Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенное нарушение ритма сердца среди прочих аритмий, а также наиболее частая причина кардиогенной эмболии [1, 2].
По совокупному риску ведущее значение в патогенезе кардиогенных ишемических инсультов имеет неклапанная ФП, которая ассоциируется с 30—40% всех случаев кардиоэмболического инсульта (КЭИ) [3]. При этом инсульт на фоне ФП протекает с более выраженными неврологическими расстройствами и более высоким риском рецидивов, чем при синусовом ритме [4—6].
Неклапанная ФП и профилактика тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Многочисленные исследования по профилактике ТЭО у пациентов с неклапанной ФП доказали преимущество антагониста витамина К (АВК) варфарина перед плацебо и ацетилсалициловой кислотой (АСК) [7]. Результаты недавних мета-анализов, включивших более 28 000 больных, продемонстрировали, что по сравнению с плацебо варфарин приводит к снижению относительного риска (ОР) развития инсульта на 64%, в то время как прием АСК сопровождается только 22% снижением риска [3]. Результаты исследования EAFT, посвященного вторичной профилактике инсульта при неклапанной ФП, также свидетельствовали в пользу лечения варфарином, а не АСК, так как риск развития инсульта по сравнению с таковым в группе плацебо в первом случае был снижен на 66%, а во втором — только на 14% [8].
Тем не менее в повседневной клинической практике АВК зачастую не назначаются в силу различных причин субъективного и объективного характера. При лечении варфарином у ряда больных сложно стабильно удерживать международное нормализованное отношение (МНО) в терапевтическом диапазоне. По данным мета-анализа клинических исследований, среднее время, в течение которого МНО поддерживалось в целевом диапазоне, составляло лишь 55% длительности периода наблюдения [9]. Вместе с тем известно, что удержание МНО в целевом диапазоне менее 60% времени является недостаточным для обеспечения адекватного антикоагулянтного контроля.
Возможности антитромботической терапии при неклапанной ФП существенно расширились с появлением новых пероральных антикоагулянтов (НПАК), которые представлены прямыми ингибиторами тромбина и ингибиторами Ха фактора свертывания крови [2]. Первым прямым ингибитором Xa фактора, зарегистрированным для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий при неклапанной ФП, стал ривароксабан (ксарелто). Основанием для его внедрения в клиническую практику стали результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования ROCKET AF, в котором проводилось сравнение ривароксабана и варфарина при неклапанной ФП у пациентов с умеренным или высоким риском развития инсульта [10]. В исследование были включены 14 264 пациента с ФП. Медиана периода наблюдения составила 707 дней. Рандомизация больных проводилась в группу варфарина с целевым диапазоном МНО от 2,0 до 3,0 и группу ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки или 15 мг 1 раз в сутки для больных с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин. Основным критерием эффективности («первичной конечной точкой») являлась суммарная частота развития ишемического, геморрагического инсультов и артериальных тромбоэмболий, а безопасности — суммарная частота развития больших и небольших клинически значимых кровотечений.
Анализ первичной конечной точки заключался в доказательстве не меньшей, чем у варфарина, эффективности ривароксабана. Он проводился в популяции «по протоколу» (per-protocol population), включавшей всех пациентов, которые получили как минимум одну дозу препарата и не имели грубых отклонений от протокола во время лечения (от момента приема первой дозы исследуемого препарата до 2 дней после прекращения лечения). У 188 больных (1,71% в год) группы ривароксабана и 241 больного (2,16% в год) группы варфарина развились инсульт или системная эмболия, что обусловило соотношение рисков 0,79 (p<0,001; для не меньшей эффективности ривароксабана в сравнении с варфарином). Таким образом, исследование ROCKET AF достигло первичной цели — успешно продемонстрировало, что ривароксабан обладает эффективностью, сопоставимой с варфарином [10].
Затем был проведен анализ превосходства над варфарином в популяции безопасности в соответствии с полученным лечением, которая включала всех пациентов, получивших как минимум одну дозу исследуемого препарата в период от момента приема первой дозы до 2 дней после прекращения терапии. За время лечения в популяции безопасности в соответствии с полученным лечением в группе ривароксабана было зафиксировано 189 (1,7% в год) первичных событий (инсультов или случаев системной эмболии) и 243 (2,15% в год) события в группе варфарина (соотношение рисков 0,79; р=0,015; для превосходства ривароксабана над варфарином). Снижение ОР развития инсульта и системной эмболии вне центральной нервной системы составило 21% при анализе превосходства ривароксабана над варфарином в популяции безопасности [10]. Частота первичной конечной точки безопасности оказалась одинаковой в группах ривароксабана и варфарина и составила 14,9 и 14,5% в год соответственно (р=0,44). Частота больших кровотечений также оказалась одинаковой: 3,6 и 3,4% в год соответственно (р=0,58). Вместе с тем частота внутричерепных кровотечений была ниже в группе ривароксабана: 0,5 и 0,7% в год соответственно (р=0,02) [10].
Таким образом, у больных с ФП ривароксабан обладает как минимум не меньшей, чем варфарин, эффективностью в отношении профилактики инсульта и системных эмболий, а при анализе популяции безопасности в соответствии с полученным лечением превосходит последний, снижая ОР развития инсульта и системных эмболий вне центральной нервной системы на 21%. Статистически значимых различий между группами по частоте тяжелых кровотечений не отмечено, хотя частота внутричерепных кровоизлияний и смертельных кровотечений была статистически значимо ниже в группе ривароксабана. Полученные данные позволили ривароксабану наряду с варфарином и другими НПАК занять позиции препарата выбора в профилактике инсульта при неклапанной ФП [2, 11, 12].
Пострегистрационные проспективные исследования применения ривароксабана при неклапанной ФП. Постмаркетинговое изучение ривароксабана в реальной клинической практике продолжается во всех направлениях: эффективность, безопасность, приверженность, соблюдение режима дозирования. Наблюдательные исследования позволили расширить знания о препарате, благодаря использованию широкой популяции пациентов, не ограниченной жесткими критериями включения и исключения, и убедиться, насколько данные, полученные в исследованиях III фазы, воспроизводимы в реальной практике.
В рамках доказательной медицины наибольшую ценность имеют проспективные когортные исследования, преимущества которых заключаются в том, что их дизайн позволяет избежать или свести к минимуму ошибки, свойственные ретроспективным анализам. В целом проспективные когортные исследования занимают более высокую ступень в иерархии доказательств в сравнению с ретроспективными [13, 14].
Первым крупным проспективным пострегистрационным международным наблюдательным исследованием ривароксабана для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП явилось исследование XANTUS [15]. Основной целью наблюдения послужил анализ эффективности и безопасности применения ривароксабана в реальной клинической практике. В 311 медицинских центрах Европы, Израиля и Канады за период с июня 2012 г. по декабрь 2013 г. были включены 6785 пациентов, которым был назначен ривароксабан. Средняя продолжительность наблюдения составила 329 дней. Средний возраст пациентов был 71,5 года. У 75% больных имелась артериальная гипертензия (АГ), у 20% — сахарный диабет, у 19% в анамнезе имелись указания на перенесенный инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или системную эмболию. У 9,4% пациентов имелось умеренное снижение клиренса креатинина. Риск развития ТЭО, рассчитанный по шкале CHA2DS2VASc, составил в среднем 3,4 балла; 54,5% больным до включения в исследование пероральная антикоагулянтная терапия не проводилась. Остальные 45,5% пациентов ранее в основном принимали АВК.
В качестве «первичной конечной точки» учитывали большие кровотечения (фатальные, внутричерепные, кровотечения в жизненно важные органы), любую смерть, любые другие нежелательные явления (НЯ), любые другие серьезные нежелательные явления (СНЯ). В качестве «вторичной конечной точки» регистрировали клинически значимые сердечно-сосудистые осложнения (инсульт/ТИА/системная эмболия, инфаркт миокарда), небольшие кровотечения (включали любые кровотечения, которые не соответствуют критериям большого кровотечения), НЯ и СНЯ в зависимости от степени риска развития ТЭО. Помимо этого оценивали удовлетворенность лечением, постоянство приема препарата, причины прекращения или прерывания терапии ривароксабаном.
Общее число больших кровотечений, ТЭО и всех случаев смерти было небольшим. За время наблюдения у 96,1% пациентов не отмечено ТЭО либо больших кровотечений. У 108 (1,6%) больных зарегистрированы сердечно-сосудистые осложнения (1,8 случая на 100 человеко-лет), включая инсульт, ТИА и инфаркт миокарда. У 128 (1,9%) зафиксированы большие кровотечения (2,1 случая на 100 человеко-лет). Кровотечения из слизистых оболочек отмечены у 60 (0,9%), при этом желудочно-кишечные — у 52 (0,8%) пациентов (0,9 случая на 100 человеко-лет).
Умерли 118 (1,7%) больных (1,9 случая на 100 человеко-лет), 49 (41,5%) из которых — вследствие острой сердечной недостаточности, внезапной сердечной смерти, инфаркта миокарда, ишемического инсульта, аритмии; 12 (10,2%) из 118 больных умерли по причине фатальных экстра- или интракраниальных кровотечений (0,2 случая на 100 человеко-лет). У остальных пациентов смертельный исход был обусловлен онкологической патологией, инфекционными заболеваниями, другими причинами. Частота больших кровотечений и клинически проявляющихся тромбоэмболий увеличивалась с возрастом и нарастанием риска развития ТЭО, оцененного по шкале CHA2DS2VASc.
В общем 598 (8,8%) пациентов имели, по крайней мере, один перерыв в приеме ривароксабана, в среднем продолжающийся 4 дня и обусловленный необходимостью в хирургическом вмешательстве, кровотечением либо другими НЯ. Во время перерыва в лечении и последующих 2 дней ТЭО зафиксированы у 2% больных, что сопоставимо с общими для всей когорты показателями. Лечение до окончания наблюдения прекратили 20,1% пациентов, в основном вследствие НЯ; 5096 (75,1%) больных сообщили своему врачу, что они очень удовлетворены либо удовлетворены лечением.
Пациенты, включенные в наблюдение XANTUS, по сравнению с исследованием ROCKET AF, имели более низкий риск развития ТЭО и реже имели указания на перенесенный инсульт в анамнезе. Вероятно, этим была обусловлена более низкая частота инсульта: 0,7 против 1,7 случая на 100 человеко-лет соответственно. Частота других эмболических осложнений и всех случаев смерти также была ниже в неотобранной популяции. Число больших кровотечений в XANTUS составило 2,1 на 100 человеко-лет по сравнению с данными ROCKET AF (3,6 случая на 100 человеко-лет) и было сходным с таковым в регистре США, насчитывающем 27 467 пациентов (2,9 случая на 100 человеко-лет) [16], и ниже, чем в Дрезденском регистре НОАК (3,1 случая на 100 человеко-лет) [17].
Таким образом, результаты исследования XANTUS подтвердили, что ривароксабан в настоящее время эффективен и безопасен у неотобранной реальной популяции пациентов с неклапанной ФП и различным риском развития инсульта. Важно отметить, что критерии определения больших кровотечений в исследовании XANTUS совпадали с критериями, применявшимися в ROCKET AF. С учетом различий в дизайне и популяциях пациентов результаты этого исследования соответствуют тем данным, которые были получены в ROCKET AF.
Еще одним проспективным наблюдением ривароксабана у одной из самых сложных категорий пациентов — больных с инсультом или ТИА в анамнезе – послужило первое российское многоцентровое наблюдательное исследование Neuro-Xar [18]. Основная цель настоящего исследования – изучить и описать применяемые неврологами схемы назначения ривароксабана с целью вторичной профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП, перенесших инсульт или ТИА.
В исследование были включены 214 пациентов в возрасте 18 лет и старше с неклапанной ФП, перенесшие инсульт или ТИА не ранее чем за 14 дней до 1-го визита. Антикоагулянтная терапия больным ранее не проводилась. Период наблюдения в исследовании составил 6 мес. В качестве основного критерия оценивали период между перенесенным инсультом или ТИА и назначением ривароксабана; частоту прекращения/перерывов в лечении ривароксабаном; время до прекращения/перерывов в лечении ривароксабаном; причину прекращения/перерывов в лечении ривароксабаном.
В качестве дополнительного критерия оценивали время начала антикоагулянтной терапии непосредственно после ишемического осложнения (инсульта или ТИА); частоту и причину, по которой пациенты прекращали прием ривароксабана; характеристику НЯ, СНЯ, включая частоту, степень тяжести, связь с вторичной профилактикой инсульта, лечение и исходы НЯ.
В основном пациенты относились к категории пожилого возраста. Средняя оценка по шкале CHA2DS2VASc составила 5 баллов, по шкале HAS-BLED 2 балла. У большинства пациентов имелись АГ, атеросклероз с поражением различных сосудистых бассейнов и хроническая сердечная недостаточность, преимущественно диастолическая. Реже наблюдались метаболический синдром, сахарный диабет, постинфарктный кардиосклероз, хроническая болезнь почек и язвенная болезнь желудка/двенадцатиперстной кишки.
Нельзя не учитывать также и то, что большинство пациентов принимали одновременно 4 лекарственных препарата и более, включая тромбоцитарные антиагреганты; это уменьшает приверженность к терапии и увеличивает риск развития ТЭО. Другими словами, в исследовании отразились повседневные проблемы, с клиническим полиморфизмом которых приходится сталкиваться практикующему врачу.
Из 201 пациента, прошедшего 4-й визит, 189 (94%) продолжали терапию ривароксабаном. По ходу исследования по различным причинам от приема ривароксабана отказались 16 (7,5%) пациентов.
Всего в исследовании было сообщено о 15 (7%) НЯ, 4 из которых расценены как серьезные. В 2 случаях зафиксирован летальный исход (повторный ишемический инсульт и кишечная непроходимость — смерть наступила от перитонита, осложнившегося полиорганной недостаточностью). Другие 2 случая СНЯ (пароксизм ФП и декомпенсация неврологической симптоматики после ранее перенесенного инсульта) привели к госпитализации. Зафиксированы 2 случая кровоточивости: из прямой кишки (на фоне одновременного приема ривароксабана и АСК 75 мг) и однократная макрогематурия. В обоих случаях проведение тромбопрофилактики было приостановлено с последующим возобновлением лечения ривароксабаном. Кровотечения прекращались спонтанно.
Таким образом, результаты российского исследования Neuro-Xar подтвердили эффективность и безопасность применения ривароксабана в обычной клинической практике для вторичной профилактики инсульта. Подавляющее число пациентов (94%), которые прошли заключительный визит, оказались комплаентными к лечению и продолжили прием ривароксабана. Хорошая переносимость терапии, стабильные лабораторные показатели наряду с низкой частотой кровотечений и побочных явлений свидетельствовали в пользу безопасности терапии. Несмотря на высокий риск развития ТЭО, только у 2 (0,9%) больных были зафиксированы ишемические цереброваскулярные нарушения, одно из которых закончилось летальным исходом. При этом в данном наблюдении повторный фатальный ишемический инсульт, по мнению исследователей, мог быть связан с отказом пациента принимать ривароксабан.
Ретроспективные исследования ривароксабана у пациентов с неклапанной ФП. Среди ряда ретроспективных анализов необходимо отметить крупные пострегистрационные исследования ривароксабана в США — PMSS и REVISIT-US. PMSS — это продолжающееся исследование безопасности ривароксабана в реальной мировой практике. Начиная с января 2013 г., с помощью системы электронной медицинской документации министерства обороны США проводится оценка больших кровотечений у пациентов с неклапанной ФП, получающих ривароксабан [16]. В этом исследовании для идентификации больших кровотечений использовался валидированный алгоритм A. Cunningham и соавт. [19]. В основе этого алгоритма лежит системный подход к идентификации больших кровотечений с использованием кодов Международной классификации болезней девятого пересмотра (МКБ-9) в соответствии с диагнозом выписанного из стационара больного, что позволяет наиболее четко определять конечную точку и снизить вероятность систематической ошибки. При этом травматические кровотечения не учитываются. В соответствии с данным алгоритмом к большим кровотечениям относят желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический инсульт и прочие внутричерепные кровоизлияния, маточные кровотечения и кровотечения из других жизненно важных органов. Учитываются также фатальные кровотечения, хирургические способы остановки кровотечения и гемотрансфузии. Перечисленные характеристики в основном соответствуют критериям понятия большого кровотечения, использованного в исследовании ROCKET AF. Большие кровотечения идентифицировались в системе электронной медицинской документации, которая позволяет получить доступ к клиническим характеристикам пациентов и результатам лабораторных и инструментальных методов.
В первой публикации результатов исследования PMSS [16] среди 27 467 пациентов у 478 (1,7%) были зарегистрированы большие кровотечения, число новых случаев которых за 15-месячный период составило 2,86 на 100 человеко-лет. Фатальные кровотечения зарегистрированы в 14 (0,05%) случаях. Наиболее часто развивались желудочно-кишечные кровотечения (88,5%), затем — внутричерепные (7,5%). Пациенты, перенесшие большое кровотечение, по сравнению с остальными больными были старше и отличались большей коморбидностью, включая АГ, коронарную патологию, хроническую сердечную недостаточность, заболевания почек. Оценка по шкале CHA2DS2VASc составила в среднем 4,8 балла против 3,7 балла у пациентов без больших кровотечений. По данным 2015 г., в рамках данного регистра проанализированы уже 39 052 пациента [20]. При этом частота больших кровотечений при увеличении числа пациентов практически не изменилась и составила 2,89 на 100 человеко-лет.
И наконец, самые последние данные, доложенные на конгрессе Европейского аритмологического сообщества в апреле 2016 г., посвящены результатам исследования REVISIT-US, цель которого состояла в оценке эффективности и безопасности ривароксабана и апиксабана по сравнению с варфарином у пациентов с неклапанной ФП, которым впервые назначена антикоагулянтная терапия в условиях клинической практики [21].
По дизайну исследование представляло собой ретроспективный анализ страховых заявок с использованием базы данных US MarketScan в период с 1 января 2012 г. по 31 октября 2014 г. «Конечной точкой исследования» была принята комбинация ишемического инсульта и внутричерепных кровотечений. При идентификации этих исходов в медицинской документации для получения более надежных результатов был использован валидированный алгоритм, учитывающий только первичные (основные) диагнозы. Данный алгоритм был протестирован в исследовании ATRIA и применяется в «Mini-sentinel» — программе FDA, основной целью которой является оценка эффективности и безопасности лекарственных средств в клинической практике. Использование данного алгоритма позволяет снизить вероятность ложноположительных результатов (т.е. выявление случаев инсульта и внутричерепных кровотечений, которых не было в изучаемый период времени, а например, они были у пациента в анамнезе).
Критериями включения были оценка по шкале CHA2DS2VASc ≥2 баллов, длительность непрерывного наблюдения в системе не менее 180 дней и наличие как минимум 2 диагностических кодов ФП неклапанного генеза по МКБ-9. Критериями исключения являлись случаи инсульта, системных эмболий или внутричерепного кровотечения в анамнезе.
Всего в базе данных были идентифицированы 57 422 пациента, соответствующих критериям включения и не имеющих критериев исключения. Используя метод подбора по показателю предрасположенности, в группы ривароксабана и варфарина включили по 11 411 пациентов; в группы апиксабана и варфарина по 4083 пациента. Использование отбора по показателю предрасположенности было выполнено для того, чтобы получить максимально сопоставимые группы сравнения и снизить влияние вмешивающихся факторов на результат.
По результатам исследования REVISIT-US показано, что терапия ривароксабаном ассоциировалась со статистически значимым снижением ОР «комбинированной конечной точки» (ишемический инсульт и внутричерепное кровотечение) на 39% по сравнению с варфарином. При этом частота развития ишемического инсульта в группе ривароксабана составила 0,54%/год по сравнению с 0,83%/год в группе варфарина (ОР 0,71 при 95% доверительном интервале от 0,47 до 1,07); частота внутричерепных кровотечений в группе ривароксабана составила 0,49%/год по сравнению с 0,96%/год в группе варфарина (ОР 0,53 при 95% доверительном интервале от 0,35 до 0,79). В то же время терапия апиксабаном не была ассоциирована со статистически значимым снижением риска «комбинированной конечной точки».
Таким образом, результаты исследования REVISIT-US подтверждают низкий риск развития внутричерепных кровотечений на фоне терапии НПАК в клинической практике. Терапия ривароксабаном также была ассоциирована со снижением риска «комбинированной конечной точки» (ишемический инсульт и внутричерепное кровотечение). Полученный результат в целом соответствует данным исследования ROCKET AF и результатам других исследований реальной практики (XANTUS, PMSS). Полученные отношения рисков для апиксабана против варфарина в меньшей степени соответствуют данным исследования ARISTOTLE (отсутствие статистически значимых различий по «комбинированной конечной точке» и тенденция к увеличению ОР развития ишемического инсульта на 13%).
Несколько перекликаются с результатами исследования REVISIT-US данные IMS Life Link о назначении сниженных доз ингибиторов Xa фактора ривароксабана и апиксабана кардиологами США [22]. Доля назначения сниженной дозы ривароксабана 15 мг 1 раз в день в реальной практике (REVISIT-US — 17,5%, анализ IMS Life Link — 21,7%) соответствует доле пациентов, имевших критерии снижения дозы в исследовании ROCKET AF, а именно — значения клиренса креатинина 15—49 мл/мин. В то же время сниженная доза апиксабана (2,5 мг 2 раза в день) назначалась в 3—4,4 раза чаще, чем это потребовалось в исследовании ARISTOTLE. Авторы публикации предлагают два объяснения подобным результатам: отличия популяции пациентов, включенных в ARISTOTLE, от популяции в реальной клинической практике и более сложный алгоритм выбора дозы у апиксабана (сниженную дозировку рекомендуется назначать при наличии 2 из 3 факторов: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и меньше и концентрация креатинина в плазме крови 133 мкмоль/л и выше).
Заключение
В настоящее время возможности антитромботической терапии при неклапанной фибрилляции предсердий существенно расширились. Основанием этому послужили законченные проспективные рандомизированные сравнительные испытания, продемонстрировавшие эффективность и безопасность новых пероральных антикоагулянтов. Ривароксабан имеет хорошие перспективы широкого применения в ангионеврологической практике. Дальнейшие запланированные исследования с ривароксабаном призваны аргументированно, с учетом данных доказательной медицины, расширить возможности его клинического применения.
