Артериальная гипертензия (АГ) вносит основной вклад в прогрессирование эпидемии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. Безотносительно этиологии АГ само повышение артериального давления (АД) является независимым фактором риска (ФР) развития ССЗ [2]. Помимо АГ существует ряд других независимых ФР развития ССЗ, включающих наследственность, нарушения липидного, углеводного обмена, ожирение, малоподвижный образ жизни, курение и др. [3], которые часто сочетаются с АГ [4]. Сочетание ФР в несколько раз увеличивает риск развития ССЗ [5]. Существует ряд ФР, ассоциирующихся с АГ на основании общего патогенеза, объединяемых понятием «метаболический синдром»: абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, нарушения углеводного обмена [6]. Распространенность метаболического синдрома среди больных АГ, по данным различных авторов, достигает 60% [7]. Таким образом, при лечении больных АГ практикующий врач имеет дело не с одним ФР — повышенным АД, а с комплексом потенцирующих друг друга ФР развития ССЗ. Универсальным проявлением воздействия ФР на сосудистую стенку является развитие дисфункции эндотелия [8]. Имеются доказательства, что нарушение функции эндотелия служит независимым предиктором последующих сердечно-сосудистых осложнений [9].
В последних европейских рекомендациях по лечению АГ подчеркивается, что основная цель терапии — улучшение прогноза у больных — достигается за счет не только снижения АД, но и коррекции имеющихся ФР, замедления прогрессирования поражения органов-мишеней и лечения ассоциированных клинических состояний [10].
Известно, что различные антигипертензивные препараты неодинаково влияют на метаболические показатели и функцию эндотелия [11, 12]. Среди различных групп препаратов, используемых для снижения АД, наиболее привлекательными представляются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют об их нейтральности в отношении липидов крови [13], положительном влиянии на чувствительность тканей к инсулину [14], на риск развития сахарного диабета 2-го типа [15] и способности восстанавливать нарушенную функцию эндотелия [16].
Периндоприл является ингибитором АПФ, сосудистые эффекты которого наиболее хорошо изучены. В клинических и экспериментальных исследованиях продемонстрированы положительные эндотелиальные, антиатерогенные эффекты этого препарата, способность активировать неоваскулогенез [12, 17—19].
Учитывая приведенные положения, мы провели исследование с целью определения эндотелиального и метаболических эффектов периндоприла при лечении больных эссенциальной АГ и выявления возможной их взаимосвязи.
Материал и методы
В исследование включены 30 больных эссенциальной АГ II стадии с повышением АД 1—2-й степени в возрасте 30—65 лет (16 мужчин и 14 женщин). Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом Омской государственной медицинской академии. Все больные дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями включения были отсутствие противопоказаний к применению ингибиторов АПФ, возможность проведения монотерапии периндоприлом и соблюдения недельного периода вымывания препаратов перед проведением исследования в случае, если больной исходно находился на гипотензивной терапии.
В исследование не включали больных с клиническими, лабораторными и инструментальными признаками симптоматической АГ, ишемической болезни сердца, систолической дисфункции левого желудочка сердца, печеночной или почечной недостаточности, пороками сердца, семейными формами нарушений липидного обмена, сахарным диабетом в анамнезе или уровнем глюкозы в венозной крови натощак 7,0 ммоль/л и более, с сопутствующими заболеваниями, прямо или косвенно влияющими на показатели функции сосудистого эндотелия либо требующими постоянной медикаментозной терапии.
После первичного обследования больным назначали периндоприл (престариум А, «Servier», Франция) в дозе 5 мг однократно в сутки на срок 3 мес. Промежуточный контроль АД проводили через 4 и 8 нед терапии. При необходимости дозу периндоприла увеличивали до 10 мг/сут.
Помимо гипотензивной терапии больным давали стандартные рекомендации по изменению образа жизни (гипокалорийная диета, повышение физической активности).
Исходно и через 3 мес терапии контролировали следующие параметры: антропометрические показатели (индекс массы тела — ИМТ, окружность талии — ОТ); уровень АД; липидный состав и глюкоза в венозной крови натощак; зависимая от потока вазодилатация плечевой артерии (эндотелий-зависимая вазодилатация — ЭЗВД) при помощи ультразвука высокого разрешения по методике Celermajer и др. (1992) [20]. Заключение о наличии метаболического синдрома делали на основании критериев, предложенных в рекомендациях ВНОК [6].
Статистическую обработку данных проводили в программе SPSS 13.0. Данные представлены как средние значения ± стандартное отклонение. Наличие ассоциаций между отдельными показателями оценивали при помощи корреляционного анализа Пирсона. Достоверность различий средних значений показателей на фоне терапии оценивали при помощи t-теста Стьюдента для связанных выборок. Во всех процедурах анализа критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0,05.
Результаты
Исходные характеристики больных представлены в табл. 1.
Приведенные данные показали, что помимо повышенного АД больные, включенные в исследование, характеризовались значительно измененными значениями других ФР. Так, избыточная масса тела или ожирение выявлены у 25 (83%) больных, причем у 21 (70%) определялся абдоминальный тип распределения подкожно-жировой клетчатки. Гиперхолестеринемия выявлялась у 26 (87%) больных, низкий уровень холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — у 12 (40%) больных, гипертриглицеридемия — у 12 (40%), сочетание липидных нарушений — у 14 (47%) и гипергликемия натощак — у 6 (20%). У 17 (57%) больных комплекс метаболических нарушений соответствовал критериям метаболического синдрома. ЭЗВД плечевой артерии была значительно снижена по сравнению с нормальными значениями этого показателя [21].
При проведении корреляционного анализа выявлены умеренной и средней силы негативные ассоциации вазомоторной функции эндотелия с уровнем систолического АД — САД (r=–0,45; p<0,01), а также с метаболическими показателями: ОТ (r=–0,55; p<0,001), ИМТ (r=–0,41; p<0,05), триглицериды — ТГ (r=–0,52; p<0,01) и глюкоза в венозной крови (r=–0,55; p<0,001).
Протокол исследования закончили все лица, включенные в исследование. Через 4 или 8 нед терапии потребовалось увеличение дозы периндоприла до 10 мг у 18 больных. Существенных побочных эффектов не было. У 4 больных отмечался сухой кашель, не потребовавший отмены препарата. Через 3 мес терапии определялось значимое снижение как САД, так и диастолического АД — ДАД (см. рисунок). Средние значения САД в конце исследования составили 143,8±16,4 мм рт.ст. и ДАД — 94,4±8,6 мм рт.ст. Целевые уровни АД были достигнуты у 13 (43%) больных.
Динамика данных антропометрии, метаболических показателей и вазомоторной функции эндотелия приведена в табл. 2. К концу исследования выявлена тенденция к уменьшению средних значений ИМТ, ОТ, общего ХС и ХС ЛПНП и достоверное снижение уровня ТГ (–18%; p<0,05) и венозной глюкозы (–9%; p<0,001). Изменения уровня ХС ЛПВП отсутствовали. Отмечено статистически значимое улучшение реакции сосудов на эндотелийзависимый стимул, что проявилось повышением ЭЗВД фактически на 1/3.
По данным корреляционного анализа не выявлено связей между динамикой ЭЗВД и снижением АД (r=–0,14, p=0,42 и r=–0,13, p=0,46 для САД и ДАД соответственно), а также с изменением антропометрических и липидных показателей (r=0,00, p=0,97; r=–0,14, p=0,43; r=0,20, p=0,30; r=0,21, p=0,27; r=0,18, p=0,36 и r=–0,07, p=0,70 для ИМТ, ОТ, общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ соответственно). Однако отмечена статистически значимая обратная корреляция между изменением глюкозы крови и вазомоторной функции эндотелия (r=–0,50; p<0,01).
Для степени изменения ОТ не выявлено статистически значимых корреляций ни с динамикой АД или липидных показателей, ни с изменениями уровня глюкозы в крови на фоне терапии (p>0,05 для всех показателей). В свою очередь изменения САД, общего ХС и ХС ЛПНП имели значимую прямую связь с динамикой ИМТ за период наблюдения (r=0,43, p<0,01; r=0,57, p<0,001 и r=0,58, p<0,001 соответственно). Значимых ассоциаций с другими параметрами метаболизма не выявлено.
Обсуждение
Особенностью нашего исследования было одновременное изучение метаболических параметров, таких как абдоминальное ожирение, показатели липидного и углеводного обмена, наряду с вазомоторной функцией эндотелия и их динамики на фоне антигипертензивной терапии.
Полученные в работе данные подтверждают высокую распространенность дополнительных метаболических ФР при эссенциальной АГ, что подчеркивает важность комплексного подхода к лечению этих больных.
Как и в ранее опубликованных работах [22, 23], опосредованная эндотелием вазодилатация артерий была значительно снижена в обследованной нами выборке. Однако в отличие от других исследований показано, что нарушения вазомоторной функции при эссенциальной АГ ассоциируются не только с повышением АД, а даже в большей мере с наличием дополнительных метаболических ФР, таких как абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, нарушения углеводного обмена.
Еще одним преимуществом исследования было использование монотерапии гипотензивным препаратом, что позволило наиболее приближенно понять его влияние на изучаемые показатели. Несомненно, изменение образа жизни, что, прежде всего, должно проявляться динамикой антропометрических параметров, таких как ИМТ, ОТ, также может влиять на уровень АД, метаболические показатели и функцию эндотелия, в связи с чем эти данные учитывались при проведении анализа.
В целом периндоприл продемонстрировал хорошую гипотензивную эффективность. Доля лиц, достигших целевых уровней АД, была достаточно высока для монотерапии [24].
Через 3 мес лечения отмечено значимое улучшение вазомоторной функции эндотелия, что согласовалось с данными других исследований с использованием периндоприла, в которых выявлялись его положительные эндотелиальные эффекты [12, 17].
Помимо динамики сосудистых показателей определено значимое снижение уровня ТГ и глюкозы в крови, параметров, характеризующих синдром инсулинорезистентности, или метаболический синдром [6]. Этот факт мог быть объяснен имеющимися в литературе данными о наличии у ингибиторов АПФ способности повышать чувствительность тканей к инсулину [14], что, по-видимому, и проявилось изменением метаболических показателей в нашем исследовании. В то же время отмечена тенденция к снижению средних значений ИМТ и ОТ в обследованной выборке. Наиболее вероятно это было следствием соблюдения рядом больных рекомендаций по изменению образа жизни. Однако хотя и выявлены положительные ассоциации между снижением массы тела, уровнем общего ХС и ХС ЛПНП, связи с изменением глюкозы крови и ТГ не были статистически значимыми, что косвенно подтверждало непосредственное влияние терапии периндоприлом на генез наблюдавшихся положительных метаболических сдвигов.
Согласно данным корреляционного анализа положительный эффект периндоприла в отношении эндотелия не зависел ни от степени снижения АД (т.е. от уменьшения влияния гемодинамического фактора), ни от изменений антропометрических показателей (т.е. от факторов, связанных с изменением образа жизни). Это свойство ингибиторов АПФ объясняется уменьшением негативного влияния ангиотензина II на сосудистую стенку и повышением положительного воздействия брадикинина [25]. В свою очередь выявленная обратная зависимость между динамикой ЭЗВД и уровнем глюкозы в крови позволяет предположить роль положительных метаболических эффектов периндоприла в восстановлении функции эндотелия, так как известно, что инсулинорезистентность является одним из ФР развития дисфункции эндотелия [26].
Заключение
Таким образом, данные нашего исследования подтверждают способность периндоприла независимо от гипотензивного эффекта восстанавливать нарушенную функцию эндотелия у больных эссенциальной артериальной гипертензией, что реализуется в течение относительно непродолжительного периода лечения, и позволяют предполагать наличие положительных метаболических эффектов в отношении изменений, связанных с инсулинорезистентностью. Эндотелиальный эффект периндоприла может отчасти реализоваться за счет уменьшения негативного влияния метаболических нарушений на сосудистую стенку.
Учитывая высокую распространенность метаболических факторов риска у больных эссенциальной артериальной гипертензией, их роль в прогрессировании поражений сосудистого русла и описанные плейотропные эффекты периндоприла, можно говорить о преимуществах его использования в качестве одного из основных компонентов антигипертензивной терапии.
