Проблема профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по-прежнему чрезвычайно актуальна. В Российской Федерации в структуре всех причин смерти на долю ССЗ приходится 57%, при этом 84,6% из них составляют заболевания, обусловленные атеросклерозом [1]. Опасения вызывает устойчивая тенденция к росту распространенности ССЗ. Полагают, что к 2030 г. число смертей от ССЗ в мире достигнет 23,6 млн.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), являясь исходом практически всех известных ССЗ, завершает развитие сердечно-сосудистого континуума [2]. В настоящее время на европейской территории РФ распространенность ХСН I—II функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) составляет 9,4%, а ХСН III—IV ФК — 2,3% [3]. В связи с этим лечение и профилактика ХСН относятся к наиболее актуальным и в то же время наиболее трудным задачам современной фармакотерапии.
Не вызывает сомнений, что основные патогенетические звенья ССЗ начинают разворачиваться на уровне эндотелия, приводя к нарушению его главной функции — поддержанию гоместаза за счет сохранения равновесия разнонаправленных процессов: вазоконстрикции/вазодилатации, синтеза и подавления факторов пролиферации, выработки про- и противовоспалительных факторов, синтеза и ингибирования факторов агрегации тромбоцитов и фибринолиза. В условиях воздействия патологических факторов (активация ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой системы, гипоксия, артериальная гипертензия — АГ, дислипидемия) ферметативные системы вазодилатации, антипролиферативной и антитромботической активности достаточно быстро истощаются, что ведет к стойкому доминированию их естественных антагонистов. Вследствие этого происходит ремоделирование сосудистого русла и сердца, что способствует развитию дисфункции левого желудочка (ЛЖ), постепенному снижению его сократительной способности и формированию клинической картины ХСН [4]. В свою очередь нарушение структурно-функциональной организации кардиомиоцитов и эндотелия вновь активирует все перечисленные биологические механизмы. Таким образом, замыкается «порочный» круг прогрессирования ХСН.
В настоящее время полагают, что дисфункция эндотелия (ДЭ) коронарных микрососудов лежит в основе прогрессирования ХСН, когда преходящая эндотелийзависимая вазоконстрикция приводит к развитию функционального спадения артериол и, как следствие, снижению плотности капиллярной сети. В результате развиваются повторные эпизоды ишемии миокарда и микроинфаркты, которые обусловливают развитие ХСН. Считают, что функциональные нарушения коронарной микроциркуляции могут выступать маркером прогрессирования ХСН [5].
В последние годы уделяется большое значение разработке и внедрению методов оценки морфофункционального состояния микроциркуляторного русла (МЦР). В оценке ДЭ существуют два подхода: лабораторный (определение маркеров ДЭ) и инструментальный (оценка эндотелийзависимой вазодилатации). Ремоделирование сосудов оценивается преимущественно с помощью инструментальных методов (биомикроскопический метод оценки микрососудов — компьютерная видеокапилляроскопия — КВК). КВК дает возможность прижизненного визуального изучения капиллярного русла в изучаемой области (околоногтевое ложе пальцев кисти и стопы, кожа пальца).
Список нейрогуморальных маркеров ДЭ широко известен. Наибольшая доказательная база в отношении клинической и прогностической значимости накоплена в отношении системы натрийуретических пептидов (мозгового — МНУП и/или его N-концевого предшественника — NT-proBNP). Их определение в плазме крови у пациентов с ХСН является скрининговым и дифференциально-диагностическим лабораторным тестом для верификации декомпенсации ХСН независимо от фракции выброса (ФВ) ЛЖ (прогностическая ценность отрицательного результата >90%); для определения прогрессирования заболевания (повторные госпитализации по поводу декомпенсации) и отдаленного прогноза у пациентов с ХСН (смерть, в том числе внезапная сердечная смерть).
Накоплен большой экспериментальный и клинический опыт, позволяющий рассматривать фактор Виллебранда в качестве одного из основных биомаркеров ДЭ [6]. При развитии ХСН диагностическая значимость и прогностическая ценность отрицательного результата теста по определению фактора Виллебранда увеличиваются [7, 8]. Выявлена положительная корреляция уровня фактора Виллебранда со степенью тяжести ХСН: прямая зависимость от ФК по NYHA и уровня NT-proBNP [9—11]. Одним из первых провоспалительных цитокинов, для которого была доказана патогенетическая роль при ХСН, является α-фактор некроза опухоли (α-ФНО) [12]. Экспериментально доказано отрицательное инотропное действие α-ФНО [13–15]. В дальнейшем результаты исследования SOLVD и VEST выявили отрицательное прогностическое значение высокого уровня α-ФНО и интерлейкина-6 для выживаемости и долгосрочного прогноза у пациентов этой группы [16].
Таким образом, в фармакотерапии ХСН важно использовать те препараты, которые способны улучшать функцию эндотелия и таким образом влиять на течение и прогноз ХСН. Согласно отечественным и зарубежным рекомендациям, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) являются препаратами выбора в лечении ХСН, АГ, что подтверждено в крупных клинических исследованиях (самая большая доказательная база среди ингибиторов АПФ накоплена, прежде всего, для периндоприла [17—20]). Данные последнего мета-анализа, проведенного G. Savarese и соавт. [21], продемонстрировали преимущество периндоприла перед другими ингибиторами АПФ по снижению как сердечно-сосудистой, так и общей смертности, частоты развития новых случаев сахарного диабета (СД) и ХСН у пациентов с АГ без ХСН. Поэтому исследование влияния периндоприла на морфофункциональные параметры сосудов различного калибра и маркеры ДЭ у пациентов АГ с ХСН представляется актуальным.
В 2014 г. нами было начато исследование по оценке функции эндотелия инструментальными (дуплексное сканирование плечевой артерии, фотоплетизмография — ФПГ, компьютерная капилляроскопия) и лабораторными (определение уровня гуморальных маркеров: α-ФНО, фактора Виллебранда) методами у пациентов с ХСН.
Через 6 мес терапии периндоприлом А (престариум А, Лаборатории Сервье, Франция) отмечалось достоверное снижение выраженности ДЭ на уровне крупных сосудов как по данным ФПГ, так и по данным дуплексного сканирования плечевой артерии [22]. Однако изменений параметров МЦР выявлено не было. В ходе продолжения исследования через 12 мес терапии периндоприлом А проводились повторное исследование морфофункциональных параметров на уровне МЦР и оценка динамики гуморальных маркеров ДЭ.
Материал и методы
Обследованы 30 больных ХСН II—III ФК по NYHA, госпитализированных в отделение кардиологии №1 УКБ №1 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России в период с 2012 по 2013 г. Протокол исследования был одобрен межвузовским комитетом по этике при Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов.
Возраст больных составил 65 (61; 72) лет (от 45 до 70 лет), из них 20 (67%) мужчин и 10 (33%) женщин. У больных отмечалась избыточная масса тела (индекс массы тела 27,7 (25,3; 30,8) кг/м2), уровень общего холестерина составил 5 (4,0; 5,9) ммоль/л, триглицеридов 1,6 (1,23; 2,9) ммоль/л, липопротеинов низкой плотности (ЛНП) 3,5 (2,5; 4) ммоль/л, глюкозы 5 (4,6; 5,5) ммоль/л. Гипертоническая болезнь длительностью 6 (2,5; 17) лет выявлена у всех больных. По степени повышения артериального давления больные распределялись следующим образом: 1-я степень — 8 (27%), 2-я степень —17 (56%), 3-я степень — 5 (17%). Все больные страдали ишемической болезнью сердца (ИБС) длительностью 10 (5; 17) лет; инфаркт миокарда в анамнезе имелся у 21 (64%). Длительность ХСН составила 6 (3; 9) лет с ФВ ЛЖ 46 (44; 49)%. По ФК ХСН больные распределялись следующим образом: II ФК — у 18 (60%), III ФК — у 12 (40%). Сахарный диабет (СД) 2-го типа длительностью 8 (7; 14) лет имели 7 (23%) больных (табл. 1).
Все пациенты получали необходимую терапию основного заболевания согласно рекомендациям Российского общества кардиологов (2013): ингибиторы АПФ или сартаны, β-адреноблокаторы, антиагреганты, статины, блокаторы медленных кальциевых каналов.
Дизайн исследования. Проведено открытое неконтролируемое исследование. До включения в исследование больные с ХСН проходили обследование и лечение в условиях кардиологического отделения: физическое обследование, определение клинико-функционального состояния (тест с 6-минутной ходьбой, Миннесотский опросник качества жизни, шкала оценки клинического состояния по В.Ю. Марееву), стандартное лабораторно-инструментальное обследование для больных с ХСН. Пациенты с СД 2-го типа были обследованы в эндокринологическом стационаре для верификации диагноза и подбора гипогликемической терапии. Критерии включения: мужчины и женщины от 45 до 70 лет с ХСН ишемического генеза II—III ФК по NYHA — нарушение систолической (ФВ ЛЖ <50%) и диастолической (E/A<1) функции ЛЖ; наличие СД 2-го типа, наличие информированного согласия пациента на исследование. Критерии отказа от включения: нестабильная стенокардия, декомпенсация ХСН, клапанные пороки сердца, некоронарогенные заболевания миокарда, постоянная форма фибрилляции предсердий, тяжелые заболевания печени и почек, онкологические заболевания, хронические вирусные и бактериальные инфекции.
Всем участникам на этапе включения проводили оценку функции эндотелия путем исследования сосудов МЦР (артериолы) методом ФПГ на аппаратах Ангиоскан-01, на фоне пробы с реактивной гиперемией (нагнетание воздуха в манжету до 220 мм рт.ст. на 5 мин). Определяли амплитуду пульсовой волны до и после пробы, по приросту амплитуды рассчитывали индекс окклюзии (ИО), который характеризует функцию эндотелия (в норме ИО выше 1,8). Исследовали параметр ремоделирования артериол — индекс отражения (RI).
Структурно-функциональное состояние капиллярной сети кожи пальца изучалось при помощи КВК кожи пальца. КВК выполняли на аппарате «Капилляроскан-1» (ТУ 9442-001-82402834-2008). Определяли параметры структурного состояния капиллярной сети: плотность капиллярной сети в покое (ПКСп), ПКС после пробы венозной окклюзией (ПКСво); параметры функции капиллярной сети: ПКС после пробы с реактивной гиперемией (ПКСрг) (Serne E.H., 2001), процент капиллярного восстановления (ПКВ), процент перфузируемых капилляров (ППК).
Определение уровня α-ФНО проводили с помощью твердофазного иммуноферментного метода с использованием коммерческих наборов Bender Medsystems и INVITROGEN. У здоровых доноров верхняя граница нормы составила 2,35 пг/мл.
Определение активности фактора Виллебранда выполняли с помощью иммуноферментного анализа посредством коммерческих наборов Technoclon. У здоровых доноров верхняя граница нормы составила 0,5—1,5 ед/мл.
Затем пациенты, которые получали терапию другими ингибиторами АПФ, были переведены на периндоприл А в дозе 5 мг с последующей титрацией дозы до 10 мг при хорошей переносимости. Пациенты, которые уже получали периндоприл А в дозе 5 мг, были переведены на престариум в дозе 10 мг. Таким образом, 19 (63%) пациентов получали периндоприл А в дозе 10 мг и 11 (37%) в дозе 5 мг в течение 6 мес. Из исследования выбыли 2 пациента в связи с развитием кашля. Через 12 мес терапии периндопилом А выполняли повторное определение параметров функции эндотелия артериол (ИО) и ремоделирования МЦР (RI), ПКСп, ПКСво, ПКСрг, ППК, ПКВ, α-ФНО, фактора Виллебранда.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программного пакета Statistica for Windows. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. Качественные данные представляли в виде абсолютных (n) и относительных (%) значений. Достоверность различий количественных показателей определяли при помощи критерия Вилкоксона (сравнение двух связанных групп). Результаты считали статистически значимыми при р<0,05. Статистическую значимость межгрупповых различий по качественным признакам оценивали с применением точного критерия Фишера (таблицы 2×2). Проверку гипотез осуществляли при уровне статистической значимости 0,05.
Результаты
По результатам выполненного исследования у больных с ХСН II—III ФК отмечено положительное влияние препарата на функцию эндотелия сосудов МЦР: отмечен прирост ИО после лечения — ИО1 1,5 (1,2; 2,9) по сравнению с ИО2 2,0 (1,7; 2,4; p=0,03), однако не выявлено изменений параметров, характеризующих ремоделирования сосудистого русла на фоне терапии периндоприлом А: RI1 49,3 (27; 51) % по сравнению с RI2 47,8 (30; 54) %; p=0,7; табл. 2).
На фоне терапии улучшилось функциональное состояние капилляров, вырос процент перфузируемых капилляров — ППК1 (до терапии) 88 (77; 95) по сравнению с ППК2 (после терапии) — 95 (87; 97; p=0,05), процент капиллярного восстановления — ПКВ1 8 (4,5; 12,1) % по сравнению с ПКВ2 14,2 (9,3; 17,1) (p=0,04). Однако в структурном состоянии капиллярной сети на фоне терапии периндоприлом А также без изменений: ПКСп1 45 (35; 51) по сравнению с ПКСп2 46 (41; 63; p=0,37) ПКСво1 56 (48; 62) по сравнению с ПКСво2 62 (54; 74; p=0,4);
При повторном определении уровня α-ФНО и фактора Виллебранда было выявлено достоверное снижение уровня α-ФНО: 3,35 (0,15;6,33) нг/л по сравнению с 6,58 (3,72;10,3) нг/л (р<0,01), при этом достоверных различий по уровню ФВ до и после лечения выявлено не было (табл. 4).
Обсуждение
Как показывают результаты нашего исследования, для улучшения функциональных параметров на уровне МЦР требуется более длительный период времени, чем для улучшения функции крупных сосудов. Таким образом, нарушение структурно-функциональных параметров на уровне МЦР, скорее всего, свидетельствует о более глубоких патологических изменениях сосудистого русла.
Об этом свидетельствуют и данные литературы. Вследствие ремоделирования крупных сосудов наблюдается рост систолического и пульсового давления, снижение диастолического давления. Кроме того, увеличиваются отраженная волна, посленагрузка на ЛЖ, развивается его гипертрофия [4], диастолическая дисфункция, нарушение коронарной перфузии. Возрастает повреждающее действие пульсовой волны на микрососуды мозга, сердца, почек, других органов [23], способствуя снижению их кровоснабжения, развитию и прогрессированию ИБС, сердечной и почечной недостаточности, мозговому инсульту [24]. Кроме того, повышение жесткости сосудистой стенки вызывает дополнительное повреждение эндотелиальной выстилки артерий, формируя «порочный круг» [25].
Длительное лечение периндоприлом А способно разорвать этот «порочный круг» и таким образом предотвращать прогрессирование ХСН.
В основе улучшения функции эндотелия лежит не только подавление гиперактивности ренин-ангиотензиновой системы, но и влияние на цитокиновый компонент ДЭ.
Предполагают, что провоспалительный и гемодинамический эффекты повышенного уровня цитокинов реализуются посредством следующих механизмов: развивается необратимое ремоделирование сердца и сосудистого русла за счет нарушения эндотелийзависимой дилатации артериол, разрушения внеклеточного матрикса, усиления процессов апоптоза гладких мышечных клеток и кардиомиоцтов, что приводит к отрицательному инотропному действию [26—28].
Заключение
В нашем исследовании у больных с хронической сердечной недостаточностью II—III функционального класса было показано улучшение функции эндотелия сосудов микроциркуляторного русла на фоне достоверного снижения уровня α-фактора некроза опухоли через 12 мес терапии периндоприлом А (престариум А), что может свидетельствовать о многофакторном положительном влиянии препарата на функцию эндотелия даже на уровне мельчайших сосудов, обеспечивающих кровоснабжение органов и тканей. В конечном итоге это может способствовать улучшению функционирования, прежде всего, органов с разветвленной капиллярной сетью: миокарда, головного мозга, почек, замедляя прогрессирование хронической сердечной недостаточности и улучшая состояние пациентов.
Исследование выполнено в рамках гранта РНФ «Разработка комлексного алгоритма неинвазивной диагностики поражения сосудистой стенки на разном уровне сосудистого русла у больных сердечно-сосудистой патологией и метаболическим синдромом с целью дифференцированного подхода к ведению, стратификации риска и прогнозированию течения заболеваний».
