Механизмы развития тромбоэмболических осложнений у больных с мерцательной аритмией

Основной причиной гибели и инвалидизации больных с мерцательной аритмией (МА) являются тромбоэмболи­ческие осложнения (ТЭО). В большинстве случаев источ­ником тромбоэмболии служит левое предсердие (ЛП). Частота развития тромбоза ЛП колеблется от 8 до 25%, причем более 90% тромбов локализованы в его ушке [1].

Предполагается, что в ряде случаев тромб ЛП не явля­ется источником тромбоэмболии. В одной небольшой работе был проанализирован иммунохимический состав тромба в предсердии и эмбола. Оказалось, что эти тром­бы различны по структуре. Предсердные тромбы содер­жали аморфное вещество и фибрин, тогда как эмболы состояли из большого числа тромбоцитов и фибрина. Это дало возможность авторам сделать осторожный вывод: эмболы могут образовываться непосредственно в кровотоке у больных с высокой активностью свертыва­ющей системы [2].

Следует, однако, учитывать, что имеющиеся тромбы не всегда отрываются, а отсутствие тромба не означает, что риск развития ТЭО отсутствует. Один из возмож­ных факторов, влияющих на риск развития тромбоэм­болии, — изменение уровня трансляции мРНК фактора ХШа в тромбоцитах. Известно, что в тромбоцитах содер­жатся мРНК и все необходимые для трансляции белки. Подавление или активация трансляции тех или иных мРНК модулируется на фоне активации тромбоцитов, взаимодействия тромбоцитарных интегринов с лиганда­ми [3, 4]. Как известно, фактор ХIIIа способствует стаби­лизации фибринового тромба.

У больных с МА выявлена закономерность в уровне трансляции мРНК гена субъединицы А фактора XIII в тромбоцитах, в зависимости от того, содержатся ли эти тромбоциты в тромбе ушка ЛП или в тромбоэмболе. Самый низкий уровень трансляции мРНК характерен для тромбоцитов, находящихся в тромбоэмболе (в отсутствие тромбоза ушка ЛП). Промежуточный уровень трансляции мРНК характерен для тромбоцитов в составе тромбоэмбола, если в ушке ЛП сохраняется тромб. И наконец, самый высокий уровень трансляции мРНК субъединицы А фактора XIII определяется в тромбоцитах в составе тромба в отсутствие периферических тромбоэмболий, так как этот тромб характеризуется наибольшей прочнос­тью [5]. Молекулярный механизм регуляции трансляции мРНК фактора XIII и, соответственно, способы влияния на него неизвестны. Тем не менее можно предпола­гать, что в дальнейшем это может стать перспективным направлением в создании новых антитромботических препаратов.

Кроме тромбоза ушка ЛП и его структурных особен­ностей риск развития ТЭО повышают и другие факторы, которые обсуждаются ниже.

Особенности функционирования системы гемостаза при МА

Первым этапом нарушений в системе гемостаза при МА считают развитие дисфункции эндотелия (ДЭ) в эндокарде ушка ЛП, хотя строгих доказательств первич­ности такого поражения нет. Локальные протромботические сдвиги в эндокарде могут объяснять то, что тромб гораздо чаще образуется в ушке ЛП, а не правого пред­сердия [6], хотя степень механической дисфункции и стаз крови в ушках одинаковы [7]. Например, в исследовании in vivo, проведенном на макаках-крабоедах, выявлено, что активность физиологической антикоагулянтной системы белка С в эндотелиальных клетках в ушке ЛП почти в 2 раза ниже, чем в ушке правого предсердия. Это связано с низким уровнем экспрессии тромбомодулина вследствие локальной ДЭ [8].

Предполагается, что локальная ДЭ в эндокарде ушка ЛП способна вызывать перестройку метаболичес­кой активности эндотелия других сосудистых облас­тей. Генерализованные нарушения функции эндотелия приводят к повышению прокоагулянтной активности крови на фоне снижения фибринолитического резерва (табл. 1). Однако изменения на одном участке эндотелия могут быть прямо противоположными изменениям в дру­гом. Именно поэтому окончательное суждение о систем­ной ДЭ весьма затруднительно. Соответственно, к оценке значимости регистрируемых изменений надо подходить с большой осторожностью.

Таблица 1. Изменения уровней факторов гемостаза у больных с МА.

Примечание. ↑— повышение уровня; ↓— снижение уровня; МА — мерцательная аритмия; ФВБ — фактор Виллебранда; ИПТФ — ингибитор пути тканевого фактора; ИАП-1 — ингибитор активатора плазминогена 1-го типа.

У больных с постоянной формой МА продемонстри­ровано повышение в крови уровня комплекса тром­бин—антитромбин III и фрагментов протромбина 1+2, особенно при клапанной форме МА [9]. У больных с МА и ишемическим инсультом по сравнению с боль­ными с инсультом и синусовым ритмом регистрирова­лись повышенные концентрации фактора Виллебранда (ФВБ), фактора VIII, фибриногена, β-тромбоглобулина, D-димера и тромбоцитарного фактора 4, что свидетель­ствует об активации тромбоцитов и свертывающей сис­темы крови [10]. При этом отмечалось снижение фибри- нолитической активности крови вследствие повышения концентрации ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1) [11]. Нарушения в системе фибринолиза косвенно подтверждают результаты работы N. Petersen и соавт., которые показали, что у больных с кардиоэмболическим инсультом существенно снижен уровень актив­ности плазминогена [12]. В другой работе выявлено сни­жение уровня ИАП-1 у больных с кардиоэмболическим инсультом по сравнению с атеротромботическим [13].

Вид и степень изменений в системе гемостаза зависят от общей длительности МА. При постоянной форме МА выявлено повышение уровней ФВБ, фибриногена и растворимого P-селектина, при персистирующей — повышение уровня ФВБ и фибриногена, а при парок­сизмальной — растворимого P-селектина и фибриноге­на [14]. Противоречивые результаты получены в других работах, где при постоянной форме МА также выявлено повышение уровней ФВБ, фибриногена и растворимого P-селектина, при пароксизмальной форме повышались уровни только фибриногена и ФВБ, а у больных с персистирующей формой МА уровни всех трех факторов были в пределах нормы [15]. S. Kamath и соавт. [16] выявили повышение уровней D-димера и β-тромбоглобулина при всех формах МА, самые высокие уровни регистрирова­лись у больных с постоянной формой. При этом уровни фибриногена и растворимого Р-селектина не различались у больных с любой формой МА и у здоровых лиц. Не выявлено различий в концентрации растворимых Р- и Е-селектинов, ФВБ, С-реактивного белка (СРБ), интер­лейкина-6 (ИЛ-6) и тканевого фактора в зависимости от длительности МА, оцененной по данным длительного мониторинга электрокардиограммы. Уровни всех этих маркеров были практически одинаковыми у больных без МА во время исследования (МА в анамнезе) и у больных с суммарной продолжительностью МА 0,1—10, 10—50 и >50% времени наблюдения [17].

Маркеры тромбоза ушка ЛП при МА

Механизм тромбообразования при МА изучен недоста­точно. Имеющиеся сведения нередко противоречат друг другу и не складываются в единую картину. Механизмы и клиническое значение повышения или снижения уров­ней того или иного фактора системы гемостаза до сих пор не расшифрованы. Прямое измерение концентрации факторов свертывания при МА с целью изучения про­цессов тромбообразования в клинической практике не используется. Тем не менее выявление маркеров внутрисердечного тромбоза при МА может помочь в комплекс­ной оценке риска развития ТЭО.

Фибриноген, фрагменты протромбина 1+2 и комплекс тромбин—антитромбин III — повышенный уровень ассо­циирован с наличием спонтанного контрастирования ЛП или его ушка по данным чреспищеводной эхокардиографии (ЭхоКГ) [18].

Фибрин-мономер — чувствительный маркер гиперко­агуляции in vivo. В работе Н. Okuyama и соавт. [19] уста­новлена ассоциация между повышением уровня фибрин-мономера с тромбозом ушка ЛП (независимо от наличия или отсутствия МА).

D-димер. В ряде работ выявлена связь между наличием тромба в ушке ЛП и высоким уровнем D-димера. Эти наблюдения подтвердились и нами при обследовании 114 больных с персистирующей формой МА. Показано, что уровень D-димера является независимым предик­тором тромбоза ушка ЛП [20]; это подтверждается и другими исследованиями [21]. Уровень D-димера менее 1,15 мкг/мл может служить маркером отсутствия тромба в ушке ЛП при МА (прогностическая ценность отрица­тельного результата 97%). У больных с уровнем D-димера более 1,15 мкг/мл тромб ушка ЛП выявлялся в 21,8% случаев, а при уровне менее 1,15 мкг/мл — только в 3%. Противоречивые результаты получены в работе S. Sugiura и соавт. [22] — у 19 из 23 больных с тромбозом ушка ЛП на фоне МА уровень D-димера не превышал 0,5 мкг/мл.

По данным Е.С. Кропачевой и соавт. [23], изменение уровня D-димера можно использовать для оценки эффек­тивности терапии непрямыми антикоагулянтами. После растворения тромба в ушке ЛП уровень D-димера сущес­твенно снижался.

ИАП-1. Это протеиназный ингибитор, участвующий в регуляции активности фибринолитической системы. Постоянная форма МА, как правило, сопровождается повышением его уровня. Повышенный уровень ИАП-1 наблюдался у больных, у которых тромб в ЛП не раство­рялся, несмотря на терапию варфарином; связь уровня ИАП-1 с образованием тромба оказалась недостовер­ной [24]. Изучая уровень этого фактора, мы получи­ли довольно интересные результаты [20]. Оказалось, что при МА низкий уровень ИАП-1 является факто­ром риска тромбоза ушка ЛП. В исследование были включены 92 больных с длительностью МА более 48 ч. У больных с тромбом в ушке ЛП среднее давление в легочной артерии, диаметр выносящего тракта левого желудочка и уровень D-димера были выше, а фракция выброса левого желудочка и уровень ИАП-1 — ниже, чем у больных без тромба. Независимыми факторами риска тромбоза ушка ЛП оказались только низкий уровень ИАП-1 (отношение шансов — ОШ 0,51 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,276 до 0,936; p=0,03) и повышенный уровень D-димера (ОШ 1,01 при 95% ДИ от 1,001 до 1,014; p=0,026). Выявленное сни­жение уровня ИАП-1 у больных с тромбом в ушке ЛП, вероятно, указывает на то, что формирование тромба является следствием своеобразного истощения факто­ров фибринолиза, и, соответственно, сопровождается повышенным потреблением ИАП-1. Это согласуется с результатами V. Roldan и соавт., выявившими, что у больных с кардиоэмболическим инсультом по сравне­нию с атеротромботическим уровень ИАП-1 снижен; возможно, это связано с формированием тромба в ушке ЛП [25].

Активация тромбоцитарного звена гемостаза при МА, несомненно, играет роль в развитии тромбоза. Наиболее высокий риск тромбоза отмечается у больных с клапан­ной формой МА. У таких больных наблюдается не только активация тромбоцитов, но и их повышенное разруше­ние с обнаружением в кровотоке свободных фрагментов мембранных гликопротеидов Ib [26]. Доказано, что на активацию тромбоцитов, как и на частоту обнаружения внутрипредсердного тромба, влияет замедление кровото­ка в ушке ЛП. Вместе с тем неясно, оказывают ли прямое влияние системные нарушения гемостаза и активация тромбоцитов на формирование тромба в ушке ЛП.

Интересные результаты получены S. Willoughby и соавт., которые показали, что степень активации тромбоцитарного звена гемостаза при МА зависит от участка сосудистого русла. Уровень экспрессии Р-селектина и степень индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов были выше в образцах крови из ЛП по сравнению с образ­цами из правого предсердия и бедренной вены [27]. Роль выявленных нарушений в процессе тромбообразования при МА нуждается в дальнейшем изучении.

ФВБ. Повышение уровня ФВБ в плазме увеличива­ет риск развития ТЭО при МА [28]. Установлено, что уровень ФВБ достоверно выше при наличии участков адгезии тромбоцитов на эндокарде или тромба в ушке ЛП [29].

Тромбомодулин и ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ). У больных с синусовым ритмом с помощью иммуногистохимического анализа показано, что почти вся поверхность эндотелия предсердий покрыта молеку­лами тромбомодулина и ИПТФ, за счет чего эндокард в норме является антикоагулянтным барьером. На экс­периментальной модели пароксизмальной МА у крыс (сверхчастая электрокардиостимуляция предсердий в течение 8 ч) установлено, что МА приводит к уменьше­нию экспрессии генов тромбомодулина и ИПТФ (по подавлению синтеза мРНК) и, соответственно, к сни­жению уровня этих белков в эндокарде ЛП. В эндокарде левого желудочка экспрессия тромбомодулина и ИПТФ после сверхчастой электрокардиостимуляции не изменя­лась [30].

Липопротеид(а)— макромолекула, содержащая апопротеин(а). Структура молекулы апопротеина(а) гомологична структуре плазминогена. Липопротеид(а) оказывает ингибирующее действие на синтез тканевого активатора плазминогена, способен связываться с фиб­рином и конкурентно взаимодействовать с клеточными рецепторами плазминогена. Он также снижает актив­ность эндогенной системы фибринолиза, что показано на экспериментальной модели венозного тромбоза [31].

Повышение уровня липопротеида(а) отмечено у боль­ных с постоянной формой МА и наличием тромбов в ЛП [32, 33]. Пороговый уровень липопротеида(а) более 30 мг% служит независимым предиктором как наличия тромба в ушке ЛП, так и развития ТЭО [32, 33].

Воспаление как фактор риска развития тромбоза при МА

Вслед за атеросклерозом, в механизме развития кото­рого воспалительным реакциям стали отводить одну из основных ролей, подобные закономерности все чаще находят и при МА. Проведено большое количество иссле­дований, доказывающих важную роль воспаления в раз­витии МА и ее осложнений [34—38]. По крайней мере некоторые маркеры воспаления — ОРБ, ИЛ-6 и α-фактор некроза опухолей (α-ФНО) — связаны с этой аритмией.

Изучена связь маркеров воспаления и протромботических нарушений при МА [11, 39, 40]. Повышенный уровень СРБ, определенный высокочувствительным методом (вч-СРБ), сопровождался увеличением вязкости крови и уровня фибриногена, а повышенный уровень ИЛ-6 — увеличением экспрессии тканевого фактора. В небольшом исследовании ИЛ-6 оказался независимым предиктором ишемического инсульта при МА. Чем выше был уровень вч-СРБ, тем более выраженным было спон­танное контрастирование ЛП. Риск развития инсульта был наибольшим при сочетании спонтанного контрас­тирования, низкой скорости изгнания крови из ушка ЛП и высокого уровня вч-СРБ. На большой группе больных с МА показано, что уровень вч-СРБ является независи­мым предиктором инсульта; повышение уровня вч-СРБ коррелировало с увеличением риска развития инсульта, оцененного по шкале CHADS₂ [11].

Определенный параллелизм прослеживается и между воспалительными маркерами и тромбозом ушка ЛП при МА. Именно из-за воспалительного повреждения эндокарда у больных с аритмиями на фоне ревматичес­ких клапанных пороков отмечаются более выраженные протромботические сдвиги. При неклапанной форме МА выявлена ассоциация между наличием тромба в ушке ЛП и повышением уровней моноцитарного хемотаксического фактора 1-го типа и молекул адгезии (VCAM-1) [41].

Тучные клетки участвуют в процессах локального воспаления, осуществляют синтез ряда вазоактивных и протромбогенных медиаторов — гистамина, гепари­на, протеолитических ферментов, цитокинов, секреция которых регулируется фактором роста тучных клеток. При тромбозе ушка ЛП выявлены значительное увели­чение числа этих клеток в эндокарде ушка, перемещение их в верхний слой эндокарда и повышение экспрессии фактора роста тучных клеток [42]. При этом количество макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов в эндокарде ушка оставалось таким же, как в группе контроля. Таким образом, скопление тучных клеток в ушке ЛП не было следствием неспецифической воспалительной реакции при МА. Известно, что активированные тучные клет­ки выделяют α-ФНО, повышают экспрессию молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1, что, возможно, приводит к формированию тромба в ушке ЛП [43].

Роль ДЭ при формировании тромба в ушке ЛП

В эндокарде ЛП выявлен высокий уровень базальной секреции оксида азота (NO) [44]. В норме в эндокарде ЛП синтезируется в 3 раза больше NO, чем в эндотелии аорты и эндокарде желудочков. Таким образом, ЛП участвует в регуляции системного сосудистого тону­са и процессов тромбообразования. МА приводит к значительному снижению экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы и, соответственно, к падению концентра­ции NO в эндокарде ЛП. В эндокарде правого предсер­дия и в аорте экспрессия NO-синтетазы и концентрация NO не отличаются от таковых при синусовом ритме [41]. Падение экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы в эндокарде ЛП при МА, скорее всего, обусловлено гемодинамическими нарушениями. Напряжение сдвига активирует тирозинкиназу Src, что повышает экспрес­сию NO-синтетазы за счет как активации транскрипции, так и повышения стабильности мРНК. Напряжение сдвига также повышает биодоступность NO в эндоте­лии за счет фосфорилирования NO-синтетазы. Помимо нарушений гемодинамики при МА отмечается повыше­ние синтеза супероксидных радикалов [45, 46], которые инактивируют NO. Следствием системного снижения синтеза и уменьшения стабильности NO является сни­жение уровней нитритов и нитратов в плазме больного МА, а также уровня цГМФ в тромбоцитах, что приводит к протромботическим сдвигам и формированию тромба в ушке ЛП [47].

Роль механической дисфункции при формировании тромба в ушке ЛП

Ведущей причиной тромбообразования при МА явля­ется механическая дисфункция предсердий, в основе которой лежат электрическое ремоделирование, нару­шение сократимости кардиомиоцитов и структурное ремоделирование стенки сердца. Электрическое ремо­делирование проявляется изменением уровня внутри­клеточного кальция и уменьшением продолжительности потенциала действия. Электрическое ремоделирование нарушает сократимость предсердий, что приводит к стазу крови, а позднее вызывает структурное ремоделирование [48]. Морфологической основой структурного ремоде­лирования служит развитие фиброза стенки предсердий. Фиброз, с одной стороны, является следствием МА, а с другой — провоцирующим фактором ее развития. Фиброз характерен для всех форм МА, включая изолированную [49—51]. В настоящее время появились неинвазивные способы выявления фиброза — магнитно-резонансная томография с отсроченным контрастированием и ЭхоКГ с использованием интегрированного обратного рассеива­ния [52, 53].

Патогенез фиброза предсердий при МА изучен недо­статочно. Предполагается участие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), трансформирующего β-фактора роста и окислительного стресса [54, 55]. Ранее была доказана роль РААС в развитии фиброза миокарда желудочков при артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда и кардиомиопатии [54]. У больных с первичным гиперальдостеронизмом значимо увеличивается риск развития МА [56], а повы­шение экспрессии ангиотензина II у трансгенных мышей помимо развития аритмии сопровождается дилатацией и фиброзом предсердий [57]. Ангиотензин II стимулирует гиперпродукцию трансформирующего β-фактора роста, который индуцирует накопление в межклеточном мат­риксе миофибробластов, активирует синтез металлопротеиназ, усиливает воспалительную инфильтрацию и при­водит к развитию фиброза [58, 59]. В экспериментах на мышах гиперпродукция трансформирующего β-фактора роста в тканях сердца сопровождалась развитием изби­рательного фиброза предсердий и МА [60, 61]. Особенно следует отметить, что гиперпродукция трансформирую­щего β-фактора роста отмечалась как в предсердиях, так и в желудочках, но фиброз развивался только в предсер­диях. Причин тому может быть несколько. Во-первых, в миокарде предсердий исходно отмечается более высокое содержание фибробластов [62]. Во-вторых, в условиях in vitro и in vivoустановлено, что предсердные фибробласты активнее, чем желудочковые, превращаются в миофибробласты [63]. Наконец, в ответ на стимуляцию фак­торами роста в предсердных фибробластах пролиферация и транскрипция происходят значительно активнее, чем в желудочковых [63].

На клеточном уровне возможны два различных пути развития фиброза — замещение соединительной тканью погибших в результате активации апоптоза кардиомиоцитов и первичная активация фибробластов (в ответ на растяжение стенки предсердия, воспалительные и оксидантные сдвиги), приводящая к гиперпродукции внеклеточного матрикса. При МА реализуются оба меха­низма. Активация фибробластов при МА сопровождается гиперпродукцией матриксных металлопротеиназ [64], что стимулирует экспрессию целого ряда провоспалительных цитокинов, индуцирующих апоптоз предсердных кардиомиоцитов. У больных с МА экспрессия матриксных металлопротеиназ в ткани ушка ЛП существенно выше, чем у лиц без аритмии [65].

Основным результатом формирования фиброза при МА является развитие механической дисфункции пред­сердий. Соответственно можно предположить наличие связи между распространенностью фиброза и риском образования тромба в ЛП. Результатов прямого сопостав­ления степени распространенности фиброза предсердий с риском тромбообразования не получено. Но косвенные свидетельства такого влияния есть. Так, с помощью маг­нитно-резонансной томографии с отсроченным контрас­тированием изучена структура ЛП у 387 больных с МА. Степень распространенности фиброза оценивалась в про­центах от площади ЛП. У больных с инсультом в анамнезе распространенность фиброза была достоверно выше, чем у лиц без инсульта, и составила 24,4±12,4% по сравнению с 16,2±9,9% (p<0,01). При распространенности фиброза <8,5% инсульт встречался в 2,8% случаев, а при распро­страненности фиброза >21,1% — в 52,8%. Аналогичные результаты получены для оценок по шкале CHADS₂. У больных с оценкой 2 балла и более распространенность фиброза составила 18,7±11,4% по сравнению с 14,7±9,2% у больных с оценкой по шкале CHADS₂ <2 баллов. При проведении многофакторного анализа фиброз ЛП ока­зался независимым предиктором инсульта. Наличие рас­пространенного фиброза (>21,1% по сравнению с <8,5%) увеличивало относительный риск развития инсульта почти в 4 раза [66]. Однако ретроспективный характер исследования не дает достаточных оснований полагать, что степень распространенности фиброза, выявленная в момент включения в исследование, соответствует той, которая была у больного в момент развития инсульта.

В настоящий момент влияние фиброза на формиро­вание тромба в ЛП и развитие ТЭО при МА не может считаться доказанным.

Влияние гормональных нарушений на формирование тромба в ушке ЛП

В ряде работ описана ассоциация повышенного уровня предсердного натрийуретического пептида (ПНУП) с риском развития инсульта [67, 68], с низкой скоростью изгнания крови из ушка ЛП [69] и с тромбозом ушка ЛП [67] у больных с МА. По всей видимости, повышение уровня ПНУП является только маркером высокого риска тромбоза. При этом механическая дисфункция и фиброз стенки предсердий, приводящие к гормональным нару­шениям, представляют собой значимые патогенетические звенья в процессе тромбообразования при МА.

В работе Y. Okada и соавт. [70] изучена возможность использования уровня ПНУП в качестве маркера внутрисердечного тромба у больных с инсультом и МА. Актуальность поставленной задачи определяется тем, что не всем больным с инсультом из-за тяжести состояния можно выполнить чреспищеводную ЭхоКГ, а диагности­ка внутрисердечного тромбоза важна при выборе анти- тромботического лечения. Обследованы 67 больных с МА, госпитализированных по поводу ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки. При чреспищеводной ЭхоКГ тромбоз ЛП выявлен у 17 (25,4%) больных. Уровень ПНУП был достоверно выше у больных с тром­бозом, чем без тромбоза, — 189,8 (141,4—473,2) пг/мл по сравнению с 117,9 (70,3—187,1) пг/мл (p=0,012). По результатам многофакторного анализа повышение уров­ня этого биомаркера >140 пг/мл оказалось независимым предиктором обнаружения тромба (ОШ 5,62 при 95% ДИ от 1,39 до 22,66; р=0,015), чувствительность и специфич­ность составляли 76,5 и 62% соответственно. Основным ограничением данной работы, не позволяющим прямо переносить полученные результаты в практику, явля­ется выборочное выполнение чреспищеводной ЭхоКГ. Возможность использования ПНУП в качестве маркера тромбоза ушка ЛП должна быть изучена в рамках крупно­го проспективного регистра.

Генетические аспекты повышенного риска тромбообразования и ТЭО при МА

Данный вопрос изучен явно недостаточно, в табл. 2 суммированы некоторые данные, касающиеся связи гене­тических особенностей факторов гемостаза с тромбозом ушка ЛП или с ТЭО при МА.

Таблица 2. Связь полиморфных маркеров генов системы гемостаза с тромбозом ушка ЛП или ТЭО при МА.

Примечание. МА — мерцательная аритмия; ТЭО — тромбоэмболические осложнения; ЛП — левое предсердие.

Риск тромбоза ушка ЛП

Наиболее изученным генетическим предиктором веноз­ного тромбоза является лейденская мутация — замена Арг на Глу в положении 506 гена фактора V. Эта мутация приводит к тому, что фактор Va становится устойчивым к расщепляющему действию активированного белка C. Изучение лейденской мутации при МА дало противоре­чивые результаты.

В небольшом европейском исследовании, включившем 105 больных с МА без клапанных пороков сердца, роль этой мутации как фактора риска тромбоза ушка ЛП не подтвердилась [71]. В России аналогичная работа прове­дена в лаборатории, возглавляемой Е.П. Панченко [77]. В исследование включены 48 больных с МА. Гетерозиготных носителей лейденской мутации было 8,3%. У всех носителей лейденской мутации выявлялся тромб в ушке ЛП. В то же время не получил пока объяс­нения тот факт, что частота лейденской мутации в группе существенно превысила среднестатистический уровень этого генетического дефекта в российской популяции.

Результаты нашей работы подтверждают важную роль фактора V в развитии тромбоза ЛП [78]. Изучена рас­пространенность полиморфного маркера гена фактора V C-426T и лейденской мутации у 53 больных с персистирующей формой МА (длительность пароксизма — от 48 ч до 90 сут) в зависимости от наличия тромбоза ушка ЛП (диа­гностирован у 11 больных). При многофакторном анализе выявлены следующие независимые факторы риска тром­боза ушка ЛП: ишемическая болезнь сердца (ОШ 15,1 при 95% ДИ от 1,16 до 196,54; p=0,039), генотип TT полимор­фного маркера C-426T (ОШ 51,2 при 95% ДИ от 1,88 до 1396,39; p=0,02) и уменьшение максимальной скорости изгнания крови из ушка ЛП менее 20 см/с (ОШ 29,17 при 95% ДИ от 2,32 до 366,85; p=0,009). Низкая распростра­ненность лейденской мутации в изученной группе (как и в целом в российской популяции) не позволила выявить достоверных различий.

Независимая связь между гомозиготным носительством полиморфного маркера C-426T гена фактора V и наличием тромба в ушке ЛП обнаружена впервые. Ранее мы выявили связь гомозиготного носительства полиморфного маркера C-426T с атеротромбозом [79]. Изученный маркер расположен в промоторной области и, следовательно, может влиять на уровень экспрессии гена. Возможно, изменение именно скорости синтеза кодиру­емого белка, а не его структуры, может играть значимую роль в патогенезе тромбообразования в ушке ЛП у боль­ных с МА. По-видимому, сегодня уже достаточно данных для того, чтобы обсуждать воздействие на фактор V как одну из возможных целей антитромботической терапии.

Риск развития ТЭО

В исследовании SPAF III, включившем 1531 больного, показано отсутствие связи лейденской мутации с риском развития ТЭО при МА [72]. В крупном проспективном регистре (n=13 559) также не удалось выявить связь между наличием лейденской мутации и риском развития инсульта у больных с МА [74].

В исследовании случай—контроль (336 больных с МА и 336 здоровых добровольцев) выявлена независимая связь полиморфного маркера гена протромбина G20210A с нали­чием МА, но на риск развития ТЭО носительство этого полиморфизма не оказывало достоверного влияния [75].

В работе E. Berge и соавт. изучена связь полиморфных маркеров генов факторов V, протромбина и метилентетрагидрофолатредуктазы с риском развития ТЭО при МА [73]. В исследование включены 367 больных с ише­мическим инсультом на фоне МА и 482 здоровых доно­ра. В работе не выявлено достоверной связи изученных маркеров с риском развития инсульта. Среди носителей лейденской мутации отмечалось статистически недосто­верное повышение риска раннего рецидива инсульта.

Выявлена связь полиморфного маркера A6534G гена β-цепи фибриногена с риском смерти от инсульта у боль­ных с МА. Данный полиморфный маркер приводит к заме­не Тре на Ала в позиции 312 белка β-цепи фибриногена и влияет на способность фактора ХIIIа связываться с фиб­рин-мономерами. Фактор XIIIa, катализируя полимериза­цию фибрин-мономеров, повышает устойчивость фибрина к протеолитической деградации плазмином. Теоретически данный полиморфизм может влиять на стабильность тром­ба. А. Carter и соавт. [76] изучали связь полиморфного мар­кера A6534G с риском развития ишемического инсульта, типами инсульта и смертностью от инсульта (519 больных инсультом и 423 здоровых донора). Не выявлено досто­верной связи данного полиморфизма с риском разви­тия инсульта и типами инсульта как у больных с МА (n=110), так и у больных с синусовым ритмом. Наличие аллеля G достоверно ухудшало прогноз у больных с МА. Выживаемость носителей генотипа А/А составила 42,1%, носителей генотипа A/G — 18%, а носителей генотипа G/G — 0 в течение 3-летнего наблюдения. Предполагается, что высокая смертность носителей аллеля G обусловлена снижением стабильности тромба и склонностью к эмбо­лиям. Связь полиморфного маркера A6534G гена β-цепи фибриногена с наличием тромба в ушке ЛП не изучалась.

Другой часто изучаемый полиморфизм — полимор­фный маркер G(-455)A гена β-цепи фибриногена, рас­положенный в промоторной области. Наличие аллеля —455A определяет более высокий уровень транскрипции гена. В работе V. Bozdemir и соавт. [80] обследованы 47 больных с МА, у 24 из них выявлен тромб в ушке ЛП. Распространенность аллеля —455A в группе больных с тромбозом ушка ЛП составила 37,5%, в группе без тром­ба — 15,1% (различия статистически незначимы). При добавлении к первой группе больных с выраженным спонтанным контрастированием различия достигали ста­тистической значимости — 44,4% по сравнению с 10% (р=0,01). В нашей работе обследованы 53 больных с МА, у 11 из них выявлен тромбоз ушка ЛП. Нами не выявлено влияния этого маркера на развитие тромбоза при МА [73].

Заключение

Итак, тромб в левом предсердии при мерцательной аритмии образуется в связи с изменением гемодинами­ки, которое приводит к постепенному преобладанию процессов свертывания крови над противоположными реакциями. Большое значение имеет состояние эндо­карда, при этом локальные воспалительные реакции могут существенно усугублять ситуацию. Генетический полиморфизм некоторых факторов системы гемоста­за может оказать значимое влияние именно в случае, если равновесие в этой системе подвергается значимому давлению внешних обстоятельств. Расшифровка меха­низмов тромбообразования при мерцательной аритмии в будущем даст информацию для поиска новых направ­лений в целях медикаментозного предотвращения риска развития тромбоэмболических осложнений.