Нормализация артериального давления (АД) — основной инструмент для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных артериальной гипертензией (АГ). Для достижения этой цели большинству пациентов требуется назначение комбинации двух и более антигипертензивных препаратов (АГП). Однако очевидно, что оптимальный результат может быть достигнут только за счет комплексного подхода, включающего коррекцию дополнительных факторов риска развития ССО, предупреждение формирования и обратное развитие поражений органов-мишеней и лечение ассоциированных заболеваний [1].
В этом аспекте довольно хорошо изучены плейотропные эффекты отдельных групп АГП. В частности, известны положительные метаболические и сосудистые эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, наоборот, негативное влияние традиционных тиазидных диуретиков и неселективных β-адреноблокаторов на показатели липидного и углеводного обменов [2—5]. Причем имеются данные о различии плейотропных эффектов даже внутри групп АГП. Так показано, что тиазидоподобный диуретик индапамид в ретардной форме в отличие от гидрохлоротиазида (ГХТ) не дает отрицательные метаболические эффекты [6].
Информация о реализации плейотропных эффектов в рамках комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ) ограничена. Речь может идти об их суммации, потенцировании или нивелировании.
Для уточнения этих моментов в настоящем исследовании оценивалось влияние наиболее распространенной комбинации АГП — ингибитора АПФ и диуретика — на показатели вазомоторной функции эндотелия, жесткости артерий, липидного и углеводного обменов. В качестве представителя группы ингибиторов АПФ был выбран периндоприл аргинин — препарат с доказанными положительными сосудистыми эффектами [5, 7—9], который комбинировался либо с ГХТ, либо с ретардной формой индапамида.
Материал и методы
В исследование включены 40 мужчин и женщин в возрасте 35—65 лет, больных эссенциальной АГ II стадии с повышением АД 1—3-й степени без клинически выраженных проявлений атеросклероза любой локализации, систолической дисфункции левого желудочка сердца, печеночной или почечной недостаточности, пороков сердца, семейных нарушений липидного обмена, сахарного диабета и сопутствующих заболеваний, требующих постоянной медикаментозной терапии. Дизайн исследования — открытое, рандомизированное, сравнительное, проспективное. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом Омской государственной медицинской академии. Все больные дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
В случае если больной на момент включения в исследование получал АГТ, первичному обследованию предшествовал «период вымывания» препаратов продолжительностью не менее 3 периодов полувыведения. После проведения первичного обследования больные случайным образом распределялись на 2 группы по 20 человек в каждой, которым назначался периндоприл аргинин (престариум А, «Сервье») в дозе 5—10 мг/сут в комбинации с индапамидом ретард (арифон ретард, «Сервье») в дозе 1,5 мг/сут (группа П+И) или ГХТ (гипотиазид, «Хиноин») в дозе 25 мг/сут (группа П+Г). В дополнение к медикаментозной терапии всем больным давали рекомендации по изменению образа жизни (пищевое поведение, физическая активность). Продолжительность исследования составила 6 мес. Дозы диуретиков оставались неизменными на протяжении всего периода наблюдения. Начальная доза периндоприла аргинина составляла 5 мг и корректировалась в зависимости от достигнутого уровня АД через 1 или 2 мес терапии во время промежуточных визитов. Для контроля сосудистых показателей однократно была обследована группа практически здоровых добровольцев (n=10), сопоставимых по возрасту и полу (группа контроля).
Первичное обследование и обследование через 6 мес лечения включали антропометрические показатели (индекс массы тела — ИМТ, объм талии — ОТ); уровень АД; липидный состав крови и уровень глюкозы в венозной крови натощак; показатели функции эндотелия и жесткости артерий. Сосудистые исследования проводили с использованием фотоплетизмографа PulseTrace («MicroMedical», Англия). По характеристикам периферической пульсовой кривой определяли индекс резистентности, рассчитываемый как процентное отношение амплитуд прямой и отраженной пульсовых волн, и индекс жесткости — скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), рассчитываемый как отношение роста ко времени между пиками прямой и отраженной пульсовых волн. Вазомоторную функцию эндотелия — эндотелий-зависимую вазодилатацию (ЭЗВД) — определяли как процентное изменение индекса резистентности после ингаляции 400 мкг эндотелий-зависимого вазодилататора — сальбутамола по отношению к базальному индексу резистентности [10].
В качестве параметра жесткости артерий принимали СРПВ после сублингвального приема 500 мкг нитроглицерина (СРПВнг), рассчитываемую как среднее значение индекса жесткости 4 пульсовых кривых, зарегистрированных через 2, 3, 4 и 5 мин после рассасывания препарата [11].
Статистическую обработку данных проводили в программе SPSS 13.0. Данные представлены как средние ± стандартное отклонение. Достоверность различий средних значений показателей оценивали при помощи критерия t Стьюдента для несвязанных и связанных выборок. Во всех процедурах анализа критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0,05.
Результаты
Исходные характеристики групп представлены в табл. 1. В соответствии с приведенными данными, несмотря на отсутствие значимых различий по полу и возрасту, группы больных АГ достоверно отличались от контрольной группы по метаболическим характеристикам, таким как ОТ, ИМТ, уровни общего холестерина (ОХС), холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛВП), триглицеридов (ТГ). В этих группах также имелась тенденция к более высоким уровням глюкозы в венозной крови. Гипергликемия натощак выявлялась у 8 больных в группе П+И и у 7 больных в группе П+Г и лишь у 1 обследованного в контрольной группе. Дилатация сосудов на эндотелий-зависимый стимул была достоверно снижена в обеих терапевтических группах, а жесткость артерий, оцениваемая по показателю СРПВ, значительно повышена по отношению к контролю. При сравнении двух групп вмешательства достоверных различий не выявлялось ни по одному из изучавшихся параметров (p>0,05 для всех сравнений).
Протокол исследования закончили все лица, включенные в исследование. С учетом корректировки дозы в процессе терапии средние дозы периндоприла аргинина составили 7,5 мг в группе П+И и 8 мг в группе П+Г. Целевых уровней АД достигли 17 (85%) больных на фоне комбинированной терапии, включавшей индапамид ретард, и 15 (75%) больных — ГХТ. Степень снижения АД к концу исследования показана на рисунке. Средние уровни систолического АД через 6 мес терапии составили 132,8±11,1 и 132,1±8,9 мм рт.ст. (р=0,96) и диастолического — 88,5±8,1 и 89,8±12,1 мм рт.ст. (р=0,84) в группах П+И и П+Г соответственно.
В табл. 2 представлена динамика данных антропометрии, метаболических и сосудистых показателей. В обеих терапевтических группах наблюдалось достоверное уменьшение показателя абдоминального ожирения — ОТ, тенденция к снижению в группе П+И и достоверное снижение индекса массы тела в группе П+Г. Значимых изменений уровней ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП не выявлялось в терапевтических обеих группах, как и уровней ТГ и глюкозы в венозной крови на фоне комбинации периндоприла аргинина и индапамида ретард. В то же время выявлено достоверное повышение уровня двух последних показателей у больных, получавших в качестве второго компонента ГХТ (на 12,1 и 9,4% для ТГ и глюкозы в венозной крови соответственно). Число больных с гипергликемией натощак осталось неизменным в группе П+И. Среди лиц группы П+Г выявлен 1 дополнительный случай гипергликемии натощак, а у 1 больного уровень глюкозы в крови при контрольном обследовании составил 7,6 ммоль/л. Изменений вазомоторной функции эндотелия не было отмечено при использовании комбинации периндоприла аргинина и индапамида ретард, тогда как в группе П+Г наблюдалось статистически значимое ухудшение ЭЗВД (на 24,3% по отношению к исходным данным). Уменьшение жесткости артерий происходило на фоне обоих режимов терапии с тенденцией к более существенным изменениям в группе П+И (13,4 и 9,8% соответственно).
Обсуждение
Настоящая работа является продолжением двух более ранних исследований на выборках больных АГ, в которых мы подтвердили способность периндоприла восстанавливать нарушенную функцию эндотелия, продемонстрировали возможное наличие у этого препарата положительных метаболических эффектов и различное влияние индапамида ретард и ГХТ на метаболические и сосудистые показатели с достоверным ухудшением при использовании ГХТ [12—14]. Кроме того, в них была выявлена отчетливая обратная связь между динамикой сосудистых и метаболических показателей, в частности, изменениями уровня глюкозы в крови на фоне терапии. Как и в предыдущих исследованиях, в представленной работе больные не получали дополнительной медикаментозной терапии, что позволило провести прямое сравнение двух комбинаций одного ингибитора АПФ с различными диуретиками (индапамид и ГХТ).
В соответствии с результатами исследования обе комбинации препаратов были практически одинаково эффективны в отношении снижения АД.
Парадоксально, но использование ГХТ в комбинации с препаратом, оказывающим положительный эндотелиальный и метаболический эффекты, приводило к таким же последствиям, как и при монотерапии, т.е. отмечалось достоверное повышение уровня ТГ и глюкозы в крови и снижение ЭЗВД. В противоположность этому комбинация периндоприла аргинина с индапамидом ретард была метаболически нейтральной и не ухудшала вазомоторную функцию эндотелия. Наличие различий по динамике концентраций липидов и глюкозы в крови наиболее вероятно не было связано с немедикаментозными воздействиями, так как изменения антропометрических показателей в обеих группах были однонаправленными, а снижение ИМТ было даже более выраженным в группе больных при использовании комбинации периндоприла с ГХТ.
Улучшение эластических свойств артерий, проявившееся снижением СРПВ, отмечалось при обоих режимах комбинированной терапии без статистически значимых различий между группами. Доказано, что повышение АД даже без существенных структурных изменений артерий может приводить к увеличению жесткости сосудов при их растяжении за счет большего вовлечения менее эластичных коллагеновых волокон [15]. Учитывая сходную степень снижения АД в обеих группах, можно предположить, что гемодинамический фактор играл основную роль в изменении жесткости артерии. Косвенно это положение может быть подтверждено данными другого нашего исследования, согласно которым изменение релаксации сосудов на эндотелий-независимый вазодилататор нитроглицерин на фоне АГТ диуретиками имело значимую связь со степенью снижения АД [14]. Тем не менее несколько менее выраженное уменьшение СРПВ в группе периндоприла аргинина и ГХТ могло быть объяснено негативным эндотелиальным эффектом этой комбинации, так как известно, что эндотелиальные механизмы влияют на функциональный компонент жесткости сосудистой стенки [16].
Потенциальные прогностические аспекты выявленных нами различий двух комбинаций препаратов демонстрируют исследования, в которых участвовали больные из группы высокого риска. В исследовании ACCOMPLISH комбинация ингибитора АПФ беназеприла с ГХТ была достоверно менее эффективной в отношении жестких сосудистых конечных точек, чем с амлодипином [17]. При этом в исследовании ADVANCE использование фиксированной комбинации периндоприла аргинина с индапамидом, известной в нашей стране под названием «нолипрел», у больных сахарным диабетом приводило не только к уменьшению альбуминурии (косвенному показателю дисфункции эндотелия [18]), но и к достоверному снижению частоты развития ССО и общей смертности [19]. Согласно данным, приведенным в обзоре J.A. García-Donaire и соавт., несмотря на способность различных режимов АГТ, включающих ингибитор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, положительно влиять на почечные осложнения у больных АГ, снижение риска развития ССО доказано только для комбинации периндоприла аргинина и индапамида [20]. В связи с этим большой интерес представляют ожидающиеся в ближайшее время более отдаленные результаты применения данной комбинации препаратов в исследовании ADVANCE ON, в котором наблюдение за пациентами продолжалось еще 4 года после завершения исследования ADVANCE.
Заключение
Таким образом, несмотря на сходную степень снижения артериального давления, две комбинации периндоприла аргинина с различными диуретиками существенно различаются по метаболическим и сосудистым эффектам в пользу комбинации с индапамидом ретард. Периндоприл не может полностью компенсировать негативные плейотропные эффекты гидрохлоротиазида в отношении нарушений липидного, углеводного обменов и функции эндотелия.
Отдаленная эффективность подобных комбинаций в отношении снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений может быть результатом суммы гипотензивного, метаболических и сосудистых эффектов, что необходимо учитывать при выборе оптимальной медикаментозной терапии артериальной гипертензии.
Фиксированная комбинация периндоприла аргинина с индапамидом (нолипрел А, нолипрел А форте, нолипрел А би-форте) отвечает всем требованиям современной антигипертензивной терапии и представляется более перспективной по влиянию на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний в сравнении с традиционно использующимися комбинациями ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с гидрохлоротиазидом, особенно у больных с метаболическими нарушениями.
