Артериальная гипертония (АГ) остается одной из самых актуальных медицинских проблем в мире. Это связано с тем, что АГ значительно распространена среди населения и является ведущим фактором риска развития инсультов, ишемической болезни сердца, сердечной и почечной недостаточности. Абсолютный риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у лиц с АГ зависит не только от уровня артериального давления (АД), но и от наличия сопутствующих факторов риска, в том числе вовлечения в процесс органов-мишеней (сердце, почки, головной мозг, сосуды). Широкое применение антигипертензивных средств за последние десятилетия привело к значительному снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Однако их уровень все еще остается высоким, что отчасти обусловлено отсутствием адекватного контроля в популяции, даже в странах с высоким уровнем развития здравоохранения [1, 2].
Несмотря на наметившуюся в экономически развитых странах некоторую тенденцию к снижению частоты развития инфаркта миокарда и инсульта, частота развития сердечной недостаточности и связанных с АГ терминальных поражений почек продолжает расти. В последние годы во всем мире отмечается прогрессивное увеличение числа больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) и немаловажно, что этот рост не имеет тенденции к замедлению в будущем [3, 4]. Это создает серьезные экономические и социальные проблемы для здравоохранения и общества в целом. В многочисленных исследованиях доказана четкая связь между выраженностью АГ, длительностью ее существования и частотой развития ХПН. АГ сама является причиной повреждения почек и когда она возникает как следствие заболевания почек, то, несомненно, становится важнейшим фактором риска развития и прогрессирования почечной недостаточности [5].
АГ является решающим фактором прогрессирования почечной недостаточности любой этиологии. Прогрессирование почечной недостаточности в большей степени обусловлено вторичными гемодинамическими и метаболическими факторами, нежели активностью первичного патологического процесса. Роль АГ в прогрессировании патологии почек также подтверждается в работах, демонстрирующих уменьшение протеинурии, стабилизацию фильтрационной функции почек, снижение скорости развития склеротических изменений почечной ткани и уменьшение летальности от уремии на фоне длительной нормализации АД [6, 7]. В связи с этим очевидна важность диагностики наиболее ранней доклинической стадии поражения почек при АГ, для раннего и адекватного воздействия на патологические изменения и замедления процесса ремоделирования микрососудистого русла и прогрессирования нефроангиосклероза. Идентификация этих механизмов (гипертрофия клубочков, развитие в них гипертензии/гиперфильтрации), а также предикторов и роль отдельных показателей суточного профиля АД чрезвычайно важна для предотвращения их возникновения или минимизации их выраженности путем терапевтических вмешательств.
Целью данного исследования было изучение взаимоотношений показателей суточного профиля АД, характеризующих «статические» и «динамические» составляющие гипербарической нагрузки и функционального состояния почек у больных гипертонической болезнью (ГБ) I—I стадии.
Материал и методы
Обследованы 120 больных (97 мужчин и 23 женщины) в возрасте 23—65 лет, в среднем 50,2±0,6 года, у которых при клиническом обследовании исключены вторичные формы АГ и диагностирована ГБ 1-й (n=98) и 2-й (n=22) стадии [1, 8]. Суточное мониторирование АД (СМАД) длительностью 24—26 ч проведено аппаратом Spacelabs-90207 (США), при этом АД и частота сердечных сокращений (ЧСС) измеряли каждые 15 мин во время бодрствования (с 7.00 до 23.00) и каждые 30 мин во время сна (с 23.00 до 7.00). В дни мониторирования больные вели дневник, в котором отмечали физическую активность, качество сна. В суточном профиле АД (СПАД) рассчитывали усредненные по времени значения систолического (САД), диастолического (ДАД) и пульсового (ПАД — как разницу между значениями САД и ДАД) АД за 3 временны́х периода — 24 ч, день и ночь. Статическую «нагрузку давлением» оценивали по 2 показателям: индексу времени (ИВ) и нормированному индексу площади (НИП) для САД и ДАД. ИВ определялся процентом измерений, при которых уровни АД превышали 140/90 мм рт.ст. в дневные часы и 120/80 мм рт.ст. в ночные часы. НИП рассчитывали по площади между кривой СПАД и уровнем пороговых значений АД (140/90 мм рт.ст. для дневных и 120/80 мм рт.ст. для ночных часов), разделенной на время анализа нагрузки давлением.
Выраженность суточного ритма АД оценивали по степени ночного снижения (СНС) АД, определяемой как разница между средними величинами АД за день и ночь, соотнесенная к средним дневным величинам АД и выраженная в процентах.
В качестве показателя динамической «нагрузки давлением» определяли вариабельность АД отдельно для дневных и ночных часов как среднеквадратичное отклонение от средних значений САД и ДАД (ВАР1); среднеквадратичное значение разности между последовательными измерениями АД (ВАР2) и величину стандартного отклонения значений АД от кривой суточного ритма АД (ВАР3) [9]. Кроме того, рассчитывали среднее значение ПАД отдельно для дневных и ночных часов.
Функциональное состояние почек оценивали по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которую рассчитывали по формуле Кокрофта—Голта [10].
При статистической обработке данных для оценки достоверности межгрупповых различий применяли дисперсионный анализ Крускала—Уоллиса, непараметрический тест Манна—Уитни. Для выяснения взаимосвязей между показателями применяли метод непараметрического корреляционного анализа по Спирману и нелинейный статистический анализ по итерационному методу Гаусса—Ньютона. При сравнении частоты неблагоприятных изменений сердечно-сосудистой системы использовали точный тест Фишера. Достоверными считали различия при р<0,05. Результаты в тексте представлены в виде M±m.
Результаты
Анализ взаимосвязи параметров суточного профиля АД и СКФ с использованием линейной модели регрессии не позволил выявить статистически значимых корреляций. На втором этапе в качестве регрессионной модели взаимосвязи АД и СКФ было использовано уравнение второй степени. Наименьший разброс значений оказался у зависимостей ночного САД (САДн) и ПАД от СКФ, а вид зависимостей после нелинейного статистического анализа по итерационному методу Гаусса—Ньютона соответствовал уравнениям САД=(СКФ 85,4)2/СКФ+127 (p<0,001; R=0,36) и ПАД=(СКФ 85,4)2/СКФ+46 (p<0,001; R=0,36) (рис. 1, 2). Точки экстремума (минимальных значений СКФ) составили, соответственно, для графиков САД (127 мм рт.ст. при СКФ 85,4) и ПАД (46 мм рт.ст. при СКФ 85,4). Как при снижении, так и при увеличении СКФ от значения 85,4 наблюдалось постепенное увеличение САД и ПАД. Исходя из перечисленного все пациенты были разделены на 3 группы, соответствующие терцилям СКФ: 1-я группа — СКФ в среднем 68±1 мл/мин по формуле Кокрофта—Голта в мл/мин/1,73м²); 2-я группа — СКФ 88±1 мл/мин; 3-я группа — СКФ 112±2 мл/мин.
Результаты сравнения клинико-биохимических показателей в подгруппах представлены в табл. 1. Группы больных были сопоставимы по длительности ГБ. Отмечены тенденция к увеличению возраста больных в 1-й группе и статистически значимое увеличение индекса массы тела (ИМТ) от 1-й группы к 3-й. Группы были также сопоставимы по значениям биохимических показателей, за исключением уровня креатинина в крови, который достоверно уменьшался от 1-й группы ко 2-й. По выраженности АД группы также были сопоставимы: у большинства больных имелась «мягкая» форма ГБ (АГ 1-й степени).
Таблица 1. Сравнительная клинико-биохимическая характеристика больных ГБ с разной степенью выраженности СКФ
Примечание. Здесь и в табл. 2—5: ГБ — гипертоническая болезнь; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление.
Между группами не было статистически значимых различий по клиническим значениям САД и ДАД (см. табл. 1). Однако выявлена тенденция к более высоким уровням клинического САД в 3-й группе по сравнению со 2-й. Результаты анализа показателей СПАД представлены в табл. 2—4. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий по 24-часовым, дневным и ночным уровням САД и ДАД, самое низкое САД было во 2-й группе (см. табл. 2). В этой же группе были отмечены низкие уровни ПАД во всех временны́х отрезках, однако статистически значимое различие между группами выявлено по уровню ночного ПАД между 2-й и 3-й группами (см. табл. 2). Не выявлено статистически значимых различий по показателям нагрузки давлением для САД и ДАД во всех временны́х отрезках (см. табл. 3).
Таблица 2. Средние интегральные показатели АД у больных ГБ с разной степенью выраженности СКФ, мм рт.ст.
Таблица 3. Показатели «нагрузки давлением» — НИП и ИВ у больных ГБ с разной степенью выраженности СКФ
Примечание. НИП — нормированный индекс площади; ИВ — индекс времени.
Сравнение показателей, характеризующих вариабельность АД, представлено в табл. 4. В 3-й группе отмечаются достоверно более высокие значения вариабельности как дневного САД, так и ДАД, рассчитанного как величина стандартного отклонения значений АД от кривой суточного ритма АД (ВАР3).
Таблица 4. Показатели вариабельности АД у больных ГБ с разной степенью выраженности СКФ, мм рт.ст.
Примечание. ВАР1 — среднеквадратичное отклонение от средних значений САД и ДАД; ВАР2 — среднеквадратичное значение разности между последовательными измерениями АД; ВАР3 —стандартное отклонение значений АД от кривой суточного ритма АД.
По показателю суточного ритма АД не выявлено статистически значимых различий между группами, как для СНС САД (9,3±1,2, 10,0±1,0 и 9,5±1,0%; р1—2=0,99; р1—3=0,97; р2—3=0,98), так и по СНС ДАД (11,8±1,1, 12,3±1,1 и 12,5±1,3%; р1—2=0,96; р1—3=0,58; р2—3=0,54).
Выявленная при однофакторном непараметрическом корреляционном анализе взаимосвязь (r) между показателями суточного профиля АД и СКФ показана в табл. 5. Наиболее выраженная статистически значимая взаимосвязь констатирована между СКФ и ночным ПАД в группе с наиболее низкой СКФ, имеющей отрицательный характер. Выявлены также достоверные положительные корреляции между ночными уровнями САД и ПАД с СКФ во 2-й и 3-й группах.
Таблица 5. Взаимосвязь показателей СПАД и СКФ у больных ГБ с разной степенью выраженности СКФ, рассчитанная по непараметрическому методу Спирмена
Примечание. СПАД — суточный профиль АД. * — p<0,05; ** — p<0,01.
Обсуждение
Почечная недостаточность при АГ обусловлена многими механизмами, включая структурно-функциональное поражение артериол почек, развитие гипертонического нефроангиосклероза. Большинство случаев почечной недостаточности вызвано диабетической нефропатией и гипертоническим нефроангиосклерозом [4—6].
Для оценки функционального состояния почек в клинической практике чаще всего применяется определение СКФ — ультрафильтрации воды и низкомолекулярных компонентов плазмы через клубочковый фильтр в единицу времени. В нашем исследовании для оценки СКФ мы использовали формулу Кокрофта—Голта, чувствительность и специфичность которой доказана в разных исследованиях [10, 11]. При сохранной функции почек клиренс эндогенного креатинина равен истинной величине клубочковой фильтрации, а при снижении функции почек превышает ее, поскольку появляется секреция креатинина почечными канальцами. Оценка степени тяжести поражений почек осуществляется определением СКФ — интегрального показателя, имеющего непосредственное отношение к прогнозу и тактике ведения больных, направленной на повышение выживаемости пациентов с почечной патологией. Ввиду того что СКФ отражает структурно-функциональное состояние почек и вследствие этого как малые, так и высокие значения показателя одинаково неблагоприятны, мы проанализировали состояние органов-мишеней, в частности почек, в зависимости от величины этого показателя, разделив больных на 3 равные группы (по значениям терцилей). Полученные нами результаты свидетельствуют в пользу того, что начальные признаки патологических изменений в почках могут появляться уже на ранних стадиях ГБ у отдельных больных. Эти данные согласуются с результатами М.Л. Нанчикеевой и соaвт., которые установили, что маркерами ранней стадии поражений почек у больных ГБ является повышение внутрипочечного периферического сосудистого сопротивления наряду с микроальбуминурией и увеличением СКФ, причем эти нарушения определяются уже у 30% пациентов с впервые выявленной АГ [12]. В связи с этим исключительно важной представляется своевременная диагностика ранних, доклинических стадий поражения почек при АГ, для адекватного воздействия на развитие и прогрессирование гипертензивного нефросклероза.
У обследованных больных АГ отмечалось достоверное увеличение ИМТ от 1-й группы к 3-й. Эти результаты согласуются с данными Е.М. Евсикова и соавт., которые установили, что СКФ наиболее высока в группе больных с максимальными градациями ожирения и минимальна в группе контроля у больных АГ без ожирения. У них были зафиксированы достоверно более высокие средние уровни клиренса креатинина и более низкие показатели канальцевой реабсорбции воды. Это позволяет предположить, что у больных с ожирением налицо признаки гиперфильтрации в нефроне [13]. Установлено, что у больных с ожирением имеется склонность к формированию гипертонического нефроангиосклероза, доказаны роль и значимость медиаторов, секретируемых адипоцитами [14, 15].
Проведенное исследование показало, что у больных ГБ с высоким ПАД, особенно ночным, наблюдается изменение СКФ. В нашем исследовании в группе больных с наиболее низкой СКФ отмечалась отрицательная корреляция между ПАД и СКФ. Наиболее выраженная положительная взаимосвязь была выявлена между СКФ и ночным ПАД во 2-й и 3-й группах.
Во 2-й и 3-й группах СКФ прямо пропорционально коррелировала с прессорной нагрузкой САД и ПАД, что, скорее всего, свидетельствует о наличии компенсаторной гиперфильтрации, вызванной высоким гидростатическим давлением, и/или о компенсаторном повышении АД у больных с прогрессирующей гипертонической нефропатией, направленной на поддержание достаточной СКФ. Общеизвестно, что в первый период заболевания АГ в почке происходит лишь гемодинамическая перестройка. В силу огромных компенсаторных возможностей эти изменения могут долго не отражаться на многообразных функциях почек и не сопровождаться структурными изменениями. Гиперфильтрация вследствие воздействия системного АД на клубочки в настоящее время рассматривается как основной неиммунный механизм прогрессирования почечной недостаточности, которому отводится основная патогенетическая роль в развитии сначала очагового, а затем и диффузного гломерулосклероза [16]. При развитии артериолонефросклероза вследствие длительной и тяжелой АГ происходит снижение СКФ преимущественно за счет уменьшения количества функционирующих нефронов, в результате чего нормальные нефроны работают с повышенной нагрузкой. Таким образом, происходит «подключение почечного фактора» к стабилизации АД на более высоком уровне и возникает порочный круг взаимосвязи СКФ и АД.
По данным ряда исследователей ведущей причиной гипертонического нефроангиосклероза является повышение систолического АД [17]. В исследовании SHEP показано, что увеличение САД и ПАД в наибольшей степени предрасполагает к развитию гиперкреатинемии [18]. По данным исследования GUBBIO выявлена достоверная взаимосвязь между уровнем пульсового давления, наличием изолированной систолической гипертонии и микроальбуминурией независимо от уровня ДАД [19]. R. Pedrinelli и соавт. установили, что ПАД является более надежным, чем САД, предиктором микроальбуминурии как маркера начальных проявлений поражений почек у больных ГБ [20]. Однако, по мнению A. Mimran, взаимосвязь между ПАД и СКФ зависит от возраста [21]. Общеизвестно, что между ПАД и возрастом существует J-образная взаимосвязь, поскольку причина высокого ПАД в разных возрастных группах имеет разные патофизиологические основы. Если в молодом возрасте высокое ПАД является признаком гиперкинетической реакции сердечно-сосудистой системы, то в пожилом возрасте оно свидетельствует о потере эластичности крупных артериальных сосудов и жесткости артерий [22—24]. J. Verhave и соавт. при обследовании 212 больных с изолированной систолической АГ выявили достоверную взаимосвязь между ПАД и СКФ только в группе больных старше 60 лет [25].
Что же лежит в основе этой взаимосвязи? Общеизвестно, что значение среднего АД всегда одинаково во всем артериальном дереве, а ПАД растет по пути от аорты до периферических артерий за счет увеличения САД и снижения ДАД по мере удаления от аорты. Основными факторами, ответственными за увеличение ПАД, принято считать высокий ударный объем сердца и/или снижение растяжимости крупных артериальных сосудов (повышение жесткости). Показано, что ригидность этих сосудов увеличивается пропорционально повышению АД, а также при патологических изменениях сосудистой стенки. Все эти факторы способствуют увеличению ПАД, вызывающего дополнительную прессорную нагрузку на органы-мишени [22—24].
ПАД, с одной стороны, характеризует динамическую составляющую прессорного воздействия на органы-мишени, а с другой — является косвенным индикатором повышенной жесткости крупных артериальных сосудов. Большое прогностическое значение при АГ имеют изменения эластичности сосудистых стенок и скорости распространения пульсовой волны, что рассматривается как один из факторов риска и независимый предиктор ССО [26]. J. Blacher и соавт. убедительно показали взаимосвязь между жесткостью аорты, оцененной скоростью пульсовой волны, и сердечно-сосудистой смертностью у больных с терминальными поражениями почек [27]. J. Mourad и соавт., разделив 1290 пациентов по значению терциля клиренса креатинина на 3 группы, выявили достоверную отрицательную корреляцию между скоростью пульсовой волны и клиренсом креатинина только в группе с низкими значениями терциля [28].
Заключение
Полученные нами данные свидетельствуют о выраженной взаимосвязи высокого ночного пульсового артериального давления и снижения клубочковой фильтрации у больных артериальной гипертонией. Учитывая роль пульсового артериального давления как интегрального фактора, отражающего неблагоприятные изменения крупных сосудов и высокого ударного объема сердца, подтверждается значимость «постоянной» и «динамической» составляющих гипербарической нагрузки в формировании органных поражений, в частности почек.
