Мерцательная аритмия (МА) — наиболее распространенное нарушение ритма сердца, которое регистрируется у 1—2% лиц в популяции, приводя к 5-кратному повышению риска развития ишемического инсульта (ИИ) и большинства эмболических осложнений [1—3]. В Российской Федерации распространенность МА у мужчин составляет 2,8 на 1000, у женщин — 3,6 на 1000 [1]. Средний возраст пациентов с МА около 75 лет. Стандартизованная по полу и возрасту распространенность МА удваивается в каждой последующей возрастной группе до 60—69 лет, при этом максимальной распространенность МА становится в возрастной группе 70—79 лет. По данным Госкомстата, в 2009 г. в России зарегистрировано 31,3 млн случаев заболеваний системы кровообращения, доля пациентов с МА составляет 8% от этого числа; таким образом, расчетное число случаев МА в РФ составляет около 2,5 млн [1].
Несмотря на введенную систему стратификации риска развития тромбоэмболий (ТЭ) у больных МА в 2001 г., по-прежнему риск развития инсульта и системных эмболий остается недооцененным в повседневной клинической практике [2–6]. В 2001 г. была предложена шкала CHADS2 [2], позволяющая прогнозировать риск развития ИИ для каждого больного. В один балл оцениваются такие факторы, как хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст старше 75 лет, сахарный диабет, а ИИ, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системные эмболии в анамнезе оцениваются в 2 балла. По сумме баллов к группе низкого и среднего риска относятся пациенты, имеющие 0 или 1 балл по шкале CHADS2. Пациентам из группы низкого риска показана терапия ацетилсалициловой кислотой (АСК), для больных из группы среднего риска возможен выбор между антикоагулянтами непрямого действия (например, варфарином) и АСК. У больных, получивших оценку 2 балла и более, имеются абсолютные показания к терапии варфарином.
В 2010 г. группой исследователей под руководством G. Lip [4] была предложена новая система стратификации риска у больных, названная CHA2DS2-VASс, которая вошла в Рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК), изданные в 2010 г. Согласно рекомендациям ЕОК выбор антитромботической терапии должен основываться на соотношении риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) и риска кровотечений [2]. В обновленной версии рекомендацией оставлена шкала CHADS2 как начальная оценка риска развития инсульта, а для более детального расчета риска ТЭО введена новая шкала — CHA2DS2-VASс. По данной шкале факторы риска (ФР) разделены на «большие» и «клинически связанные», «небольшие». К большим относятся предшествующие ИИ/транзиторные ишемические атаки (ТИА)/системные эмболии и возраст ≥75 лет, а к небольшим — хроническая сердечная недостаточность или бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≤40%, артериальная гипертония, сахарный диабет, возраст 65—74 года, женский пол и сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, атеросклероз аорты). Принципиальными изменениями в новой версии стали разделение возраста и оценка женского пола в качестве ФР. Больным с высоким риском ТЭО, имеющим один большой или 2 небольших ФР, рекомендована терапия антикоагулянтами непрямого действия. У больных с одним небольшим ФР отмечен средний риск развития ТЭ, и им рекомендована терапия антикоагулянтами непрямого действия или АСК 75—325 г. Пациентам с низким риском или без ФР возможно назначение АСК 75—325 мг.
Таким образом, терапия непрямыми антикоагулянтами прочно заняла свою место в профилактике инсульта у пациентов с МА и ФР развития инсульта. В мета-анализах, включивших 28 044 пациентов, показано, что варфарин снижал риск развития инсульта на 37% (при 95% доверительном интервале — ДИ от 23 до 48%), повышал абсолютный риск внутричерепных кровотечений и больших кровотечений на 0,2% в год по сравнению с антиагрегантами, при этом достоверно снижал общую смертность на 26% и риск развития инсульта на 64% при сравнении с плацебо [5, 6].
Несмотря на столь высокую эффективность, в реальной практике варфарин назначается не более 25% пациентов с МА и только 70% тех, кто считается «идеальным» кандидатом для лечения варфарином [6—8]. Это связано, прежде всего, с необходимостью частого мониторинга международного нормализованного отношения (МНО) и постоянного контроля со стороны врача, а также большим числом пациентов, имеющих противопоказания к назначению варфарина [3, 7–9]. Среди достаточно большого списка противопоказаний к назначению варфарина абсолютными являются аллергия, активное кровотечение любой локализации, тромбоцитопения и геморрагический инсульт/внутричерепное кровоизлияние в анамнезе [10]. Все остальные состояния служат относительными противопоказаниями, требующими индивидуальной оценки соотношения риска и пользы. Основная опасность назначения обусловлена развитием кровотечений, частота которых, по данным крупных исследований, составляет от 9 до 26,5%, из них больших — от 0,3 до 4,2% в год [6, 7]. Геморрагические осложнения подразделяются на большие и малые [7]. К большим кровотечениям относят фатальные, опасные для жизни и тяжелые. Частота возникновения кровотечения напрямую зависит от интенсивности антикоагуляции, которую отражают МНО. По данным исследования SPIRIT [8], при каждом увеличении МНО на 0,5 ед. выше терапевтического диапазона риск развития геморрагического инсульта возрастает в 1,37 раза.
Таким образом, антикоагулянты непрямого действия являются незаменимыми препаратами, эффективность которых доказана для профилактики ТЭО у больных с МА. Однако краеугольным камнем безопасности терапии варфарином служит наблюдение больных, принимающих антикоагулянты, и обеспечение регулярного контроля МНО [10].
Обзор выполненных работ показал, что 90% тромбов в левом предсердии располагаются в ушке левого предсердия (УЛП) [1—3]. Анатомически УЛП представляет собой тубулярную структуру диаметром от 2 до 4 см [11]. Снижение сократительной способности левого предсердия приводит к растяжению и дилатации полости, что способствует стазу крови и формированию тромбов в УЛП. Ряд исследований был посвящен вопросу изучения формирования тромбов в полостях сердца у пациентов с МА. Так, в одном исследовании, среди 233 пациентов с МА, не принимавших варфарин, 34 (15%) имели тромбоз левого предсердия, при этом источником его образования у всех, кроме одного, было УЛП [12]. В аналогичном исследовании, включившем 272 пациента с МА неревматической природы, в 8% случаев встречались тромбы в УЛП [13].
С учетом широкой распространенности МА, приводящей к повышению смертности от инсульта и сердечной недостаточности, сложности антикоагулянтной терапии и повышенному риску кровотечений на этом фоне, анатомической предрасположенности для формирования тромбов в УЛП становится понятной идея имплантации устройства, окклюзирующего полость УЛП для предупреждения ТЭО при МА. В настоящее время для решения этой задачи разработано 2 подхода: хирургический, заключающийся в ампутации или наружной окклюзии УЛП, и чрескожный, использующий устройства для закрывания ушка эндоваскулярным способом [14].
Хирургический метод, основу которого составляет один из 3 способов изоляции УЛП — простое зашивание ушка без ампутации; ушивание образовавшегося отверстия после иссечения, выполняемого как открытым доступом, так и из полости левого предсердия, с наложением швов либо посредством специального сшивающего (stepping) устройства. Хирургическая изоляция УЛП, как правило, проводится в рамках других больших хирургических вмешательств, в большинстве случаев не приводит к полному исключению его из кровообращения [12, 14].
Системы для эндоваскулярной изоляции ушка левого предсердия
Чрескожный подход для изоляции УЛП — более новый и более перспективный подход. В настоящее время для коммерческого использования предложены 3 устройства — PLAATO, Watchman Device, Amplatzer Cardiac Plug, различающиеся между собой как по структуре, так и по уровню доказательной базы в отношении эффективности и безопасности (см. рисунок на цв. вклейке).
Устройство РLAATO. Первым устройством, которое было предложено для этих целей (2002), было PLAATO (Percutaneous Left Atrial Appendage Occluder) — саморасправляющаяся нитиноловая рамка с фиксирующими краями, покрытая политетрафлюороэтиленом, установка которой проводится через межпредсердную перегородку посредством проводниковой системы под ультразвуковым, рентгенологическим и ангиографическим контролем [15]. Подобное устройство было использовано в двух проспективных нерандомизированных многоцентровых пилотных исследованиях, включавших 111 пациентов; имплантация не была проведена у 3 пациентов ввиду наличия тромба в УЛП. При этом было зарегистрировано 7 значимых исходов у 5 пациентов и 9 выраженных побочных эффектов, непосредственно связанных с самой процедурой, включавших 4 случая выпота в перикарде, в 3 из которых потребовалось выполнение перикардиоцентеза. В результате риск развития инсульта после имплантации был ниже (5 случаев инсульта за средний срок наблюдения 14,7 мес), чем прогнозируемый по шкале CHADS2 у лиц с аналогичным значением риска. У 4 пациентов был зафиксирован тромбоз на самом устройстве, включая одного из двух, имевших ТИА [16]. При последующем наблюдении также были получены обнадеживающие данные — через 5 лет после имплантации зафиксировано 7 смертельных исходов, 5 инсультов, 3 ТИА, один случай тампонады полости сердечной сорочки и один инфаркт миокарда. По данным исследователей, непосредственно с имплантацией был связан только случай тампонады сердца. Годичный риск развития инсульта составил 3,8%, т.е. на 42% ниже прогнозируемого (6,6% в год), согласно шкале CHADS2 [17].
Несмотря на эти данные, в 2006 г. компания-производитель полностью прекратила дальнейшие исследования и производство устройства из-за внутренних финансовых соображений.
Устройство WATCHMAN Device (WD). Устройство WD представляет собой нитиноловую рамку с фиксирующими краями и полиэстеровым покрытием, диаметром от 21 до 33 мм, имплантируемое транссептальным доступом с помощью катетерной проводниковой системы с установкой в устье УЛП под контролем флюороскопии и чреспищеводной эхокардиографии (ЧП-ЭхоКГ) [18—20].
В пилотном исследовании, выполненном в 2007 г., показаны безопасность использования нового имплантируемого устройства WD и возможность проведения альтернативной нефармакологической профилактики ТЭО [18]. В данном исследовании была выполнена имплантация WD 66 пациентам. Средний период наблюдения составил 740±341 день. На 45-й день в 93% случаев установки устройства была отмечена успешная изоляция УЛП. У 2 пациентов зафиксирована эмболия устройства, успешно устраненная эндоваскулярным доступом. У всех последующих больных (установка модифицированной модели WD) случаев эмболии не было. Среди осложнений отмечено 2 тампонады сердца, леченные консервативно, хирургическое вмешательство потребовалось в одном случае воздушной эмболии устройства и в одном случае повреждения устройства во время процедуры. У 2 пациентов была ТИА, ни одного случая инсульта за все время наблюдения не отмечено.
Результаты первого крупного, рандомизированного исследования PROTECT AF с использованием устройства WD были доложены в марте 2009 г. на конференции Американской коллегии кардиологов [19]. В PROTECT AF изучали результаты лечения 707 пациентов из 59 центров США и Европы с распределением в соотношении 2:1 (устройство/контроль).
В исследование были включены пациенты от 18 лет с пароксизмальной, персистирующей или постоянной формой МА; с одним и более баллами по шкале CHADS2 (предшествующий инсульт или ТИА, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, артериальная гипертония, возраст 75 лет и старше). Пациентам проводилось ЧП-ЭхоКГ через 45 дней, 6 мес и 1 год, дважды в год на протяжении 5 лет проводилась оценка клинического состояния, регулярная оценка МНО на всем протяжении терапии варфарином. Противопоказаниями к имплантации WD считались другие состояния, требующие постоянного приема варфарина, ФВ ЛЖ менее 30%, тромб в УЛП, спонтанное эхо-контрастирование по данным ЧП-ЭхоКГ за 2 сут до имплантации устройства, высокий риск открытого овального окна, значимый митральный стеноз (<1,5 см2), опухоль сердца, осложненная атеросклеротическая бляшка, расположенная в дуге или нисходящей части аорты [19].
После рандомизации пациентам начинали терапию варфарином (n=241) либо им проводилась имплантация устройства WD (408 успешных имплантаций), после чего терапия варфарином продолжалась до 45-го дня с целью достижения полной эпителизации. При условии полного закрытия УЛП или наличии остаточного краевого потока менее 5 мм в ширину на 45-й день прием варфарина был отменен с переводом на комбинацию АСК (81—325 мг) и клопидогрела 75 мг до 6-месячного срока, в дальнейшем была продолжена монотерапия АСК. В контрольной группе пациенты получали варфарин на протяжении всего исследования (МНО поддерживался на уровне от 2 до 3), мониторинг МНО проводился терапевтом каждые 2 нед на протяжении 6 мес и, по крайней мере, 1 раз в месяц в последующем [19].
В ходе исследования 21 пациент, относившийся к группе вмешательства, и 18 больных из группы контроля умерли. Причиной смерти в группе вмешательства стал инсульт в 2 случаях, другая сердечно-сосудистая или неизвестная причина — в 4, смерть наступила вследствие других причин — в 15 случаях. Ни одна из смертей не имела отношения к имплантированному устройству. В группе контроля вследствие инсульта умерли 6 пациентов, по другой сердечно-сосудистой или неизвестной причине — 6, по другим причинам — 6. Совокупный показатель смертности в группе вмешательства и группе контроля составил 3% (при 95% ДИ от 1,3 до 4,6%) против 3,1% (при 95% ДИ от 0,8 до 5,4) на 1-м году и 5,9% (при 95% ДИ от 2,8 до 8,9) против 9,1% (при 95% ДИ от 4,2 до 14,1) ко 2-му году соответственно [19].
Частота развития исходов, отражающая главную эффективность, составила 1,9 на 100 человеко-лет в группе успешно леченных пациентов (при 95% ДИ от 1,0 до 3,2), прекративших прием варфарина в группе вмешательства, по сравнении с 4,6 на 100 человеко-лет (при 95% ДИ от 2,6 до 6,8) в группе контроля (относительный риск 0,4 при 95% ДИ от 0,19 до 0,91) [19].
Частота развития ишемического инсульта оказалась выше в группе вмешательства. У одного пациента развился инсульт после рандомизации, но до процедуры имплантации; среди 5 пациентов, у которых произошло острое нарушение мозгового кровообращения, имевшее непосредственную связь с процедурой имплантации, у 3 отмечались непродолжительные остаточные явления, 2 умерли. Геморрагические инсульты развивались реже в группе вмешательства. Из 6 геморрагических инсультов в контрольной группе 5 были фатальными, при этом уровень МНО у всех находился в терапевтическом диапазоне. У одного пациента в группе вмешательства в 45-дневный срок после имплантации на фоне приема варфарина произошел геморрагический инсульт, приведший к смерти [19].
Самым частым исходом из категории основных по безопасности в группе вмешательства стал значимый выпот в перикарде (обусловивший необходимость чрескожного или хирургического дренирования), который был зарегистрирован у 22 (4,8%) пациентов. Из них у 15 проводился перикардиоцентез, у 7 — хирургическое вмешательство. Ни один пациент с выпотом в перикарде не умер, хотя длительность их пребывания в стационаре увеличилась в среднем на 4 сут. Следует отметить, что частота развития выпота в перикард зависела от опыта оперирующего хирурга. Так, среди 542 пациентов, которым проводилась попытка установки устройства (включая 93 нерандомизированных), значимый выпот определяли у 7,1% (11 случаев на 154 имплантации) после первых трех имплантаций для каждого центра и у 4,4% (17 случаев на 388 имплантаций) среди всех последующих. Эмболия устройства развилась у 3 пациентов. Один случай был верифицирован во время процедуры, 2 — при проведении ЧП-ЭхоКГ на 45-й день. В 2 случаях потребовалось хирургическое вмешательство, еще одна эмболия была устранена чрескожно с использованием сосудистой петли [19].
Главным в ходе проведенного анализа стал вывод о том, что имплантация устройства WD оказалась не менее эффективной, чем терапия варфарином (относительный риск 0,62 при 95% ДИ от 0,33 до 1,17) в отношении предупреждения всех инсультов, сердечно-сосудистой смерти и системной эмболии.
Дополнительный анализ структуры и частоты развития осложнений [20] при имплантации устройства WD показал, что безопасность этой процедуры, как и других эндоваскулярных вмешательств, во многом зависит от опыта оперирующего хирурга. По мере накопления практического опыта по имплантации устройства WD частота развития осложнений прогрессивно уменьшается [20]. В современных клинических рекомендациях по фибрилляции предсердий именно система WD рассматривается как наиболее изученная альтернатива фармакологической профилактике ТЭО [2, 3].
Система Amplatzer. Устройства Amplatzer для закрытия овального окна и дефектов межпредсердной перегородки ассоциированы с низкой частотой тромботических осложнений и относительной простотой применения. Все это послужило толчком для их применения при эндоваскулярной изоляции УЛП. Однако применение подобных септальных окклюдеров с данной целью приводило к частой эмболии устройства [21]. В целях решения данной проблемы в 2008 г. была предложена специально разработанная модифицированная система для закрытий УЛП — Amplatzer Cardiac Plug [22]. Дистальная часть устройства соединена с проксимальной с помощью специального переходника, что позволяет при необходимости удалять или репозиционировать систему до момента финальной фиксации. До настоящего момента были проведены лишь одноцентровые нерандомизированные исследования, а также регистры, в которых показаны высокая эффективность и низкая частота развития осложнений при установке данной системы. Первая имплантация устройства в США была проведена в июне 2010 г., имеются описания единичных случаев в странах Восточной и Западной Европы [22—25]. Существует опыт применения данной системы в Российской Федерации. В июле 2011 г. в отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения Института хирургии им. Вишневского были проведены процедуры имплантации устройства Amplatzer двум пациентам с постоянной формой фибрилляции предсердий и противопоказаниями к приему антикоагулянтов (http://www.minzdravsoc.ru/health/high-tech/44).
Естественно, что для внедрения данной тактики лечения в широкую клиническую практику необходимо проведение крупного испытания, удовлетворяющего требованиям доказательной медицины. С мая 2010 г. проводится исследование NCT01118299, в котором оценивается эффективность системы Amplatzer Cardiac Plug в профилактике ТЭО по сравнению со стандартной терапией варфарином [26]. Таким образом, из-за скудности имеющихся результатов обсуждать вопрос о реальной эффективности системы Amplatzer Cardiac Plug явно преждевременно.
Другие системы. В 2006 г. представлены результаты экспериментального применения системы второго поколения для изолирования УЛП, состоящей из двух жестких титановых трубок и двух нитиноловых сеточек. Показан благоприятный профиль эффективности и безопасности, однако дальнейших сообщений по применению данной системы не было [27]. Имеются также начальные описания еще трех систем, которые находятся в процессе изучения на животных моделях и еще очень далеки от возможного клинического применения [28—30].
В рекомендациях по фибрилляции предсердий Европейского общества кардиологов (2010) раздел 4.1.8 посвящен нефармакологическим способам профилактики ТЭО [2]. Кандидатами для установки специальных изолирующих систем в УЛП являются пациенты с непереносимостью пероральных антикоагулянтов. Показано, что только устройство WATCHMAN Device имеет доказательную базу, достаточную для его сравнения со стандартной терапией.
Таким образом, несмотря на имеющиеся методики, в настоящее время только имплантацию устройства WATCHMAN Device можно в полной мере рассматривать как реальную альтернативу антикоагулянтной терапии у пациентов с мерцательной аритмией неревматической природы в широкой клинической практике.
