На протяжении последних десятилетий одним из основных направлений современной медицины является разработка и внедрение в клиническую практику новых пероральных антикоагулянтов (НПАК), которые бы имели предсказуемые фармакологические характеристики, слабое взаимодействие с пищевыми и лекарственными веществами, применялись в фиксированных дозировках и не требовали регулярного лабораторного контроля показателей свертывания крови. Применение препаратов, обладающих такими характеристиками и благоприятным соотношением риска и пользы, способствовало бы увеличению приверженности пациентов к терапии, улучшению качества их жизни и снижению затрат на лечение.
\Дабигатран назначается перорально в виде пролекарства дабигатрана этексилата, который в процессе гидролиза под действием циркулирующих в плазме крови эстераз быстро и полностью превращается в активный метаболит дабигатран. Дабигатран связывается с активным центром молекулы тромбина гидрофобными связями, благодаря чему становится невозможным превращение фибриногена в фибрин, т.е. блокируется заключительный этап каскада коагуляции и образования тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, фибрин-связанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов [1, 2, 4]. Максимальный антикоагулянтный эффект дабигатрана достигается в течение 2 ч после приема внутрь. В отличие от АВК дабигатран обеспечивает эффективную, прогнозируемую и обратимую антикоагуляцию с низким потенциалом межлекарственного взаимодействия и отсутствием взаимодействия препарата с пищей [1, 3, 4].
Антикоагулянтный эффект дабигатрана при применении в фиксированной дозировке не требует регулярного лабораторного контроля [1–3, 8–10]. Контроль антикоагулянтной активности дабигатрана требуется при угрожающих жизни кровотечениях, необходимости экстренной операции, в случаях передозировки препарата. С этой целью можно использовать тесты для количественного определения концентрации прямых ингибиторов тромбина в плазме крови (Hemoclot thrombin inhibitor), обладающие высокой чувствительностью и специфичностью. Для оценки антикоагулянтного эффекта препарата также возможно использование стандартных коагуляционных тестов. Активированное частичное тромбопластиновое время при значениях, превышающих норму более чем в 2 раза, или значительное увеличение тромбинового времени при приеме дозы дабигатрана более 12 ч назад свидетельствуют о повышенном риске развития кровотечений [1, 8].
Геморрагические осложнения представляют важнейшую проблему при длительной АКТ. Внедренные в практику НПАК имеют благоприятное соотношение риска и пользы, но, как и все лекарственные средства, оказывают ряд побочных эффектов, среди которых самым опасным является кровотечение. Поэтому при принятии решения о профилактике тромбоэмболических осложнений (ТЭО) необходимо оценить соотношение риска развития инсульта и кровотечений, особенно внутричерепных [11—13].
По данным мета-анализа C.T. Ruff и соавт., включавшего результаты исследований III фазы (78 517 пациентов), применение НПАК в среднем в 2 раза безопаснее варфарина в отношении риска развития внутричерепных кровотечений (относительный риск — ОР 0,48 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,39 до 0,59; p<0,0001) [14]. В мета-анализе A. Majeed и соавт. (2013), включавшем 27 419 больных, принимавших дабигатран или варфарин, было показано, что при применении дабигатрана чаще отмечались желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК), при применении варфарина — внутричерепные. Тяжелое кровотечение в группе дабигатрана чаще развивалось у больных старших возрастных групп, имевших нарушение функции почек, принимавших нестероидные противовоспалительные препараты. Смертность вследствие больших кровотечений при использовании дабигатрана была более низкой, чем при применении варфарина (9,1 и 13,0% соответственно; p=0,057) [15].
Как сообщают в своей работе R. Berger и соавт. [12], кровотечения, вызванные дабигатраном, имели более благоприятное клиническое течение, ассоциировались с более короткой продолжительностью пребывания больных в стационаре по сравнению с кровотечениями при приеме варфарина.
Тщательное обследование пациентов перед назначением АКТ, включая клинический и биохимический анализы крови, оценка риска кровотечений, выявление и коррекция модифицируемых факторов риска (ФР) позволяют значительно снизить риск кровотечений. Оценка риска кровотечений по шкале HAS-BLED должна проводиться у всех больных перед началом антитромботической терапии (АТТ).
Одной из первоочередных задач современной АКТ является разработка антидотов к НПАК. Дабигатран — первый НПАК, для которого существует специфический антидот идаруцизумаб (в РФ не зарегистрирован), созданный учеными фармацевтической компании «Берингер Ингельхайм». Препарат представляет собой фрагмент гуманизированного антитела, или Fab, разработанный как специфический антидот к дабигатрану [16—19]. Идаруцизумаб связывается только с молекулами дабигатрана, нейтрализуя их антикоагулянтный эффект без влияния на каскад свертываемости [16, 19]. Антидот, имеющий структурное сходство с тромбином, связывается с дабигатраном в 350 раз сильнее, чем тромбин, препятствуя взаимодействию препарата с тромбином [19]. Идаруцизумаб предназначен для применения у взрослых пациентов, получающих лечение дабигатраном, в случае, если требуется быстрая отмена его антикоагулянтного эффекта для проведения неотложной операции/экстренных манипуляций или при развитии опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения.
Исследования, выполненные у 145 здоровых добровольцев, показали, что 5-минутная инфузия идаруцизумаба приводит к немедленной и полной нейтрализации эффекта дабигатрана, которая сохраняется как минимум в течение 12 ч после применения антидота. В ряде других исследований нейтрализующее действие идаруцизумаба также проявлялось спустя несколько минут после введения этого препарата, ингибирование было полным и сохранялось практически у всех пациентов [20, 21].
В выполненных к настоящему времени исследованиях не было выявлено клинически значимых побочных эффектов, связанных с применением идаруцизумаба. Другой важной характеристикой антидота является отсутствие развития прокоагулянтного эффекта при применении препарата [16, 20, 21].
Программа исследований идаруцизумаба была начата в 2009 г., к настоящему времени завершились 3 исследования I фазы с применением антидота у здоровых добровольцев и продолжается оценка эффективности и безопасности идаруцизумаба в международном исследовании III фазы RE-VERSE AD у пациентов, принимающих дабигатран [20—22]. Исследование проводится с мая 2014 г., набор пациентов продолжается более чем в 35 странах, планируется включить 500 пациентов. Идаруцизумаб стал первым антидотом среди НПАК, одобренным к использованию в клинической практике Управлением по контролю за продуктами и лекарственными препаратами (Food and Drug Administration) в США.
В октябре 2015 г. Комитет по медицинским препаратам, предназначенным для человека, Европейского агентства по лекарственным средствам представил положительное заключение, рекомендующее для применения в Европе идаруцизумаб. Положительное заключение основывалось на данных, полученных у здоровых добровольцев, а также на результатах промежуточного анализа исследования RE-VERSE AD [20—22].
В 2015 г. C.V. Pollack и соавт. опубликовали промежуточные результаты оценки эффективности и безопасности идаруцизумаба у 90 пациентов, принимавших дабигатран [22]. Внутривенное введение антидота в дозе 5,0 г проводилось пациентам с тяжелым кровотечением (n=51) или при проведении неотложных операций/процедур (n=39). Препарат вводили в виде двух болюсов по 2,5 г с интервалом 15 мин. Оценка эффекта антидота проводилась под контролем экаринового времени свертывания или тромбинового времени после первой инфузии и в течение 4 ч после второй. Эффект идаруцизумаба был очевиден в течение нескольких минут у 98% пациентов. Концентрация несвязанного дабигатрана оставалась ниже 20 нг/мл в течение 24 ч у 79% пациентов. Развитие ТЭО отмечено у 1 пациента через 72 ч после введения антидота, в отсутствие возобновленной АКТ. Наблюдение пациентов, включенных в исследование, продолжалось в течение 90 дней после применения антидота.
4 апреля 2016 г. на ежегодной научной сессии Американской коллегии кардиологов (Чикаго) были представлены данные нового промежуточного анализа исследования RE-VERSE AD, которые подтверждают полученные ранее промежуточные результаты. Оценка эффективности и безопасности идаруци-зумаба выполнена у 123 пациентов с неконтролируемым или жизнеугрожающим кровотечением (n=66) и при проведении неотложных операций или инвазивных процедур (n=57). Было сообщено о быстром наступлении эффекта у всех пациентов при введении 5,0 г идаруцизумаба. У 5 пациентов в период от 2 до 24 дней после введения антидота отмечено развитие ТЭО, во всех случаях без предшествующего возобновления АКТ.
Несомненный клинический интерес представляют будущие промежуточные результаты, данные дополнительного анализа и окончательные результаты исследования RE-VERSE AD.
Разработка антидота, полученные результаты проспективных исследований, одобрение регулирующими органами стран Европейского союза и США, безусловно, открывают новый этап клинического применения дабигатрана.
Одобренными в настоящее время в Российской Федерации показаниями к применению дабигатрана являются профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП); профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций; лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями; профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.
Дабигатран представлен на рынке более 7 лет и одобрен более чем в 100 странах. Клинический опыт применения дабигатрана составляет более 5,0 млн пациенто-лет по всем зарегистрированным показаниям. По данным исследований, выполненных в США, отмечается увеличение частоты использования дабигатрана с 4% в 2007 г. до 16,9% в 2011 г. [23], а в настоящее время появление антидота позволит расширить возможности применения дабигатрана в клинической практике.
Доказательства эффективности и безопасности применения дабигатрана у пациентов с ФП. ФП является одним из наиболее распространенных в общей популяции нарушений ритма сердца, которое ассоциируется с повышением риска развития ТЭО, сердечной недостаточности, смертельных исходов. Согласно результатам крупных эпидемиологических исследований, ФП в 5 раз увеличивает риск развития инсульта и в 2 раза — сердечно-сосудистой смерти [9, 10, 24].
ФП приводит к целому комплексу патофизиологических изменений миокарда. Нарушения кровотока при ФП характеризуются снижением скорости кровотока в левом предсердии (ЛП) и ушке ЛП, активацией тромбоцитов и повышением уровня маркеров воспаления, маркеров тромбообразования и гиперкоагуляции (D-димера, фибриногена), маркеров повреждения эндотелия (Р-селектин, фактор Виллебранда) [25]. Изменения сердца включают нарастающую дилатацию предсердий, повреждение эндокарда, отек, фиброэластическую инфильтрацию внеклеточного матрикса. Дискоординированная деятельность предсердий способствует стазу крови в полости и ушке ЛП, где локализуются практически 90% образующихся тромбов [25]. Неклапанная ФП является наиболее частой причиной кардиогенной эмболии мозга. Риск развития церебральных осложнений у больных с неклапанной ФП в 5—6 раз выше, чем у пациентов с синусовым ритмом [26]. Причиной ТЭО в большинстве случаев является тромбоз ушка ЛП [25].
В современной клинической практике ведение больных с ФП требует соответствия доказательно обоснованным принципам лечения и индивидуального подхода к определению лечебной тактики, основанного на использовании шкалы оценки риска ТЭО CHA2DS2-VASc, решении вопроса о проведении АКТ и выборе препарата [27—31]. По данным мета-анализа R.G. Hart и соавт., АКТ способствует снижению риска развития инсульта и смерти на 64 и 25% соответственно [32].
Согласно данным Европейского регистра больных с ФП (PREFER in AF), в 2012—2013 гг. 93,5% пациентов получали АТТ, причем антикоагулянты или сочетание антикоагулянтов с антиагрегантами получали 82,3% пациентов с неклапанной ФП [33]. Анализ АТТ у пациентов с высоким риском развития инсульта и системной эмболии (СЭ) показал, что терапию антикоагулянтами получали все пациенты с максимальным количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc (9 баллов) [33]. Важно отметить, что данные Европейского регистра в очередной раз подтверждают, что терапия АВК варфарином в большинстве случаев не позволяет обеспечить стабильный целевой уровень международного нормализованного отношения (МНО), а следовательно, эффективную профилактику ТЭО при ФП. Так, из 1891 пациента, получавшего варфарин, лишь у 39% имелось стабильное целевое МНО [33].
Согласно опубликованным в 2014 г. данным, в наблюдательном исследовании EORP-AF (Euro-Observational Research Program-AF), включавшем 3119 пациентов с ФП, 80% получали антикоагулянты, в том числе 72,2% — варфарин и 7,7% — НПАК [34, 35].
Значительно меньше данных о назначении антикоагулянтов в российской практике. В работе Е.И. Барановой и соавт. оценивалась адекватность АТТ у 125 пациентов с неклапанной ФП, госпитализированных в кардиологическое отделение в течение 2013 г. [36]. На догоспитальном этапе АТТ получали только 40% больных, в том числе 30,4% — варфарин, 3,2% — варфарин в сочетании с антиагрегантами, 6,4% — НПАК. У 88,8% обследованных пациентов имелся высокий риск развития инсульта или СЭ — 2 и более баллов по шкале CHA2DS2-VASc; средняя оценка составила 3,9 балла. По данным авторов, 60% пациентов с неклапанной ФП не получали адекватную АТТ. Среди пациентов с ФП, получавших варфарин, стабильное целевое МНО имели только 27% на догоспитальном этапе и 49% — после подбора терапии варфарином в стационаре [36].
Появление НПАК расширило возможности врачей в выборе оптимального препарата для конкретного пациента с ФП, но одновременно повысило требования к знанию фармакологических особенностей препарата [11, 28, 37]. Основными критериями назначения препарата должны быть высокая эффективность в предупреждении ТЭО и безопасность проводимой терапии. Прямой ингибитор тромбина дабигатран обладает наибольшим опытом применения в клинической практике для профилактики ТЭО у больных с неклапанной ФП.
Результаты крупного рандомизированного исследования RE-LY (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) явились основанием для широкого внедрения дабигатрана в кардиологическую практику. В исследовании, включавшем 18 113 пациентов с ФП и высоким риском развития ТЭО, сравнивались эффективность и безопасность терапии дабигатраном в дозах 110 и 150 мг 2 раза в сутки и варфарином в дозе, необходимой для поддержания значения МНО в целевом диапазоне от 2,0 до 3,0 [38]. Медиана длительности наблюдения составила 2 года.
Результаты исследования RE-LY показали снижение риска развития ишемического инсульта (ИИ) и СЭ при применении дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки в сравнении с варфарином (ОР 0,66 при 95% ДИ от 0,53 до 0,82; p<0,001). Эффект дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки был сопоставим с варфарином (ОР 0,91 при 95% ДИ от 0,74 до 1,11; p=0,34). Риск развития геморрагического инсульта был ниже на фоне приема обеих доз дабигатрана. В группе варфарина частота развития геморрагического инсульта составила 0,38% в сравнении с 0,12% в группе пациентов, принимавших дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки (p<0,001), и 0,1% в группе пациентов, принимавших дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки (p<0,001). Эффективность дабигатрана в профилактике ТЭО не зависела от возраста больных и тяжести нарушения функции почек [38, 39].
Дабигатран вызывал меньшее число геморрагических осложнений, оцениваемых на протяжении года. Анализ структуры кровотечений показал, что частота развития больших кровотечений составила 3,36% в группе варфарина в сравнении с 2,71% в группе дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки (ОР 0,8 при 95% ДИ от 0,69 до 0,93; p=0,003) и 3,11% в группе дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки (ОР 0,93 при 95% ДИ от 0,81 до 1,07; p=0,31) [12, 40]. Частота внутричерепных кровотечений на 59% была ниже в группе дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки (p<0,001) и на 70% — в группе дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки (p<0,001) по сравнению с группой пациентов, принимавших варфарин. Риск внутричерепных кровотечений при применении дабигатрана снижался независимо от дозы препарата и возраста больных. Однако, несмотря на более низкий риск геморрагических осложнений в целом, при применении дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки чаще возникали ЖКК [38—40].
Улучшению результатов длительной терапии дабигатраном могут способствовать фармакогенетические исследования. Так, в исследовании RE-LY получены данные, согласно которым, безопасность дабигатрана ассоциирована с полиморфизмом гена CESI, кодирующего эстеразу, ответственную за превращение дабигатрана этексилата в дабигатран. У носителей одного из генотипов CESI связи между применением дабигатрана и развитием кровотечения не обнаружены [38].
Таким образом, в исследовании RE-LY применение дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки сопровождалось более низкой частотой развития ТЭО по сравнению с варфарином и сопоставимой частотой больших кровотечений. Другим важным результатом исследования было достоверное снижение риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений при применении дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином — 2,28 и 2,69% соответственно (ОР 0,85 при 95% ДИ от 0,72 до 0,99; p=0,04) [38—40]. Наиболее выраженное преимущество было отмечено у пациентов из группы высокого риска (3 балла и более по шкале CHADS2). Эти данные позволили европейским и российским экспертам рекомендовать НПАК как более предпочтительные препараты для профилактики ТЭО при ФП по сравнению с варфарином, так как препараты этой группы более эффективны, безопасны и удобны в использовании [9, 10].
После окончания исследования RE-LY 5851 пациент продолжил наблюдение в исследовании RELY-ABLE, целью которого было получение дополнительных сведений о долгосрочных эффектах лечения дабигатраном в дозах 110 и 150 мг 2 раза в сутки. Медиана продолжительности наблюдения составила 2,3 года, общая длительность наблюдения пациентов, получавших дабигатран в исследованиях RE-LY и RELY-ABLE составила в среднем 4,3 года [41].
В целом результаты исследования RELY-ABLE оказались сопоставимыми с результатами, полученными в исследовании RE-LY. Ежегодная частота развития инсульта и СЭ в группах пациентов, принимавших дабигатран в дозах 110 и 150 мг 2 раза в сутки, статистически значимо не различалась: 1,60 и 1,46% соответственно (ОР 0,91 при 95% ДИ от 0,69 до 1,20). Частота развития геморрагического инсульта была низкой и сопоставимой — 0,14 и 0,13% в год в группах дабигатрана 110 и 150 мг 2 раза в сутки соответственно. Риск больших кровотечений был выше при использовании дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с дозой 110 мг — 3,74 и 2,99% соответственно (ОР 1,26 при 95% ДИ от 1,04 до 1,53) [41]. Частота развития больших ЖКК была сопоставимой — 1,56 и 1,54% в год в группах дабигатрана 110 и 150 мг 2 раза в сутки соответственно. Частота развития ИИ и геморрагического инсульта и больших кровотечений при применении дабигатрана в обеих дозах сопоставима с таковой в исследовании RE-LY. Смертность была сопоставима при обеих дозах дабигатрана и также соответствовала таковой в исследовании RE-LY. Дополнительные данные, полученные в исследовании, подтверждают положительный баланс риска и пользы при применении препарата у пациентов с неклапанной ФП.
Таким образом, в исследованиях RE-LY и RELY-ABLE были получены убедительные доказательства эффективного и достаточно безопасного применения НПАК дабигатрана при неклапанной ФП.
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Российского кардиологического общества [9, 10], пациентам с низким риском кровотечений по шкале HAS-BLED дабигатран можно назначать в дозе 150 мг 2 раза в сутки, учитывая более высокую эффективность в профилактике инсульта и СЭ по сравнению с варфарином, более низкую частоту внутричерепных кровотечений и сопоставимую частоту больших кровотечений. Назначение дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки рекомендовано пациентам в возрасте 80 лет и старше, с высоким риском кровотечения (3 балла и более по шкале HAS-BLED), при сниженной функции почек (клиренс креатинина — КК 30—49 мл/мин), при одновременном применении верапамила и амиодарона. При снижении КК менее 30 мл/мин терапия дабигатраном не рекомендована.
Эффективность и безопасность дабигатрана также была продемонстрирована в крупных ретроспективных исследованиях и мета-анализах, выполненных в последние годы. В ретроспективном исследовании Т.В. Larsen и соавт. (2013), включавшем 13 000 пациентов с ФП, при применении дабигатрана показаны более низкий риск развития геморрагического инсульта и сопоставимая с варфарином эффективность в профилактике ИИ. Прием дабигатрана ассоциировался с меньшим риском развития ТЭЛА (p=0,004), инфаркта миокарда (p<0,001) и общей смертности (p=0,0003) [42].
В один из крупнейших мета-анализов, выполненный С.Т. Ruff и соавт. (2014), были включены рандомизированные клинические исследования (РКИ), в которых 42 411 пациентов с ФП принимали НПАК и 29 272 — варфарин. Согласно полученным данным, НПАК на 19% более эффективно, чем варфарин, предупреждают инсульт и СЭ. При применении НПАК на 51% реже возникают геморрагические инсульты. Особо отмечено, что дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки более эффективно, чем варфарин, предупреждает как геморрагический, так и ИИ [14].
Следующим важным этапом изучения препарата является подтверждение данных, полученных в РКИ, в наблюдательных исследованиях клинической практики. Известно, что профиль безопасности любого лекарственного средства в повседневной клинической практике может существенно отличаться от такового в рандомизированных контролируемых исследованиях. Наблюдение в специально организованном исследовании может способствовать повышению эффективности и безопасности лечения за счет жестких критериев отбора пациентов, регулярных визитов, обеспечивающих более высокую приверженность к лечению, постоянного мониторирования безопасности.
Для уточнения профиля безопасности дабигатрана у пациентов пожилого возраста, которые составляют большинство среди пациентов с ФП, в США было выполнено крупное наблюдательное когортное исследование Medicare [43, 44], результаты которого опубликованы в 2014 г. В исследовании участвовали пациенты с неклапанной ФП старше 65 лет, которым проводилась АКТ варфарином (n=62 207) или дабигатраном (n=62 207). Пациенты обеих групп были сопоставимы по основным клиническим характеристикам. В исследовании использовали две дозы дабигатрана — 75 и 150 мг 2 раза в сутки. Низкую дозу дабигатрана получали пациенты более старшего возраста, с хронической болезнью почек, высоким уровнем риска по шкалам CHADS2 и HAS-BLED.
Согласно полученным результатам исследования, у пациентов с неклапанной ФП в возрасте 65 лет и старше терапия дабигатраном более эффективна в отношении снижения риска развития ИИ, внутричерепного кровоизлияния и смерти, чем лечение варфарином, но сопровождается увеличением риска развития большого ЖКК. Терапия дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки оказалась эффективнее терапии в дозе 75 мг 2 раза в сутки и в большей степени снижала риск развития ИИ, внутричерепного кровоизлияния и смерти, но ассоциировалась с увеличением риска развития большого ЖКК. Полученные данные в полной мере совпадают с результатами исследования RE-LY в отношении терапии дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Таким образом, результаты крупного наблюдательного исследования Medicare подтверждают высокую эффективность дабигатрана в профилактике ТЭО у пациентов с неклапанной ФП в возрасте 65 лет и старше в условиях клинической практики.
В то же время, обсуждая результаты исследования Medicare, важно отметить, что сравнение эффективности и безопасности дабигатрана у пациентов различных возрастных групп показало менее благоприятное соотношение риска и пользы при применении дабигатрана у женщин в возрасте 85 лет и старше. У женщин этой группы риск развития ЖКК был максимальным среди всех возрастных категорий. Положительное влияние дабигатрана в отношении снижения риска смерти было отмечено во всех возрастных группах, за исключением женщин в возрасте 85 лет и старше, у которых выявлено увеличение риска на 24% [43, 44].
В настоящее время продолжается масштабная программа изучения эффективности и безопасности дабигатрана в повседневной клинической практике. В один из крупнейших регистров в мире GLORIA-AF (Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation) планируется включить 56 000 пациентов в 2200 центрах почти в 50 странах. Целью международной проспективной программы GLORIA-AF является оценка лечения пациентов с недавно выявленной неклапанной ФП и повышенным риском развития инсульта [45]. Более 11 000 пациентов уже участвуют в программе.
В реальной клинической практике будет получена информация о подходах к назначению АТТ и характеристиках пациентов, влияющих на выбор антитромботического препарата. Будут проводиться сбор и анализ долгосрочных данных о безопасности и эффективности антитромботических методов лечения, включая варфарин, ацетилсалициловую кислоту и НПАК, оценка результатов различных режимов лечения для профилактики инсульта у пациентов с ФП, в том числе оценка эффективности и безопасности дабигатрана по сравнению с варфарином. Дополнительные данные повседневной врачебной практики, полученные в программе GLORIA-AF, будут способствовать расширению представлений о подходах к АТТ у пациентов с неклапанной ФП.
Таким образом, с момента внедрения в клиническую практику дабигатран наряду с другими НПАК способствовал изменению подходов к профилактике ТЭО у пациентов с неклапанной ФП. Препарат обладает доказанной эффективностью и безопасностью при длительном применении и имеет ряд существенных преимуществ перед варфарином, в том числе дает возможность индивидуализации АКТ у пациентов с ФП за счет выбора одной из рекомендованных доз дабигатрана.
Применение дабигатрана при кардиоверсии. С внедрением дабигатрана и накоплением клинических данных о его применении возросло значение дальнейших исследований для расширения возможностей использования препарата у пациентов с неклапанной ФП. Большой интерес для клинической практики представляет применение дабигатрана у пациентов, подвергающихся кардиоверсии, которая независимо от вида (фармакологическая или электрическая) сопровождается повышенным риском развития ТЭО. Тактика АКТ при кардиоверсии подробно рассматривается в современных международных и национальных рекомендациях по диагностике и лечению ФП [9, 10, 24]. Применение антикоагулянтов признано обязательным в течение 3 нед до плановой кардиоверсии, если ФП сохраняется более 48 ч или длительность ее неизвестна. Альтернативой длительной АКТ перед кардиоверсией служит исключение наличия тромба в ЛП и ушке ЛП с помощью чреспищеводной эхокардиографии (ЧП-ЭхоКГ) [10].
В последние годы у пациентов с ФП отмечается увеличение частоты применения НПАК. В случае возникновения пароксизма ФП, требующего восстановления синусового ритма, проведение кардиоверсии возможно на фоне продолжения терапии дабигатраном [10]. По данным А. Hernandez-Madrid и соавт. (2013), в крупных европейских центрах около 24% кардиоверсий при ФП проводятся на фоне приема НПАК [46].
Результаты РКИ свидетельствуют о том, что НПАК могут служить альтернативой варфарину у пациентов с ФП и планируемой кардиоверсией [10, 47]. В рамках исследования RE-LY было произведено 1983 кардиоверсии у 1270 пациентов. Частота обнаружения тромбов в полостях сердца с помощью ЧП-ЭхоКГ, успешность проведения кардиоверсии, а также частота развития инсульта в течение 30 дней после восстановления синусового ритма достоверно не различались в группах пациентов, принимавших дабигатран в дозах 110 и 150 мг 2 раза в сутки или варфарин. Эти данные свидетельствуют о сопоставимой эффективности дабигатрана с варфарином при проведении кардиоверсии [38, 39].
При этом существенным преимуществом дабигатрана при проведении кардиоверсии является быстрое наступление максимального эффекта препарата, тогда как применение варфарина часто требует дополнительного введения парентеральных антикоагулянтов, если МНО не находится в целевом диапазоне или пациент ранее не получал варфарин. Применение дабигатрана позволяет сократить время до проведения кардиоверсии, что сокращает длительность пребывания пациента в стационаре [47, 48].
После плановой или неотложной кардиоверсии АКТ следует продолжать, по крайней мере, в течение 4 нед после восстановления синусового ритма, учитывая риск развития ТЭО, связанный с дисфункцией ЛП и его ушка. Длительность АКТ зависит от наличия ФР развития ТЭО согласно оценке по шкале CHA2DS2-VASс. Пациентам с высоким риском развития ТЭО рекомендуется длительное (неопределенно долгое время) применение антикоагулянтов [9,10].
В современных рекомендациях признана целесообразность применения НПАК дабигатрана для профилактики ТЭО после кардиоверсии [9, 10, 24]. Преимущество дабигатрана заключается в стабильности антикоагулянтного эффекта, что особенно важно в течение 1-й недели после восстановления синусового ритма, когда риск развития ТЭО наиболее высокий. Другое преимущество состоит в том, что дабигатран повышает приверженность к лечению пациентов с ФП в сравнении с варфарином, по данным наблюдения в течение 3 мес после кардиоверсии [48].
Следует ожидать, что по мере накопления результатов РКИ тактика назначения НПАК при кардиоверсии будет усовершенствоваться.
Применение дабигатрана при радиочастотной аблации. Интервенционное лечение больных с ФП относится к числу методов, которые находят все более широкое применение в современной кардиологической практике. В основе катетерного вмешательства лежит устранение при помощи воздействия радиочастотной энергии эктопических очагов ЛП, в большинстве случаев исходящих из устьев легочных вен. Катетерная радиочастотная аблация (РЧА) как метод лечения ФП имеет ряд преимуществ, однако наряду с этим сопровождается увеличением риска развития ТЭО. В периоперационном периоде риск развития ТЭО может быть обусловлен повреждением участков эндотелия ЛП, служащих субстратом для образования тромбов. Кроме того, установка транссептального интродьюсера способствует тромбообразованию внутри или на его поверхности во время процедуры. После РЧА к образованию тромбов может привести эффект оглушения ЛП с отсутствием его механической систолы [49, 50]. Таким образом, необходимо обеспечение адекватного уровня антикоагуляции до, во время и после РЧА [50, 51].
До проведения РЧА необходимость в назначении антикоагулянтов определяется риском развития ТЭО, выбор препарата и режима дозирования осуществляются на основании рекомендаций по лечению пациентов с ФП [9, 10, 24]. У пациентов с низким риском развития ТЭО (0 баллов по шкале CHA2DS2-VASC) необходимости в обязательной АКТ до РЧА нет.
До недавнего времени в профилактике ТЭО при РЧА использовался варфарин, в отношении применения которого имеется большой, накопленный за несколько десятилетий, опыт у пациентов с ФП в различных клинических ситуациях. Традиционный протокол периоперационной гипокоагуляции предполагает два варианта применения варфарина: непрерывный и прерывистый [50]. При прерывистом назначении варфарин отменяется за 5—6 сут до РЧА, и в качестве «терапии моста» используется нефракционированный или низкомолекулярный гепарин. После РЧА терапия варфарином возобновляется. Однако трудности и недостатки такой терапии хорошо известны. В настоящее время в ряде исследований продемонстрированы возможности применения НПАК при РЧА и продолжается выявление преимуществ препаратов этой группы в сравнении с варфарином [52, 53].
Согласно рекомендациям европейских и российских экспертов по катетерной и хирургической аблации [50, 51], у пациентов с ФП, подвергшихся катетерной РЧА, возможно применение НПАК в качестве послеоперационной АКТ. После РЧА всем пациентам независимо от формы ФП показана АКТ, сроки проведения которой определяются с учетом риска развития ТЭО. Возобновление АКТ эффективно и безопасно через 4 ч после достижения гемостаза из мест пункций в отсутствие признаков геморрагических осложнений. Прием варфарина или НПАК после РЧА рекомендуется продолжать не менее 2 мес, после которых решение о дальнейшей АКТ принимается на основании оценки риска развития ТЭО по шкале CHA2DS2-VASC. У пациентов с высоким риском развития ТЭО рекомендовано неограниченно длительное применение АКТ, при этом может использоваться любой из пероральных антикоагулянтов [50].
К настоящему времени нет достаточной доказательной базы, основанной на результатах крупных РКИ по оценке эффективности и безопасности применения дабигатрана при РЧА, однако существуют результаты мета-анализов и ряда небольших клинических исследований.
В крупном мета-анализе S.H. Hohnloser и A.J. Camm (2013), включавшем результаты 10 исследований с участием 3648 пациентов с ФП, из которых 2241 получал варфарин и 1407 — дабигатран, выполнено сравнение эффективности и безопасности применения препаратов при РЧА. Частота развития ТЭО при применении варфарина и дабигатрана оказалась одинаковой [52]. Частота развития больших и малых кровотечений на фоне терапии варфарином и дабигатраном также не различалась. Таким образом, результаты мета-анализа подтвердили сопоставимую с варфарином эффективность и безопасность дабигатрана при РЧА.
В еще одном крупном мета-анализе М. Shurrab и соавт. (2013), включавшем 3841 пациента с ФП и РЧА, частота развития ТЭО на фоне терапии дабигатраном (n=1463) и варфарином (n=2378) также не различалась (0,6 и 0,1% соответственно; p=0,12). Сопоставимой была частота больших (1,9 и 1,6% соответственно; p=0,12) и малых (3,8 и 4,5% соответственно; p=0,40) кровотечений [54]. В целом мета-анализ показал, что две тактики антикоагуляции при РЧА существенно не различались.
В работе С.Е. Мамчур и соавт., выполненной в российской популяции у пациентов с ФП, продемонстрировано, что использование дабигатрана в качестве антикоагулянта, назначаемого после РЧА, является альтернативой традиционно применяемому варфарину [53]. В ретроспективном исследовании, включавшем 228 пациентов с ФП, оценивались эффективность и бе-зопасность применения дабигатрана в сравнении с варфарином после выполнения катетерной РЧА. В исследование не включали пациентов с наличием внутрисердечного тромбоза по данным ЧП-ЭхоКГ, тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). В группе дабигатрана (n=58) препарат назначали в дозе 150 мг 2 раза в сутки, в группе варфарина (n=170) — в индивидуально подобранной дозе до достижения целевого уровня МНО 2,0—3,0. Прием препаратов начинался не позднее чем за 30 дней до вмешательства и продолжался не менее 90 дней после РЧА. В обеих группах применяли прерывистую схему гипокоагуляции с терапией «моста» эноксапарином. При этом варфарин отменяли за 24 ч до процедуры, дабигатран — за 12 ч, а возобновляли прием препаратов через 24 ч после РЧА. Во всех случаях выполняли антральную изоляцию легочных вен, которую у пациентов с персистирующей ФП дополняли методом модификации субстрата [53]. В ближайшем и отдаленном послеоперационном периодах оценивали частоту развития ТЭО и геморрагических осложнений. В целом наблюдение проводилось в течение 1 года с момента выполнения РЧА. Авторы отмечают, что в течение всего срока наблюдения случаев ТЭО не было в обеих группах пациентов. Использование дабигатрана после катетерной РЧА при ФП является эффективной и безопасной альтернативой традиционно применяемому для этих целей варфарину [53].
Интересным представляется сравнение влияния двух НПАК на риск развития ТЭО после РЧА. В наблюдательном исследовании C. Eitel и соавт. (2013), включавшем 259 пациентов с ФП после РЧА, оценивались долгосрочные эффективность и безопасность дабигатрана в дозах 150 и 110 мг 2 раза в сутки и ривароксабана в дозе 20 мг/сут. До выполнения РЧА НПАК принимали 54 (21%) пациента. Медиана продолжительности наблюдения составила 311 дней. Сравнительная оценка терапии дабигатраном и ривароксабаном показала, что случаев ТЭО после проведения РЧА не наблюдалось в обеих группах пациентов [55].
В настоящее время продолжается исследование RE-CIRCUIT (Randomized Evaluation of dabigatran etexilate Compared to warfarIn in pulmonaRy vein ablation: assessment of different peri-proCedUral antIcoagulation sTrategies), которое началось в 2015 г. [56]. Целью исследования является оценка безопасности и эффективности непрерывной АКТ дабигатраном по сравнению с варфарином у пациентов с ФП, подвергающихся РЧА. В проспективное рандомизированное контролируемое исследование будут включены около 700 пациентов с пароксизмальной и персистирующей ФП и планируемой РЧА, которые будут рандомизированы в группы дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки или варфарина (МНО 2,0—3,0).
Первичной конечной точкой исследования RE-CIRCUIT является частота больших кровотечений во время РЧА и в течение 2 мес после процедуры. Вторичная конечная точка включает ТЭО (инсульт/СЭ/транзиторная ишемическая атака), малые кровотечения во время РЧА и в течение 2 мес после процедуры и сумму таких событий, как большие кровотечения и ТЭО [56]. Результаты исследования ожидаются в конце 2016 г. RE-CIRCUIT является одним из исследований масштабной программы RE-VOLUTION, которая включает 14 клинических исследований III фазы с участием более 55 000 пациентов в более чем 44 странах.
Таким образом, согласно полученным к настоящему времени результатам исследований, применение дабигатрана при РЧА у пациентов с ФП способствует снижению частоты развития ТЭО, однако необходимо проведение РКИ с целью усовершенствования подходов к терапии НПАК в различные периоды катетерного лечения, приобретающего широкую распространенность в современной кардиологической практике. Результаты исследования RE-CIRCUIT, целью которого является оценка эффективности и безопасности дабигатрана у пациентов с ФП, подвергающихся РЧА, будут способствовать расширению возможностей применения препарата при неклапанной ФП.
Заключение
В современной кардиологической практике продолжает накапливаться опыт клинического применения новых пероральных антикоагулянтов и возрастает частота использования препаратов этой группы. Полученные в последние годы данные рандомизированных исследований и реальной клинической практики подтверждают эффективность и безопасность дабигатрана в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
Несомненными преимуществами применения дабигатрана являются разработка специфического антидота идаруци-зумаба и полученные к настоящему времени свидетельства его эффективности и безопасности. Наличие антидота может существенно расширить возможности терапии дабигатраном для профилактики тромбоэмболических осложнений.
