Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) в общей популяции принимает масштабы эпидемии. Каждый четвертый человек в мире старше 40 лет имеет данное нарушение ритма [1, 2]. В США около 2 млн больных страдают ФП, в Европе эта цифра достигает 6 млн.Полагают, что на фоне постарения населения число пациентов удвоится в ближайшие 50 лет, что неминуемо повлечет за собой рост затрат на лечение болезни и ее осложнений [3, 4]. Частым и грозным исходом ФП является ишемический инсульт (ИИ). Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что смертность от инсульта у пациентов с ФП в 2 раза выше, чем в популяции [5], а 1/6 всех тяжелых ИИ, приводящих к потере трудоспособности, развитию деменции и смерти больного, носит кардиоэмболический генез и связана с ФП [6].
Закономерно, что одной из приоритетных целей в лечении болезни является профилактика тромбозов и тромбоэмболий [7].
Кардиоэмболическая природа инсульта определяет необходимость проведения терапии антикоагулянтами [8].
Согласно рекомендациям Российского общества кардиологов (РКО) по диагностике и лечению ФП (2012), всем больным ФП (пароксизмальной или персистирующей), имеющим риск развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО), оцененный по шкале CHA2DS2-VASc более 1 балла, который также превышает риск развития геморрагических осложнений (шкала HAS-BLED), необходимо назначать антикоагулянты [7]. Уже более 60 лет с целью профилактики системных тромбоэмболий применяют препарат из группы антагонистов витамина К (АВК) варфарин. Известно, что варфарин снижает относительный риск (ОР) развития ИИ на 64%, в то время как антитромбоцитарная терапия — только на 22% [9]. Несмотря на наличие рекомендаций, основанных на прочной доказательной базе, варфарин получают менее 50% пациентов из числа тех, кому он показан [10, 11].
D.J. Gladstone и соавт. в своем исследовании по оценке интенсивности антитромботической терапии (АТТ)у больных острым ИИ, развившимся на фоне ФП, изучили данные базы Канадского регистра по инсультам. База включала информацию о пациентах 12 госпиталей Онтарио за период с 2003 по 2007 г. [12,13]. Авторы установили, что среди 597 больных ФП, госпитализированных по поводу первого острого ИИ (из которых 20% умерли, 60% утратили дееспособность), только 40% получали варфарин, 30% — антитромбоцитарные препараты, а 29% вообще не имели АТТ. Из числа принимавших варфарин более 50% пациентов не имели целевых значений международного нормализованного отношения (МНО) в момент инсульта. Терапевтическая концентрация препарата отмечена только у 10% из них. В ходе анализа причин такой низкой приверженности врачей назначению АВК установлено, что врачи склонны переоценивать риск кровотечений и эффективность АТТ в профилактике ИИ и недооценивать риск развития ТЭО в отсутствие адекватной терапии антикоагулянтами у больных ФП [13–16]. К значимым факторам, влияющим на частоту назначения препарата, также относят медленное развитие эффекта и окончание действие препарата, наличие резистентности к варфарину, «узкое терапевтическое окно» (МНО 2,0–3,0), множественные взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными препаратами, необходимость лабораторного контроля и частой коррекции дозы [12].
Поиски альтернативных варфарину лекарственных средств привели к появлению новых пероральных антикоагулянтов (НПОАК). Среди НПОАК первым препаратом, способным конкурировать с АВК, стал прямой ингибитор тромбина дабигатрана этексилат (дабигатран).
Основным требованием, предъявляемым ко всем НПОАК, является сопоставимость с варфарином по эффективности и безопасности, которую дабигатран неоднократно доказал в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ). В проспективном РКИ RE-LY с включением 18 113 больных неклапанной ФП, имеющих показания к терапии антикоагулянтами, установлено, что дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает по эффективности варфарину в профилактике ТЭО (ОР 0,91 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,74 до 1,11; p<0,001), и имеет меньшее число кровотечений, в том числе геморрагических инсультов (0,12 и 0,38% в год соответственно; p=0,001). Более высокие дозы дабигатрана — 150 мг 2 раза в сутки эффективнее варфарина в профилактике инсультов и эмболий (ОР 0,66 при 95% ДИ от 0,53 до 0,82; p<0,001) и его назначение сопряжено с меньшей частотой развития геморрагического инсульта (0,10 и 0,38% в год соответственно; p<0,001). Необходимо отметить, что терапия дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки ассоциировалась с бóльшим, чем терапия варфарином числом массивных желудочно-кишечных кровотечений — 1,51 и 1,02% в год соответственно (ОР 1,50; р<0,001) [17].
Лекарственное средство одобрено Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для использования у больных неклапанной ФП с целью профилактики ИИ в 2010 г. в США, а следом и в России и стало доступно для применения с декабря 2010 г. [18].
Важно подчеркнуть, что дабигатран имеет ряд преимуществ перед варфарином, к числу которых относят высокую предсказуемость эффекта препарата. Данное преимущество обусловлено избирательным механизмом его действия. Дабигатран обратимо связывается и ингибирует активированный тромбин плазмы и фибринсвязывающий тромбин в тромбе. В результате блокируется один из этапов коагуляции, что препятствует дальнейшему тромбообразованию. Иными словами, препарат срабатывает в момент начала образования тромба. В то же время варфарин подавляет витамин К-связанный синтез факторов свертывания в печени (II, VII и Х факторы), не влияя на те, которые уже находятся в системном кровотоке. В связи с этим действие препарата отличается низкой предсказуемостью. Требуется время для подбора дозы, а также постоянный лабораторный контроль антикоагулянтного эффекта АВК.
Необходимо отметить, что наряду с дабигатраном сопоставимые с варфрином эффективность и безопасность продемонстрировали НПОАК из группы ингибиторов Ха фактора: апиксабан и ривароксабан [19–21].
Эти препараты также одобрены рядом национальных кардиологических обществ, в том числе РКО, для применения у больных неклапанной ФП [7, 22].
В рекомендациях РКО по диагностики и лечению ФП указано, что «новые пероральные антикоагулянты более эффективны, безопасны и удобны в использовании, чем АВК. При наличии показаний для АТТ у больных ФП следует рассмотреть применение одного из НПОАК» [7]. Известно, что применение любого лекарственного средства сопряжено с рядом особенностей его назначения. Цель данного обзора — изучить практические вопросы использования дабигатрана, проанализировать имеющиеся данные об эффективности и безопасности препарата при его применении в различных клинических ситуациях.
В 2012 г. группой европейских экспертов совместно с производителями ингибитора тромбина разработаны и опубликованы рекомендации, освещающие некоторые ключевые аспекты назначения дабигатрана: режим дозирования препарата, использование у больных почечной недостаточностью, сроки отмены лекарственного средства перед хирургическими вмешательствами и ряд других [23].
Режим дозирования дабигатрана. Стандартная рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 150 мг 2 раза в сутки. Следует отметить, что в определенных клинических группах — пациенты в возрасте старше 75 лет, больные со сниженной функцией почек (клиренс креатинина 30—50 мл/мин), больные, одновременно принимающие верапамил — доза препарата должна быть уменьшена до 110 мг 2 раза в сутки.
Дабигатран у пожилых пациентов. Необходимость коррекции дозы в соответствии с возрастом связана с более высоким риском развития тяжелых кровотечений у пациентов старше 75 лет (рост на 4% в год). Данный факт установлен J. Eikelboom и соавт. в ходе дополнительного анализа результатов исследования RE-LY, которые выявили, что прием дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки у лиц этой возрастной группы ассоциировался с бóльшим риском развития крупных кровотечений, чем прием варфарина (5,10 и 4,37% соответственно; p<0,001). В то время как у пациентов, получающих дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки, число больших экстракраниальных кровотечений было достоверно меньше (1,89 и 3,04% соответственно; p<0,001), а риск развития геморрагических осложнений значимо не отличался от такового у больных, получающих варфарин (4,43 и 4,37% соответственно; p=0,89) [24].
Дисфункция почек. Необходимо помнить, что дабигатран выводится преимущественно почками. Поэтому у всех больных перед назначением препарата важно оценивать клиренс креатинина. У пациентов с выраженной дисфунк-цией почек доза лекарственного средства должна быть снижена. При уровне клиренса креатинина 49–30 мл/мин препарат назначается в дозе 110 мг 2 раза в сутки. Клиренс креатинина менее 30 мл/мин служит противопоказанием к приему дабигатрана в Европе и России [25], в то время как в США допускается его применение при клиренсе креатинина 15–30 мл/мин в дозе 75 мг 2 раза в сутки [26].
Лекарственные взаимодействия. Дабигатран метаболизируется без участия системы цитохрома Р450, поэтому не имеет множественных лекарственных взаимодействий, характерных для варфарина. Тем не менее сочетанный его прием с препаратами, изменяющими активность белка-транспортера Р-гликопротеина (Р-глп), который также регулирует проникновение ингибитора тромбина через кишечную стенку, может требовать коррекции дозы лекарственного средства. Описано около 64 препаратов, влияющих на активность гликопротеина, но не многие из них действуют на всасывание дабигатрана [27].
К сильным ингибиторам Р-глп относят хинидин, амиодарон и верапамил. Первые два способны увеличивать концентрацию дабигатрана у здоровых лиц на 50–60%, верапамил — до 150% [28]. Результаты исследования RE-LY показали, что применение амиодарона и верапамила в комбинации с антикоагулянтом приводят к умеренному повышению содержания последнего в плазме (около 12%) [29, 30], что не влияет на частоту развития инсультов и тяжелых кровотечений [19–23]. Таким образом, при сочетанном применении дабигатрана с амиодароном коррекции дозы лекарственного средства не требуется. При использовании его с верапамилом рекомендуют назначать препарат по 110 мг 2 раза в сутки. При этом верапамил следует принимать за 2 ч до приема ингибитора тромбина [7, 25]. Применение дабигатрана с мощными инактиваторами Р-глп (дронедарон, кетоназол), которые увеличивают концентрацию препарата на 100% и более, противопоказано [31]. Необходимо учитывать, что рифампицин и ингибиторы протеаз приводят к сжижению экспозиции антикоагулянта на 50%, в связи с чем не рекомендуется их сочетанное назначение [32]. Следует отметить, что прием дабигатрана с другими антитромботическими средствами повышает риск развития геморрагических осложнений. В исследовании RE-LY пациенты, которые также принимали ацетилсалициловую кислоту (АСК) или клопидогрел, имели повышенный риск развития крупных кровотечений, который не различался по сравнению с группами больных, получающих дабигатран 150 мг 2 раза в сутки, 110 мг 2 раза в сутки или варфарин [33].
Правила замены антикоагулянтов. С целью снижения риска развития ТЭО на фоне смены антикоагулянтов предложены правила замены одного препарата другим. При переходе с варфарина на дабигатран последний назначают после снижения МНО до 2,0 и менее.
При замене дабигатрана на варфарин назначение варфарина зависит от функции почек. При клиренсе креатинина >50 мл/мин оба препарата принимают вместе в течение 3 дней, затем дабигатран отменяют. У больных с клиренсом креатинина 30–50 мл/мин варфарин начинают принимать за 2 дня до отмены дабигатрана. Если пациент находился на терапии гепарином, то при переходе на пероральный антикоагулянт препарат дают пациенту вместо очередной инъекции гепарина. В случае если необходимо перевести пациента с дабигатрана на гепарин, введение гепарина начинают спустя 12 ч после приема ингибитора тромбина [33].
Лабораторный контроль антикоагулянтного эффекта дабигатрана. В связи с высокой предсказуемостью эффекта дабигатрана необходимость в постоянном лабораторном контроле его действия отсутствует. Тем не менее возникают ситуации, при которых оценка выраженности эффекта антикоагулянта крайне важна. Например, в случае передозировки или при необходимости проведения экстренного хирургического вмешательства. Здесь врач сталкивается с проблемой отсутствия доступного специфического маркера, позволяющего выявлять активность дабигатрана. Определять протромбиновое время и, как следствие, МНО в данной ситуации не имеет смысла, поскольку мишенью препарата является тромбин [34].
Параметрами оценки эффекта антикоагулянта могут служить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время (ТВ). Показано, что при пиковой концентрации ингибитора тромбина АЧТВ увеличивается в 2 раза и сохраняется высоким в последующие 12 ч [34]. Необходимо отметить, что увеличение содержания лекарственного вещества в плазме не ведет к пропорциональному удлинению АЧТВ. Следовательно, АЧТВ не подходит для выявления передозировки препарата. У пациентов с развившимся кровотечением АЧТВ поможет определить действует вещество или нет, однако важно помнить, что параметр нечувствителен к низким концентрациям дабигатрана. Контроль АЧТВ эффективен для определения приверженности пациента лечению. Более чувствительными маркером оценки действия препарата является ТВ. Установлено, что параметр имеет линейную корреляцию с концентрацией лекарственного средства и его значения изменяются даже при минимальном содержании дабигатрана в плазме [35]. Таким образом, в ситуациях, когда имеется одновременное повышение АЧТВ и ТВ, можно констатировать наличие терапевтических доз антикоагулянта в крови. Нормальные значения данных параметров будут свидетельствовать о его отсутствии. Изолированное повышение ТВ будет свидетельствовать о минимальной концентрации препарата.
Перспективным показателем оценки активности дабигатрана является экариновое время свертывания (ЭВС) [35].
Экарин — яд, активирующий протромбин и приводящий к образованию нестабильного предшественника тромбина мезотромбина. Дабигатран способен угнетать тромбиноподобную активность мезотромбина, что позволяет точно оценить его активность посредством ЭВС [36]. Исследования с участием здоровых добровольцев показали наличие тесной линейной связи между увеличением ЭВС и концентрацией в плазме ингибиторов тромбина (мелаготран, дабигатран) [37]. Выявлено, что после приема дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки ЭВС увеличивается в 2–4 раза [38]. К сожалению, в настоящее время ЭВС не используется в широкой клинической практике для выявления действия ингибиторов тромбина, поскольку метод не стандартизован и не валидизирован для этой цели [37]. Другое перспективное направление в определении концентраций антикоагулянта в плазме — специализированные тесты Hemoclot thrombin inhibitor, которые в России пока не применяются.
Сроки отмены дабигатрана перед хирургическим вмешательством. Существенными факторами, определяющими тактику отмены дабигатрана у хирургического больного, являются неотложность хирургического вмешательства, уровень риска кровотечения и функциональное состояние почек. В неотложных ситуациях, если известно, что после последнего приема препарата прошло 2–12 ч, лучше всего отложить операцию до того момента, пока параметры оценки антикоагуляционного эффекта (АЧТВ и ТВ) не придут в норму или на 12 ч от момента приема последней дозы. Если нет возможности отложить операцию, необходимо провести гемодиализ для выведения препарата из крови. Во время операции хирург должен быть готов к купированию геморрагических осложнений. Если у пациента высок риск развития ТЭО, то после отмены дабигатрана необходимо назначить низкомолекулярный гепарин до момента возобновления терапии ингибитором тромбина, который определяется характером операции, наличием послеоперационных осложнений и надежностью гемостаза у пациента. В случае если операция может быть отложена на несколько дней, дабигатран лучше отменять за 1–2 дня до операции (за 2–3 дня при клиренсе креатинина <50 мл/мин). Если хирургическое вмешательство сопряжено с обширной кровопотерей, препарат должен быть отменен еще раньше [30].
Передозировка препарата, геморрагические осложнения терапии дабигатраном и методы их коррекции. При передозировке дабигатрана рекомендуется использовать активированный уголь, который хорошо абсорбирует препарат из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [12], однако эта мера эффективна только в первые 1–2 ч после приема лекарственного средства [35].
Самым грозным осложнением АТТ являются кровотечения различной тяжести. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что у лиц, находящихся на терапии варфарином, частота кровотечений в 5 раз выше, чем в общей популяции. При этом чаще развиваются «малые кровотечения» — до 9,6% случаев в год [39].
Крупные нефатальные кровотечения (ЖКТ, мягкие ткани, мочеполовой тракт) составляют около 3% в год и встречаются приблизительно с одинаковой частотой у пациентов, получающих варфарин и дабигатран. Частота фатальных геморрагических осложнений (чаще геморрагический инсульт) на фоне терапии варфарином, по разным данным, не превышает 0,38–0,6% в год, а у пациентов, получающих дабигатран, составляет 0,12% в год [18].
Необходимо отметить, что для дабигатрана, как и для других НПОАК, не существует антидотов, которые могут быть использованы при развитии угрожающих жизни кровотечений. Разработка таких антидотов ведется, но они еще недоступны для применения в клинической практике. Таким образом, лечение геморрагических осложнений терапии НПОАК является неспецифическим, в основном поддерживающим.
Важно подчеркнуть, что свежезамороженная плазма не смягчает действия антикоагулянтов [40]. Неэффективность плазменных факторов свертывания объясняется тем, что дабигатран ингибирует последний ферментный этап коагуляционного каскада. Таким образом, любой агент, который стимулирует каскад свертывания или является заместителем одного из факторов цепи до тромбина, не может скомпенсировать дефект гемостаза, создаваемый дабигатраном. Некоторые экспериментальные данные свидетельствуют о роли концентрата протромбинового комплекса, рекомбинантного VIIa, концентрата факторов коагуляции II, IX, X, в разрешении антикоагуляционного эффекта дабигатрана в случае развития угрожающих жизни кровотечений [35]. Однако в клинической практике их значимость не подтверждена.
В случае развития геморрагических осложнений необходимо оценить АЧТВ, ТВ и ЭВС, выполнить общий и биохимический анализы крови (для определения уровня гемоглобина, числа тромбоцитов, креатинина), определить время от последнего приема препарата. Если прошло менее 2 ч можно использовать активированный уголь перорально [41]. Важно как можно быстрее установить локализацию и тяжесть кровотечения, которые и будут определять дальнейшую тактику врача.
Предложено выделять 3 степени тяжести кровотечения: легкую, среднюю и тяжелую (угрожающее жизни кровотечение). К легким кровотечениям относят носовые кровотечения, экхимозы и меноррагии. В данном случае тактика заключается в проведении местного гемостаза (механическая компрессия), назначении транексамовой кислоты внутрь (15 мг/кг 4 раза в сутки) или местно, в отмене препарата на 1 день и более для проведения манипуляции по остановки кровотечения (при необходимости) [41]. Затем продолжают терапию дабигатраном в минимальной дозе 75 мг/сут на короткий период с по-следующим переходом на стандартную дозу [31].
При кровотечении средней тяжести (из верхних и нижних отделов ЖКТ, внутриглазничные, внутричерепные, интраспинальные, внутримышечные с синдромом сдавления, забрюшинные, внутрисуставные и перикардиальные, кровотечения, сопровождающиеся падением уровня гемоглобина более чем на 20 г/л) необходимо отменить антикоагулянты на продолжительный период и установить источник кровотечения. После этого проводить местный гемостаз с помощью компрессии или хирургическим путем. Учитывая, что препарат выводится почками, для ускорения его элиминации рекомендуется стимуляция диуреза на фоне активной инфузионной терапии. При развитии тяжелой анемии показано переливание эритроцитной массы [41]. Тромбоцитопению менее 70–80 109/л, которая возможна у больных, получающих антитромбоцитарные препараты (АСК, клопидогрел), необходимо купировать введением тромбоконцентрата [31].
При этом пациентам с высоким риском тромбоза показано назначение низких доз парентеральных антикоагулянтов. Можно применять транексамовую кислоту 15–30 мг/кг внутривенно струйно с последующей внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч [41].
При развитии угрожающих жизни кровотечений (внутричерепное кровоизлияние; кровотечение, сопровождавшееся гипотензией или снижением уровня гемоглобина на 50 г/л и более), требуется немедленная отмена антикоагулянтов. Важно срочно установить причины кровотечения посредством эндоскопического исследования или методов интервенционной радиологии. Пациенту потребуется интенсивная терапия для стабилизации его состояния, нередко хирургический гемостаз, который может быть единственным методом спасения пациента [31].
В экстренных случаях и когда это доступно, может быть проведен гемодиализ [35].
Терапия дабигатраном после транзиторной ишемической атаки (ТИА) или ИИ. После ТИА целесообразно назначать дабигатран сразу после исключения геморрагического инсульта (по данным компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии) больным, которые имеют показания к антикоагулянтной терапии. После легкого инсульта дабигатран следует назначать через 3–5 дней, в случае среднетяжелого ИИ — через 5–7 дней, после тяжелого — через 2 нед [23].
Тромболизис при остром ИИ у пациентов, получающих дабигатран. В соответствии с рекомендациями по ведению острого ИИ таким пациентам необходимо внутривенное введение тканевого активатора плазминогена как можно раньше (терапевтическое окно составляет 4,5 ч от момента развития симптомов) [42]. Однако проведение тромболизиса не показано, если пациент получает терапию варфарином, до тех пор, пока МНО не достигнет значений менее 1,7. При этом даже при субтерапевтических дозах варфарина в крови сохраняется повышенный риск развития внутричерепного кровоизлияния после тромболизиса [43]. Исследований по изучению геморрагических осложнений тромболитической терапии у пациентов, получающих дабигатран, не проводилось. Полагают, что его применение также будет сопряжено с повышенным риском кровотечения [25, 42].
Острый коронарный синдром (ОКС) и чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) у пациентов, получающих дабигатран. Проведение АТТ больным ФП, находящихмся на терапии антикоагулянтами в ранние и отдаленные сроки ОКС, имеет ряд особенностей. Подходы к раннему лечению ОКС с подъемом сегмента ST, развившегося у пациента, который принимает НПОАК, в настоящее время не разработаны. В рекомендациях РКО указано, что если единственным возможным способом реперфузии является тромболитическая терапия, ее проведение возможно только при нормальных значениях показателей свертывающей системы крови: АЧТВ, ТВ, ЭВК. В случае проведения ЧКВ прием НПОАК необходимо прекратить [7]. При необходимости проведения операции стентирования коронарных артерий лучше использовать лучевой доступ. Важно также отдавать предпочтение голометаллическим стентам, что позволит сократить длительность трехкомпонентной АТТ до 1 мес (вместо 12 мес при постановке покрытых стентов). Сокращение сроков такой терапии является значимым для снижения риска развития геморрагических осложнений, который очень высок у больных данной категории (2,6–4,6% в первый месяц, 7,4–10,4% в течение года) [7, 44, 45].
Тем, кому был имплантирован стент с лекарственным покрытием, длительность трехкомпонентной АТТ должна быть увеличена до 3–6 мес. Затем до 1 года больные должны получать двухкомпонентную АТТ, в том числе антикоагулянт, в дальнейшем — только антикоагулянт. Пациенты, которые перенесли ОКС без подъема сегмента ST, в соответствии с рекомендациями РКО, должны получать трехкомпонентную АТТ в течение 3–6 мес: парентеральные антикоагулянты в течение 1 нед с последующей заменой пероральными (АСК, клопидогрел). Затем осуществляется переход на двухкомпонентную АТТ, которая продолжается до года от момента развития ОКС. Однако сроки могут быть скорректированы на основании оценки степени риска кровотечения. В период многокомпонентной АТТ необходим строгий контроль геморрагических осложнений. Для предупреждения желудочно-кишечных кровотечений целесообразно одновременное применение ингибиторов протонного насоса [7].
Важно отметить, что данная тактика основана на согласованном мнении экспертов, поскольку специальных клинических исследований, посвященных оптимальной длительности периода трехкомпонентной АТТ у больных ФП после ОКС, не проводилось [7]. Таким образом, в последующем сроки могут быть пересмотрены.
У пациентов со стабильной стенокардией перед плановым проведением баллонной ангиопластики и стентирования рекомендуется замена дабигатрана альтернативными антикоагулянтами, поскольку недавние исследования показали, что трехдневный курс терапии дабигатраном по 110 мг или 150 мг 2 раза в сутки в сочетании с двухкомпонентной ААТ перед коронарографией (КГ) не обеспечивает достаточного антикоагулянтного эффекта по сравнению с нефракционированным гепарином [46].
В данной ситуации дабигатран необходимо отменить за 12 ч до исследования. КГ может быть выполнена в случае, если АЧТВ будет превышать верхнюю границу нормы не более чем в 1,5 раза. Если индекс АЧТВ >1,2 и <1,5 верхней границы нормы, введение гепарина может быть начато без нагрузочной дозы антиагрегантами. Если индекс АЧТВ>1,5 верхней границы нормы, необходимо повторять оценку АЧТВ каждые 4 ч до тех пор, пока его значение не станет ниже 1,5. Только затем возможно применение гепарина или других антикоагулянтов [23].
Кардиоверсия. Как известно, пациентам с пароксизмом ФП, в случае если его длительность составляет более 48 ч, показана антикоагулянтная терапия в течение 3 нед до кардиоверсии и в течение 4 нед после, поскольку эти больные имеют высокий риск развития ТЭО [47]. В данном случае использование дабигатрана имеет ряд преимуществ перед АВК, что связано с немедленным началом действия препарата и отсутствием трудностей в поддержании терапевтической концентрации препаратов до и после кардиоверсии. Кроме того, результаты исследований показывают, что плановую кардиоверсию можно безопасно выполнять на фоне приема дабигатрана без дополнительного назначения других антикоагулянтов [7, 47].
Механические протезы. Использование дабигатрана у пациентов с механическими протезами сердца не рекомендуется. В декабре 2012 г. досрочно прекращено исследование RE-ALIGN, в котором оценивалась эффективность препарата в дозах 150 мг, 220 и 300 мг 2 раза в сутки у пациентов с механическими протезами митрального и аортального клапанов [48]. Причинами прекращения исследования стали высокая частота развития инсультов, коронарных эпизодов и тромбозов клапанов на фоне терапии [49].
Европейское агентство лекарственных средств, а также FDA включили наличие клапанных протезов в число противопоказаний к назначению дабигатрана [50, 51].
Побочные эффекты. К побочным эффектам препарата относят диспепсию, которая имеется у 5–10% больных. Диспепсия может быть устранена посредством приема антикоагулянта перед едой или дополнительным назначением ингибиторов протонного насоса [52]. Необходимо также подчеркнуть, что в исследовании RE-LY отмечено незначимое увеличение риска развития инфаркта миокарда (ИМ) при приеме ингибитора тромбина в сравниваемых дозах 110 и 150 мг 2 раза в сутки. В целом частота развития ИМ в исследовании была низкой, учитывая, что у 30% больных были явные признаки ишемической болезни сердца. В недавно выполненном мета-анализе, включавшем 7 РКИ (в том числе RE-LY), выявлено абсолютное повышение риска развития ИМ или ОКС на 0,27% у пациентов, получающих дабигатран, по сравнению с пациентами группы контроля (варфарин, эноксапарин или плацебо) [53]. Следует отметить, что пациенты, включенные в исследования, не были сопоставимы по уровню риска развития ИМ и получали неодинаковую терапию. Таким образом, выявленный факт требует проверки в ходе дальнейших исследований [30].
Заключение
Новый пероральный антикоагулянт дабигатрана эксилат, одобренный для применения у больных неклапанной фибрилляцией предсердий с целью профилактики ишемического инсульта, не уступает, а в некоторых ситуациях и превосходит варфарин по своей эффективности, безопасности и удобству применения. Как при использовании любого другого лекарственного средства, применение дабигатрана сопряжено с рядом особенностей. Принимая решение о назначении препарата и режиме его дозирования, важно учитывать возраст пациента, оценивать функцию почек, риск развития инфаркта миокарда, желудочно-кишечных кровотечений.
