Средний уровень мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови человека имеет тенденцию к увеличению и коррелирует с повышением распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), артериальной гипертензии (АГ), подагры, инсулинорезистентности (ИР), сахарного диабета (СД) и патологии почек [1, 2]. МК рассматривается в качестве основного критерия метаболического синдрома (МС), а также как фактор риска (ФР) неблагоприятного прогноза при хронической сердечной недостаточности (ХСН) [2, 3—7]. У пациентов с гиперурикемией наблюдается увеличение риска летальных исходов при ишемической болезни сердца (ИБС) и остром инфаркте миокарда (ИМ) [2, 8–10].
МК и почки
Известно, что почки играют важную роль в метаболизме МК, и степень уратных повреждений в большинстве случаев определяет тяжесть течения и прогноз патологических состояний, обусловленных гиперурикемией. При этом различают 3 типа поражения почек: нефролитиаз, острую и хроническую уратную нефропатию [3, 11—13]. Острая уратная нефропатия развивается вследствие рецидивирующих уратных кризов, обусловленных чаще всего лимфо- и миелопролиферативными заболеваниями после лучевой терапии и/или химиотерапии [11]. И.М. Балкаров и соавт. [14] наблюдали острую мочекислую нефропатию с компенсаторно развивающейся гиперурикозурией при сохраняющейся нормоурикемии у женщин в период пременопаузы.
Хроническая уратная нефропатия — вариант хронической почечной недостаточности (ХПН), при котором отмечается отложение кристаллов МК в интерстициальной ткани мозгового вещества почек, почечных пирамидах, сопровождающееся гиперпродукцией медиаторов воспаления [11, 12, 15]. Проведенное исследование in vitro подтвердило прямое цитотоксическое действие уратных кристаллов на почечную ткань [16]. Обратимую острую почечную недостаточность при нарушениях обмена МК связывают преимущественно с преходящей обструкцией мочевыводящих путей уратными конкрементами и считают одним из проявлений мочекислого дисметаболизма [17]. Нефропатия проявляется микроальбуминурией, снижением относительной плотности мочи и скорости клубочковой фильтрации, а также АГ и ХПН [11, 18, 19]. Однако несмотря на отложение уратных кристаллов в почечной паренхиме, не во всех случаях развивается ХПН [20, 21]. Согласно результатам ряда исследований, проведенных в условиях изолированной гиперурикемии у пациентов с АГ, СД, синдромом ИР, ожирением, травмами, наличием возрастных изменений почек микротофусы без сопутствующих ФР не вызывают в почках необратимых нарушений, которые могли бы привести к летальному исходу [11, 22].
В то же время в исследованиях на животных с экспериментальной гиперурикемией отмечена более высокая чувствительность сосудистой стенки к ионам натрия. Вследствие этого в приносящих артериолах клубочков развиваются гипертрофия средней оболочки и дальнейшее ремоделирование сосудов с уменьшением их внутреннего диаметра, гиперсекреция ренина с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также снижение активности нейрональной NO синтазы в macula densa [12, 16, 23]. Все это способствует развитию гломерулосклероза, ХПН и повышению артериального давления (АД). В одном из исследований показано, что гиперурикемия является менее агрессивным фактором в развитии ХПН по сравнению с протеинурией [21, 24].
В экспериментальных исследованиях на модели прогрессирующей ХПН показано, что на фоне гиперурикемии ускоряется поражение почек, что характеризуется ускоренным развитием гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза и тяжелого повреждения сосудов [24, 25]. На фоне приема аллопуринола или бензиодарона (урикозурические агенты) эти повреждения значительно уменьшаются в условиях снижения концентрации МК, что свидетельствует о роли МК в указанном процессе [26]. Это доказано и в других исследованиях, проведенных на нескольких моделях, воссоздающих болезни почек [16, 27].
МК и АГ
По мнению ряда авторов, в развитии самой распространенной патологии, такой как АГ, важную роль играет гиперурикемия [2, 18, 28—33]. В многочисленных исследованиях показано, что повышению уровня МК в плазме крови может предшествовать появление АГ у практически здоровых лиц. У больных АГ частота развития гиперурикемии в догоспитальном периоде составляет 25%, а в госпитальном периоде — 50% [11, 28]. Кроме того, в 60% случаев АГ выявляется у людей с гиперурикемией, в отличие от лиц с нормальным уровнем МК в плазме крови [29, 30]. D.I. Feig и соавт. [31] сообщают, что по сравнению с подростками без АГ почти у 90% подростков с АГ уровень МК в сыворотке крови превышает 5,5 мг/дл. Не наблюдается ассоциации МК с АГ при симптоматических АГ или гипертонии «белого халата», несмотря на наличие нескольких ФР развития АГ [21, 31].
В условиях диеты с низким содержанием поварен-ной соли эволюционная мутация гена уратной оксидазы (уриказы), способствующей повышению уровня МК, обеспечивала выживание путем сохранения должного уровня АД. Однако с изменением образа жизни начинается повышенное употребление поваренной соли, обусловливающее длительную гиперурикемию, которая приводит к развитию солечувствительности (и за счет сосудистого поражения почек), а также усилению активности РААС [18, 23, 34, 35]. Другим немаловажным моментом в развитии АГ на фоне гиперурикемии является дисфункция эндотелия [12, 18, 36]. Известно, что в физиологических условиях эндотелиальные клетки регулируют функциональное состояние сосудов различного калибра путем продукции многих ауто- и паракринных факторов, таких как оксид азота (NO), аденозин, простагландины и др. [2, 37-39]. NO обеспечивает релаксацию гладких мышечных клеток и вазодилатацию, блокирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов к стенкам сосудов, гиперплазию сосудистых стенок [12, 18, 40]. При нарушении взаимодействия между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных, вазоконстриктивных, протромботических и пролиферативных процессов развивается дисфункция эндотелия [12, 18]. Клиническим доказательством повреждающего эффекта МК служит улучшение вазодилатирующей способности плечевой артерии при применении аллопуринола на фоне гиперурикемии [38, 41]. В этом плане интересным является то, что между МК и NO существует своеобразное дискордантное циркадное взаимоотношение [42]. Это, возможно, связано с тем, что МК ингибирует эндотелийзависимую вазодилатацию аорты [43] и снижает выработку NO эндотелиальными клетками. Это объясняется усилением выработки оксидантов через NADPH — оксидазный путь на фоне гиперурикемии, т.е. высокий уровень МК способствует превалированию прооксидантного эффекта над антиоксидатным [44].
Многими авторами изучено влияние гиперурикемии на течение АГ. В исследование PIUMA были включены 1720 больных АГ, длительность наблюдения составила 12 лет. Выявлено, что у больных с исходным уровнем МК более 0,396 ммоль/л риск развития ССЗ, фатальных сердечно-сосудистых осложнений и смерти от всех причин был достоверно выше, чем у больных с исходным уровнем МК от 0,268 до 0,309 ммоль/л [45].
Полагают, что МК обладает способностью стимулировать рост кардиомиоцитов. Роль гиперурикемии в развитии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у больных АГ подтверждена в крупном японском исследовании, в котором участвовали 3305 мужчин в возрасте 35—66 лет [45]. ГЛЖ диагностировали на основании электрокардиографических критериев Соколова—Лайона и/или Корнельского индекса. При повышении уровня МК в пределах 0,39—0,65 ммоль/л или 6,6—11,0 мг/дл достоверно увеличивалось число больных с ГЛЖ независимо от индекса массы тела, уровня креатинина, наличия СД и дислипидемии [46]. Однако другие авторы не выявляли значимой ассоциации МК с массой левого желудочка, поражением сонных артерий и микроальбуминурией [47, 48].
МК и ХСН
Широко обсуждаемой проблемой является взаимосвязь гиперурикемии и ХСН. Повышение уровня МК рассматривается [8] как постоянный признак метаболического дисбаланса в рамках патофизиологии сердечной недостаточности. По данным I. Holmer и соавт., которые на протяжении 12 лет изучали популяции здоровых лиц среднего возраста, повышенный уровень МК ассоциируется с возникновением ХСН [49, 50]. В 8-летнем исследовании с участием 5462 пожилых людей, исходно не имевших ХСН, О. Ekundayo и соавт. выявили увеличение риска развития ХСН на 12% при повышении МК на 1 мг/дл (59,7 мкмоль/л) [51]. По данным S.D. Anker и соавт., гиперурикемия является самым сильным прогностическим показателем по сравнению с другими установленными факторами и повышение ее уровня на 1,7 мг/дл увеличивает риск смерти на 53% [4]. H. Alcaino и соавт. предложили использовать повышенный уровень МК (435 мкмоль/л) как маркер прогноза ХСН на ранних стадиях заболевания, так как именно на этом этапе высокий уровень МК служит индикатором активации ксантиноксидазы [52]. D.A. Pascual-Figal и соавт. сообщают о прогностической значимости МК при острой декомпенсации ХСН; гиперурикемия ассоциируется с повышением риска смерти и/или увеличением частоты госпитализаций [53]. Отмечается также низкая выживаемость больных с ХСН при повышении уровня МК до 478 мкмоль/л и более [49, 54].
А какова патофизиологическая роль гиперурикемии в возникновении, развитии и прогрессировании ХСН? Как известно, при ХСН нарушается система регуляции обмена пуринов из-за повышенного образования и активности фермента ксантиноксидазы [55]. При этом вместе с МК синтезируются свободные радикалы и супероксидные анионы, способствующие оксидантному стрессу и ослаблению системы NO, что и влияет неблагоприятно на сердечно-сосудистую систему [56]. Известно, что в сердце ксантиноксидаза преимущественно локализуется в эндотелии капилляров [57]. В то же время в условиях гипоксии синтез МК осуществляется в клетках эндотелия капилляров, а не миокарда. Кроме того, имеются данные, свидетельствующие как о высокой, так и о низкой активности или же о полном отсутствии ксантиноксидазы в кардиомиоцитах [58]. Необходимо иметь в виду и то, что поражение сердца при гиперурикемии может быть связано не только с повышенной активностью ферментов, участвующих в биосинтезе МК, но и с непосредственной кристаллизацией уратов в миокарде, в аортальном и митральном клапанах [17]. Есть данные о связи гиперурикемии и коронарной микрососудистой недостаточности при идиопатической дилатационной кардиомиопатии, что характеризуется значительным снижением коронарного резерва на фоне высокого уровня МК [12, 59]. Более того, у больных с ишемической дилатационной кардиомиопатией выявлена связь гиперурикемии с развитием диастолической дисфункции ЛЖ [60].
МК и ССЗ
Практически в каждом крупном исследовании, осуществленном за последние 40 лет, обнаружена связь между повышенным уровнем МК и ССЗ. Например, L.K. Niskanen и соавт. наблюдали дозозависимое увеличение сердечно-сосудистой смертности при повышении уровня МК у жителей Готово [61]. В литературе широко обсуждается вопрос о том, являются ли связи между МК и ССЗ независимыми или это результат совместного объединения повышенного уровня МК и известных ФР развития ССЗ [1, 4, 6, 8, 12, 62, 63]. Наличие у больных подагрой множества сопутствующих заболеваний свидетельствует в пользу последнего предположения [64, 65]. В недавнем исследовании в Нью-Йоркском департаменте здравоохранения по делам ветеранов выявлено, что у пациентов с подагрой в среднем имеется 3 сопутствующих заболевания, а у некоторых их число достигает 7 [13, 66]. К числу часто сопутствующих подагре заболеваний можно отнести АГ, ожирение, гиперлипидемию, ХПН и ИР или СД [64, 67, 68]. Как известно, каждое из них независимо связано с ССЗ. В то же время в совокупности они относятся к МС. Поэтому любая попытка рассмотреть самостоятельную роль МК в развитии ССЗ диктует необходимость учета этих факторов.
R.J. Johnson и соавт., анализируя результаты 14 популяционных исследований, выявили, что в 10 из них показано значение гиперурикемии как независимого пре-диктора ССЗ [6]. В то же время J.G. Wheeler и соавт. на основании анализа результатов 15 исследований пришли к заключению, что независимый риск развития ССЗ в условиях гиперурикемии был либо небольшим, либо отсутствовал [13, 69].
J.F. Baker и соавт. провели анализ всех крупных популяционных исследований, которые были опубликованы за последние годы. Авторы разделили пациентов исследованных популяций на 3 группы: здоровые, с низким и высоким риском развития ССЗ. При этом только в 6 из 10 исследований с участием групп низкого риска выявлена независимая ассоциация между МК и ССЗ. Напротив, в группах высокого риска в 8 из 9 исследований выявлена независимая ассоциация. Авторы пришли к выводу, что у пациентов с высоким риском развития ССЗ более вероятна независимая ассоциация между уровнями МК и ССЗ [70].
Следовательно, требуются дополнительные подтверждения того, что гиперурикемия может служить показателем метаболического дисбаланса и потенциального маркера неблагоприятного прогноза у больных с ХСН [49, 69].
МК и МС
Установлено, что МС представляет собой кластер гормональных и метаболических нарушений, объединенных общим патофизиологическим механизмом, — ИР. Актуальность проблемы МС в современной медицине обусловлена, прежде всего, медико-социальной значимостью. С одной стороны, это обусловлено высокой распространенностью МС в общей популяции, составляющей 14—24%. При этом, если в возрастных группах от 20 до 49 лет МС встречается чаще у мужчин, то в возрастных группах от 50 до 69 лет распространенность его практически одинакова у мужчин и женщин. С другой стороны, МС играет существенную роль в ускорении развития и прогрессирования ССЗ, связанных с атеросклерозом [71]. В настоящее время составляющими компонентами МС признаны абдоминально-висцеральное ожирение, ИР, гиперинсулинемия, дислипидемия, АГ, нарушение толерантности к глюкозе, микроальбуминурия, нарушение гемостаза и ранний атеросклероз. Кроме того, МС часто сопутствуют нарушения пуринового обмена, синдром ночного апноэ, дисфункция эндотелия, недостаточное снижение уровня АД в ночное время и др. [12, 47, 62, 71, 72]. У пациентов с МС средний уровень МК в сыворотке приблизительно равен 0,5—1 мг/дл (выше, чем у здорового населения) и увеличивается вместе с увеличением числа компонентов этого синдрома [30, 73, 74]. Кроме того, одно стандартное отклонение уровня МК повышает вероятность развития МС на 35% независимо от предшествовавших ФР как у мужчин, так и у женщин [73, 74]. М.С. Елисеев и соавт., обследовав 312 больных с подагрой, у 68% выявляли МС, из них СД 2-го типа отмечался у 18%, АГ — у 83%, ИР — у 67%, ИМ или инсульт в анамнезе — у 15% [29]. Анализ результатов программы NHANES III, включавшей 8800 американцев, показал, что частота развития МС у больных подагрой в возрасте старше 69 лет достигает 65% и в 2 раза превышает таковую в общей популяции [29]. Установлено, что показатели, определяющие тяжесть течения подагры (частота приступов артрита, количество пораженных суставов и выраженность гиперурикемии), ассоциируются с МС и его основными компонентами (ИР, ожирение, СД, нарушение липидного обмена) [29, 47, 71, 72]. Следует отметить значительную корреляцию между уровнем МК и окружностью талии по сравнению с другими компонентами МС [30, 73, 74].
В механизмах развития гиперурикемии у пациентов с МС играют роль дефекты обмена МК, связанные с нарушением биосинтеза пуринов на различных его этапах. Это приводит к накоплению МК и развитию подагрического артрита с висцеральными изменениями [3, 11, 12, 36]. В основе другой гипотезы лежит первичное повреждающее действие повышенного уровня МК на почки с развитием уратной нефропатии и, как следствие, на фоне нарушения экскреции МК — подагрического артрита и усугублением висцеральных поражений [18, 19, 24, 45].
Действительно, у пациентов с подагрой нарушение толерантности к глюкозе и гиперинсулинемия встречаются в 26 и 28% случаев соответственно. Однако при этом частота развития СД не так высока — лишь 5%. Более того, у больных СД отмечается сравнительно низкий уровень МК в сыворотке крови, который можно приписать к урикозурическому действию глюкозы [75]. Немаловажную роль в развитии гиперурикемии играет ИР — основной компонент МС, что подтверждено многочисленными исследованиями [13, 21, 29, 36, 66, 76, 77].
Известно, что гиперурикемия связана с ИР. Гиперинсулинемия способствует повышению реабсорбции МК вместе с натрием в проксимальных канальцах почек, что приводит к гиперурикемии и увеличению объема плазмы [78]. Инсулин увеличивает симпатический тонус, суживая кровеносные сосуды, и повышает пролиферацию их гладких мышечных клеток. Гиперинсулинемия также повышает концентрацию триглицеридов сыворотки путем их инсулин-индуцированного синтеза. Помимо этого, ИР/гиперинсулинемия ускоряет синтез МК путем снижения активности глице-ральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, что связано с про-изводством липопротеидов очень низкой плотности из ацетил КоА в печени [75]. Ожирение считается наиболее важным фактором, вызывающим резистентность к инсулину, в связи с этим высказано предположение, что концентрация МК в сыворотке крови тесно связана с массой тела. Действительно, распространенность гиперурикемии увеличивается в соответствии со степенью ожирения [46, 47, 71, 73, 74].
Жировые клетки производят несколько адипоцитокинов, которые регулируют чувствительность к инсулину, метаболизм липидов, уровень глюкозы и АД. Поэтому нарушение их синтеза вызывает резистентность к инсулину и формирование МС [47, 56, 65, 71, 79]. Вполне очевидно, что гиперурикемия, АГ и гипертриглицеридемия могут быть связаны с ИР/гиперинсулинемией, а также нарушениями других факторов внутренней среды организма [2, 29, 30, 47, 62, 79]. Доказано, что нарушение обмена МК является независимым ФР развития атеросклероза и подагры, но не следует развитие этих заболеваний рассматривать лишь как результат аномального метаболизма МК [2, 13, 18, 20, 29, 62, 65, 80].
Отличие подагры от гиперурикемии заключается в том, что подагра характеризуется наличием сформированных кристаллов как в жидкой фазе, так и в виде отложений в тканях. Эти кристаллы способствуют запуску воспалительного ответа, который может носить как локальный, так и системный характер, переходящий в хронический процесс [81, 82].
В двух крупных проспективных исследованиях сообщается о независимой корреляции подагры с заболеваемостью и смертностью от ССЗ. В первом исследовании, основанном на данных многофакторного изучения ФР (MRFIT), сообщается о том, что подагра связана с увеличением риска возникновения острого ИМ на 26%. Второе исследование приводит материалы длительного проспективного наблюдения (51 297 человек в течение 12 лет). Это первое проспективное исследование, в котором исследовалась связь подагры со смертностью от всех причин, в том числе от ССЗ, и фатальным течением ИБС [73, 83]. Однако эти эпидемиологические исследования не позволяют получить убедительных данных о причинно-следственной связи между подагрой и ССЗ.
МК и лекарственная терапия
Наличие гиперурикемии может иметь разное значение в зависимости от того, в какой группе риска находится пациент. Незначительное повышение уровня уратов в сыворотке крови у пациентов с ожирением, АГ, дислипидемией или ИР может не отражать аномальную экскрецию почками натрия и МК. Тем не менее это не должно вызывать тревогу и являться поводом для применения уратпонижающей терапии у людей с бессимптомной гиперурикемией. Напротив, увеличение уровня МК в сыворотке у пациентов с ожирением, АГ или СД 2-го типа с высоким риском развития ССЗ (особенно у лиц с ИБС) может рассматриваться как маркер обострения течения ССЗ, коронарной недостаточности и окислительного стресса в сердечно-сосудистой системе. Эта гипотеза выдвинута по результатам многих эпидемиологических исследований (таких, как изучение риска развития атеросклероза у лиц с низким риском и возникновения острого инсульта у пациентов с высоким риском) с учетом общих показателей экспериментальных данных и клинических наблюдений [23, 73].
Учитывая, что в стандарты лечения ССЗ включены β-адреноблокаторы, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, гиполипидемические препараты и др., многие авторы исследовали влияния этих препаратов на уровень МК в сыворотке крови. При этом выявлено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента оказались нейтральными в отношении МК [21, 83, 84], а из антагонистов ангиотензиновых рецепторов только лозартан снижал уровень МК [32, 33, 56].
Известно, что диуретики часто используются для лечения гипертонической болезни, однако их применение сопряжено с увеличением в сыворотке крови уровня МК. Это обусловлено тем, что реабсорбция МК сочетается с реабсорбцией натрия [85, 86]. Ряд клинических исследований показал, что диуретики играют защитную роль при ХСН и инсульте [39, 85–87]. Тем не менее выявлено, что использование мочегонных препаратов, несмотря на снижение АД, не замедляет, а ускоряет процесс развития почечной недостаточности у больных АГ. В исследованиях EWPHE [88], SHEP [86], INSIGHT [89] и ALLHAT [85] сообщается, что использование диуретиков по сравнению с лекарственными препаратами других групп статистически значимо связано с выраженным снижением функции почек. Механизм формирования этого состояния можно связать с возникновением на фоне применения мочегонных средств гиперурикемии, которая перекрывает некоторые положительные эффекты диуретиков. В то же время И. Егоров и соавт. [32] утверждают, что низкие дозы гидрохлоротиазида (6,25 мг) в комбинации с бисопрололом не только эффективны в отношении гемодинамической коррекции, но и являются метаболически нейтральными.
Никотиновая кислота, несмотря на заметное снижение уровня триглицеридов в сыворотке крови у больных подагрой, подавляет экскрецию МК почками и способствует развитию гиперурикемии [71, 83, 90]. Однако подобное явление нехарактерно для симвастатина [87]. В некоторых исследованиях показано, что низкие дозы ацетилсалициловой кислоты вызывают гиперурикемию и снижение функции почек, особенно у пожилых людей [83, 84]; это положение привело к появлению в современной медицине термина «аспирининдуцированный метаболический синдром».
Заключение
Согласно представленным данным литературы, результаты проведенных эпидемиологических и экспериментальных исследований не привели к однозначным выводам о причинной роли мочевой кислоты в развитии патологии почек, сердечно-сосудистой системы, метаболического синдрома, инсулинорезистентности и подагры и обусловливают необходимость дальнейшего изучения.
