В патогенезе артериальной гипертензии (АГ) и метаболического синдрома (МС) важную роль играет активация симпатической части вегетативной нервной системы (ВНС). Другие факторы риска развития коронарной болезни сердца, например гипертрофия левого желудочка, аритмии, повышенный гематокрит, повышенный уровень тромбоцитов и, возможно, спазм коронарных сосудов также связаны с усилением симпатической активности. Тонус симпатической части ВНС регулируется через центры, контролирующие работу сердечно-сосудистой системы и расположенные в стволе головного мозга. Антигипертензивные препараты центрального действия способствуют снижению тонуса ядер симпатической части ВНС. Моксонидин относится к этой группе антигипертензивных препаратов — к классу агонистов имидазолиновых рецепторов, для которых характерны выраженное антигипертензивное действие и хорошая переносимость.
Механизм действия моксонидина
Имидазолиновые рецепторы участвуют в центральной регуляции тонуса симпатической части ВНС. Рецепторы имидазолина 1-го типа (I1) локализуются в центральной нервной системе (в ядрах ретикулярной формации) и регулируют центральный симпатический тонус по механизму отрицательной обратной связи. На периферии (например, в почках, поджелудочной железе, жировой ткани) обнаружены рецепторы имидазолина 2-го типа. Основное действие антигипертензивных препаратов центрального действия связано со стимуляцией рецепторов 1-го типа. Эндогенным стимулятором данных рецепторов является клонидиноподобная субстанция, которую, несмотря на большое количество исследований, так и не удалось выделить в чистом виде. Активация рецепторов I1 приводит к снижению артериального давления (АД) и уменьшению частоты сердечных сокращений. По своей функции они аналогичны центральным α2-адренорецепторам, и ряд авторов рассматривают их как аллостерическую модификацию α2-рецепторов. Рецепторы обоих типов участвуют в центральной регуляции тонуса ВНС, а различия в терапевтическом и гемодинамическом действии разных препаратов обусловлены различным сродством к рецепторам разных типов [1].
Для моксонидина характерно выраженное антигипертензивное действие, сопровождающееся незначительным седативным эффектом. Препарат обладает выраженной периферической симпатолитической активностью. Снижение симпатической активности ведет к снижению периферического сопротивления в артериолах практически без изменения объема сердечного выброса и легочной гемодинамики. С периферической симпатолитической активностью связывают и вызванную применением моксонидина регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка, доказанную как у человека, так и у животных.
Умеренный натрийуретический эффект, вероятно, обусловлен стимуляцией рецепторов I1 почек и может вносить свой вклад в системный гипотензивный эффект.
Центральные рецепторы I1 гипоталамической области вовлечены в регуляцию уровня глюкозы в крови, что показано в эксперименте с селективным агонистом рецепторов I1 агматином, вызывающим снижение уровня глюкозы в крови. Аналогичное действие оказывает и моксонидин. Это дало повод к изучению применения данной группы препаратов у пациентов с сочетанием сахарного диабета (СД) и АГ.
Препарат обладает наибольшей селективностью и эффективностью из всех известных к настоящему времени агонистов имидазолиновых рецепторов подтипа I1 и поэтому хорошо переносится. В многочисленных регистрационных и постмаркетинговых исследованиях была выявлена очень хорошая переносимость моксонидина — он вызывал сухость во рту и седативный эффект менее чем у 10% пациентов, что значительно реже, чем при применении других гипотензивных препаратов центрального действия [2]. При мета-анализе исследований II—IV фазы, в которых изучался моксонидин, оказалось, что наиболее частыми его побочными эффектами являются сухость во рту, головная боль и сонливость. Сухость во рту отмечают 8—9% больных, и это не приводит к отказу от приема препарата. Остальные эффекты регистрировались еще реже. Моксонидин не ухудшает течение СД и обструктивной болезни легких, не взаимодействует с противодиабетическими препаратами. Отмечается лишь усиление седативного эффекта при сочетанном приеме моксонидина с седативными препаратами [3].
Фармакокинетика моксонидина
Исследования фармакокинетики моксонидина показали, что препарат достаточно быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация моксонидина в крови создается через 0,5—2 ч после приема. Основной путь выведения — с мочой и лишь в незначительном количестве — через желудочно-кишечный тракт. Моксонидин в организме подвергается как окислению, так и реакциям метаболизма II фазы (конъюгации с цистеином) [4]. Основным показанием к назначению моксонидина является АГ. Для лечения гипертонической болезни препарат назначают в дозе 0,2—0,6 мг/сут. В настоящее время на рынке имеются и качественные генерики моксонидина, одним из которых является моксогамма (Вёрваг Фарма, Германия).
Антигипертензивная эффективность
Антигипертензивная эффективность моксонидина изучена как в монотерапии, так и в комбинациях с другими препаратами. В открытом исследовании было показано, что у пациентов с АГ 1-й и 2-й степени у 62% оказалась эффективной доза 0,2 мг/сут, еще у 36% пациентов нормализация АД была достигнута при приеме препарата в дозе 0,4 мг/сут. В этом исследовании было показано, что максимальное снижение АД достигается на 3-й неделе от начала терапии, а затем эффект сохранялся на прежнем уровне на протяжении года наблюдения. Очевидным преимуществом препарата, таким образом, оказалось то, что толерантность к нему не развивается даже при длительном применении [5]. По данным B.N. Prichard, моксонидин в дозе 0,2—0,4 мг в качестве монотерапии снижает систолическое АД (САД) на 20—30 мм рт.ст. и диастолическое АД (ДАД) на 10—20 мм рт.ст. При этом снижение системного давления происходит в основном за счет общего периферического сосудистого сопротивления. Несколько снижаются конечный систолический и конечный диастолический объем левого желудочка, при этом фракция выброса и ударный объем существенно не изменяются [6].
Для моксонидина характерно эффективное снижение АД по данным как амбулаторного измерения, так и суточного мониторирования (СМ). Согласно результатам фармакокинетических исследований, максимум снижения ДАД на пике концентрации достигал 30,9 мм рт.ст. [7]. Анализ СМАД показал, что однократный прием моксонидина обеспечивает достаточный гипотензивный эффект на протяжении всех суток и не вызывает изменения циркадного ритма АД [8].
Был проведен ряд исследований по сравнительной оценке эффективности моксонидина и гипотензивных препаратов других групп. Показано, что антигипертензивная активность моксонидина сравнима с эффективностью препаратов первого ряда в лечении АГ: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторов и диуретиков [9—11].
Доказательств того, что терапия моксонидином влияет на выживаемость больных с АГ и риск неблагоприятных исходов, в настоящее время нет. Длительные проспективные исследования этого препарата не проводились. Это не позволяет рекомендовать препарат как средство первого ряда в лечении АГ. Однако для большинства больных, особенно больных с высоким дополнительным риском, рекомендуется сразу же начинать комбинированную терапию. Известно, что моксонидин при комбинации с антигипертензивными препаратами основных классов хорошо переносится и создает дополнительное снижение АД. Эффективность моксонидина в комбинированной терапии была изучена у пожилых больных с резистентной АГ. Моксонидин добавлялся к терапии больным, получающим не менее 2 антигипертензивных препаратов основных групп в среднетерапевтических дозах, но не достигшим при этом целевых уровней АД. Моксонидин назначали однократно в сутки в дозе 0,4 мг. Эффективность терапии контролировали с помощью суточного мониторирования АД. Добавление к терапии моксонидина приводило к достоверному снижению среднесуточных уровней САД и ДАД. Препарат хорошо переносился и при однократном режиме назначения создавал снижение АД на протяжении и дневного, и ночного времени [12]. У больных с АГ 1—2-й степени тяжести моксонидин в дозе 0,4 мг/сут и гипотиазид в дозе 25 мг/сут в виде монотерапии оказывали сравнимое антигипертензивное действие — целевого снижения АД достигали около 70% больных. При комбинированной терапии этими препаратами нормализации АД удалось достичь у 87,8% больных [11].
Таким образом, моксонидин может быть использован у больных с АГ как один из компонентов комбинированной терапии, если с помощью препаратов первого ряда не удается достичь целевых значений АД. При этом к преимуществам моксонидина можно отнести отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов, а также влияние на инсулинорезистентность и избыточную массу тела.
Моксонидин у больных с избыточной массой тела
Одним из эффектов моксонидина является его действие на интенсивность липолиза. Применение препарата способствует активации липолиза жировой ткани и снижению массы тела. Наиболее крупным исследованием, в котором был показан этот эффект, оказалось исследование CAMUS. В нем оценивали эффективность моксонидина у 4005 больных АГ в сочетании с ожирением или МС, которые получали моксонидин в течении 8 нед. При этом достаточный эффект терапии (снижение диастолического АД менее 90 мм рт.ст. или более чем на 10 мм рт.ст.) был достигнут у 94% больных. В то же время 81,1% больных с МС получали комбинированную терапию (чаще всего ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина). Среди всех остальных больных потребность в комбинированной терапии составила 63,3%. За 8 нед исследования на фоне терапии моксонидином отмечено снижение массы тела в среднем на 1,4 кг. У больных с ожирением снижение массы тела было более выраженным [13].
Инсулинорезистентность
Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия — ведущие компоненты патогенеза МС. Высокий уровень инсулина в плазме крови коррелирует с риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Способность моксонидина влиять на чувствительность тканей к инсулину изучалась в нескольких исследованиях. На группе из 99 больных с нелеченной АГ и СД 2-го типа сравнивали эффективность монотерапии моксонидином или комбинированной терапии моксонидином и ирбесартаном. В течение первых 3 мес все больные получали моксонидин в дозе 0,2 мг/сут. При этом индекс массы тела, уровень липидов и глюкозы в крови, индекс чувствительности к инсулину достоверно не изменились. Отмечалось только снижение как САД, так и ДАД. В течение последующих 3 мес больные получали или моксонидин в дозе 0,4 мг/сут, или моксонидин в дозе 0,2 мг в комбинации с ирбесартаном 150 мг/сут. В обеих группах отмечено достоверное снижение АД, однако только в группе, получавшей моксонидин в дозе 0,4 мг/сут, зарегистрировано снижение уровня триглицеридов, глюкозы и гликилированного гемоглобина крови и повышение индекса чувствительности к инсулину. В группе комбинированной терапии достоверной динамики этих показателей не отмечено [14].
В группе из 77 больных с ожирением и АГ изучили влияние терапии моксонидином на индекс чувствительности к инсулину. Больные получали моксонидин или плацебо в течение 8—9 нед. Оказалось, что в целом моксонидин вызывал достоверное увеличение индекса чувствительности тканей к инсулину. Достоверным это увеличение было у больных с признаками инсулинорезистентности при включении в исследование. У больных с нормальной чувствительностью к инсулину достоверной динамики индекса чувствительности тканей к инсулину на фоне лечения не отмечено [15].
У женщин с АГ, не имеющих СД, терапия моксонидином в течение 12 нед приводила к достоверному снижению не только АД, но и уровня триглицеридов, глюкозы крови, общего холестерина, экскреции альбуминов с мочой и индекса инсулинорезистентности. Уровень защитного нейрогормона адипонектина значимо возрастал [16].
Проводилось также сравнение влияния на углеводный обмен препаратов разных фармакологических групп. Показано, что у больных с МС моксонидин способствует снижению уровня глюкозы в крови и улучшению чувствительности тканей к инсулину, а α-метилдопа и гидралазин не улучшают параметры углеводного обмена [17].
Эффективность моксонидина и атенолола сравнили у женщин в постменопаузе, страдающих ожирением и АГ. Моксонидин несколько уступал атенололу в антигипертензивной активности — было достигнуто снижение ДАД на 6,2 мм рт.ст. и 9,5 мм рт.ст. соответственно. При этом у больных, получавших лечение моксонидином, улучшался индекс чувствительности к инсулину, а при терапии атенололом — снижался [18].
В рандомизированном исследовании сравнили эффективность моксонидина и метопролола у больных с АГ и СД 2-го типа. Моксонидин назнача ли в дозах 0,2—0,6 мг/сут, метопролол — 50—150 мг/сут. Лечение продолжалось в течение 12 нед. Анализировали антигипертензивную эффективность препаратов и их влияние на состояние углеводного обмена. Снижение САД и ДАД в обеих группах оказалось идентичным. Уровень гликилированного гемоглобина также достоверно не различался в этих двух группах в конце лечения. В группе моксонидина к концу терапии оказался ниже уровень глюкозы в крови натощак и отмечено повышение индекса инсулинчувствительности. В группе метопролола индекс инсулинчувствительности снизился, а уровень глюкозы натощак оказался выше, чем при лечении моксонидином [19].
Одним из наиболее часто цитируемых исследований моксонидина является исследование ALMAZ. В отечественном многоцентровом исследовании ALMAZ влияние моксонидина на углеводный обмен изучали у больных с АГ 1-й и 2-й степени тяжести и ожирением, а также с признаками нарушения толерантности к углеводам. Для лечения моксонидином в дозе 0, 4 мг/сут или метформином 1000 мг/сут были рандомизированы 202 больных. Терапия проводилась в течение 16 нед. В группе моксонидина значимо повышалась чувствительность периферических тканей к инсулину. Причем эти результаты были сопоставимы с эффектом сахароснижающего препарата метформина. Повышение чувствительности к инсулину сопровождалось уменьшением гиперинсулинемии и гипергликемии, как натощак, так и после приема пищи. При лечении моксонидином отмечалось также снижение массы тела [20].
Влияние на уровень нейрогормонов
Механизм влияния моксонидина на выраженность инсулинорезистентности неясен. Считается, что препарат увеличивает утилизацию глюкозы мышцами. Возможно, влияние моксонидина на углеводный обмен опосредуется снижением секреции катехоламинов при нагрузке, ментальном стрессе и нагрузке глюкозой. Эти эффекты были показаны в нескольких исследованиях. В группе из 12 здоровых добровольцев изучили динамику адреналина и норадреналина в условиях теста с физической нагрузкой и ментального нагрузочного теста. И физическая, и ментальная нагрузка вызывала увеличение уровня катехоламинов. При приеме моксонидина уровень медиаторов симпатической части ВНС на фоне максимума нагрузки снижался. При этом не изменилась достоверно толерантность к физической нагрузке. На максимуме интеллектуальной нагрузки уровень АД и уровень катехоламинов были достоверно ниже, чем до приема препарата [21]. У больных с АГ и ожирением сравнили антигипертензивную эффективность моксонидина и амлодипина, а также влияние этих препаратов на уровень катехоламинов и показатели углеводного обмена. Снижение АД оказалось сопоставимым по данным СМАД и амбулаторного измерения АД. При терапии моксонидином отмечалось снижение уровня адреналина и норадреналина как в покое, так и при ортостазе. В группе амлодипина динамики уровня катехоламинов не отмечено. При лечении моксонидином выявлено также снижение уровня инсулина и лептина на фоне нагрузки глюкозой, в группе амлодипина эти параметры не изменились [22].
Влияние моксонидина на состояние эндотелия
Влияние на состояние эндотелия рассматривается как одна из важнейших суррогатных конечных точек в оценке эффективности антигипертензивной терапии. У больных с СД и МС, для которых характерно развитие микро- и макроангиопатии, способность антигипертензивного препарата улучшать функцию эндотелия сосудов представляется особенно важной. Влияние моксонидина на функцию эндотелия оценивалось в нескольких небольших исследованиях. У 26 больных с ожирением и АГ было показано, что терапия моксонидином в сочетании с низкокалорийной диетой в течение 3 мес приводит к улучшению чувствительности тканей к инсулину и улучшает состояние эндотелия сосудов по сравнению с таковыми у больных, получавших только низкокалорийную диету. На фоне терапии моксонидином по сравнению с группой контроля отмечался достоверный прирост степени эндотелийзависимой вазодилатации в тесте с реактивной гиперемией [23]. В небольшой группе больных с АГ и признаками инсулинорезистентности (индекс HOMA >2,77) сравнили эффективность моксонидина и амлодипина. Препараты оказывали сравнимое антигипертензивное действие. В группе моксонидина отмечалось более выраженное снижение уровня триглицеридов. Динамика концентрации мочевой кислоты, глюкозы, инсулина, уровня липопротеидов высокой и низкой плотности, биомаркера YKL-40, являющегося признаком дисфункции эндотелия и формирования атеросклеротического поражения стенки сосуда, достоверно не различалась у больных, получающих препараты разных групп [24].
У женщин с АГ в перименопаузе было показано, что применение моксонидина приводит к снижению уровня воспалительного маркера фактора некроза опухоли в отсутствие динамики защитного адипонектина. При терапии β-адреноблокатором атенололом уровень адипонектина прогрессивно снижался [25].
Нефропротективные свойства
Есть данные о нефропротективных свойствах препарата у больных с АГ и СД. В результате применения моксонидина в дозе 0,4 мг/сут у 58 пациентов с эссенциальной АГ и нефропатией после 6 мес терапии было зарегистрировано уменьшение микроальбуминурии. Кроме того, у этой же группы больных было достигнуто снижение уровня свободного тромбомодулина в крови и уменьшение концентрации ингибитора активатора плазминогена, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия сосудов [26].
У больных с СД 1-го типа оценили нефропротективное действие моксонидина. В перекрестном исследовании больные с СД 1-го типа и микроальбуминурией получали моксонидин в дозе 0,2 мг/сут или плацебо. При приеме моксонидина зарегистрированы достоверное снижение АД по данным амбулаторного измерения, а также достоверное уменьшение скорости экскреции альбуминов с мочой — с 39,8 до 29 мкг/мин [27].
В группе из 112 больных с СГ и ожирением оценили антигипертензивную эффективность моксонидина. У 25 больных в данной группе в анамнезе был СД 2-го типа. До включения в исследование всем больным рекомендовалась низкокалорийная диета. Моксонидин позволил эффективно снизить САД и ДАД на 23 и 12,9 мм рт.ст. соответственно. В подгруппе больных с нормальным клиренсом креатинина отмечено незначительное, но достоверное снижение клиренса креатинина на фоне лечения. У больных с исходно сниженной функцией почек дополнительного снижения клиренса креатинина не происходило [28].
Заключение
Таким образом, моксонидин — это препарат с доказанной антигипертензивной эффективностью, удобным режимом назначения и хорошей переносимостью.
Отсутствие проспективных исследований не позволяет назвать этот препарат средством выбора в лечении артериальной гипертонии, так как отсутствуют данные о влиянии препарата на риск неблагоприятных исходов. Однако высокая антигипертензивная активность позволяет рекомендовать препарат как один из возможных компонентов комбинированной терапии. Данные о влиянии моксонидина на чувствительность тканей к инсулину и отсутствие у препарата неблагоприятных метаболических эффектов позволяют рекомендовать препарат для лечения больных с сахарным диабетом и метаболическим синдромом как эффективное и безопасное антигипертензивное средство. Кроме того, препарат обладает органопротективными свойствами — уменьшает выраженность микроальбуминурии, улучшает функцию эндотелия. В рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома агонисты имидазолиновых рецепторов названы в качестве возможных средств для снижения артериального давления [29].
