным снижением выведения препарата и нарастанием антикоагулянтного потенциала. Преимущество новых пероральных антикоагулянтов — отсутствие необходимости в лабораторном мониторинге антитромботического эффекта. Следует отметить, что прием препаратов данной группы сопровождается изменениями в коагулограмме [6]. В представленном случае все показатели плазменного гемостаза значительно выходили за пределы нормы. В отличие от международного нормализованного отношения, для которого установлен четкий терапевтический интервал значений для мониторинга действия варфарина, выраженность изменений АЧТВ, ТВ и ПИ при назначении дабигатрана сильно варьирует. Это связано с широкими колебаниями концентрации препарата в крови, поэтому «безопасный» предел сдвигов этих показателей не установлен, хотя работы в этом направлении уже проводятся [7]. В настоящее время показатели коа- гулограммы у больного с кровотечением, принимающего дабигатран, необходимы для подтверждения антикоагулянтного действия препарата (наиболее чувствительный тест — ТВ, наименее — ПИ) [8]. Удлинение ТВ и АЧТВ наряду со снижением ПИ можно рассматривать как свидетельство наличия дабигатрана в крови. Важно подчеркнуть, что гемостатическая терапия не нормализует данные показатели гемостаза, которые остаются измененными, пока процесс выведения лекарственного средства не завершен. Преимущественно почечный путь выведения позволяет успешно использовать гемодиализ в случаях угрожающего жизни кровотечения c быстрым снижением концентрации препарата в крови и нормализацией показателей гемостаза [9]. Антидот к ингибиторам тромбина или фактора Ха не создан.
Локализация источника кровотечения не была установлена. Диагностированная опухоль левой почки с КТ-признаками рака, которая не прорастает в соседние органы и почечные сосуды, не может быть источником кровотечения. Несмотря на неоднократные объяснения лечащих врачей необходимости данной процедуры, больной отказался от проведения колоноскопии.
Не представляется возможным прогнозировать безопасность антикоагулянтной терапии у больного в дальнейшем. Тем не менее развитие геморрагических осложнений в условиях прогрессирующей почечной недостаточности с накоплением дабигатрана в крови позволяет предположить, что в условиях регулярного контроля уровня креатинина и гемоглобина в крови возможно продолжение терапии новыми пероральными антикоагулянтами. Безусловно, в данном случае варфарин является альтернативой препаратам этой группы.
Представленное наблюдение подчеркивает важность лекарственного взаимодействия в условиях полипрагмазии, которая стала уже не исключением, а правилом при лечении ХСН. В приведенном наблюдении почечная недостаточность развилась достаточно быстро для того, чтобы были приняты меры по предотвращению ее прогрессирования: анализ крови для оценки уровня калия и креатинина рекомендуется проводить через 10—14 дней после назначения спиронолактона. Отметим только, что доза спиронолактона была выше рекомендованной в 2 раза. Тем не менее следует еще раз обратить внимание на обязательный контроль уровня электролитов и креатинина при терапии антагонистами альдостерона, так как показания к применению этих препаратов расширяются: новый препарат — эплеренон — рекомендован для лечения осложненного сердечной недостаточностью инфаркта миокарда и ХСН с систолической дисфункцией, начиная со II функционального класса (по классификации NYHA).
Убедительная доказательная база, которая лежит в основе применения новых пероральных антикоагулянтов, не отменяет необходимости прогнозирования развития геморрагических осложнений и требует выделения групп повышенного риска, в первую очередь больных с почечной недостаточностью.
