В Российских национальных рекомендациях «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» (2008) комбинации антагонистов кальция с тиазидными диуретиками предложены как рациональные двухкомпонентные комбинации [1]; в рекомендациях Европейского общества кардиологов (2007) эти комбинации также отнесены в группу рекомендуемых для лечения артериальной гипертензии (АГ) [2]. Современная тактика антигипертензивной терапии предполагает широкое применение антигипертензивных препаратов различных классов в комбинации, что позволяет добиться быстрого и оптимального снижения артериального давления (АД) [1, 2]. Кроме того, рациональные комбинации препаратов дают выраженный органопротективный эффект, обладают хорошей переносимостью и выгодными фармакоэкономическими характеристиками, что способствует повышению приверженности больных к лечению [3].
Несмотря на общий механизм действия антагонистов кальция, т.е. блокирование потенциалзависимых медленных кальциевых каналов L-типа, производные дигидропиридина обладают преимущественно вазоселективностью, производные недигидропиридина — кардиоселективностью [4, 5]. Следовательно, у разных производных антагонистов кальция механизмы гипотензивного эффекта, показания и противопоказания к применению, а также характер побочных действий принципиально различны [6, 7].
Учитывая различия фармакологических механизмов действия производных дигидропиридина и недигидропиридина на сердечно-сосудистую систему, необходимо уточнить показания к терапевтическому применению диуретиков в комбинации с различными производными антагонистов кальция. Это представляет интерес и для изучения эффектов взаимодействия индапамида с различными производными антагонистов кальция. Известно, что индапамид ретард является метаболически нейтральным диуретиком, оказывающим эффективное антигипертензивное и органопротективное действие [8, 9]. Исследования, посвященные оценке эффективности тиазидных диуретиков в комбинации с антагонистами кальция, единичны [3, 10] и, кроме того, сравнительных клинических исследований по оценке эффективности комбинаций индапамида с различными производными антагонистов кальция не проводилось.
Целью работы явилась сравнительная оценка эффективности комбинаций индапамида ретард с верапамилом ретард и амлодипином с учетом типов кровообращения, суточного профиля АД и диастолической дисфункции левого желудочка у больных АГ.
Материал и методы
В открытое клиническое исследование были включены 89 больных (52 мужчины и 37 женщин) эссенциальной АГ II степени. Возраст больных составил от 43 до 67 лет (в среднем 54,7±4,6 года). Критериями невключения в исследование являлись хроническая сердечная недостаточность III—IV функционального класса (ФК), перенесенный мозговой инсульт, блокады сердца, нестабильная стенокардия и ложнорефрактерная АГ, беременность. У включенных в исследование больных гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) выявлена в 47,2% случаев, сахарный диабет 2-го типа — в 22,5%, стабильная стенокардия напряжения I—II ФК — в 23,6% и избыточная масса тела (индекс массы тела Кетле >25 кг/м²) — в 31,5%.
Больные, регулярно получающие гипотензивные препараты, за 5—7 сут до начала изучаемой терапии прекращали их прием (период «вымывания»). Перед началом лечения больные были рандомизированы на 2 сопоставимые группы. Больным 1-й группы (n=47) назначали комбинацию индапамида ретард в дозе 1,5 мг/сут с верапамилом ретард в дозе 240 мг/сут. Во 2-й группе (n=42) больные получали комбинацию индапамида ретард в дозе 1,5 мг/сут и амлодипина — 10 мг/сут. Больных в исследование включали после получения их информированного согласия. Протокол клинического исследования был одобрен этическим комитетом института.
До лечения и через 24 нед больным проводили суточное мониторирование АД (СМАД) с помощью аппарата ABPM-02 (Meditech, Венгрия). Интервал между измерениями АД днем составил 30 мин и ночью — 60 мин. Вычисляли следующие показатели за сутки, день и ночь: величину систолического и диастолического АД (САД, ДАД); степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД; индексы времени (ИВ) «нагрузки давлением» (ИВ САД, ИВ ДАД); показатели вариабельности САД и ДАД (Вар. САД, Вар. ДАД), величины утреннего подъема (ВУП) САД и ДАД, частота сердечных сокращений (ЧСС). С учетом суточного индекса САД и ДАД определяли типы суточного профиля АД. Исходно в 1-й группе суточный профиль АД типа диппер отмечался у 18 (38,3%) больных и во 2-й группе —у 17 (40,5%). Патологические типы суточного профиля АД —нон-диппер и найт-пикер в 1-й группе выявлялись у 26 и 3 (55,3 и 6,4%) больных и во 2-й группе — у 23 и 2 (54,8 и 4,8%) соответственно.
Кардиогемодинамику исследовали с помощью допплер-эхокардиографии в В- и М-режимах на аппарате Aloka 1700 SSD (Япония). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) вычисляли по формуле R. Devereux и соавт. [11]. Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) определяли путем индексирования ее на площадь поверхности тела. ГЛЖ диагностировали, если ИММЛЖ превышала 125 г/м² у мужчин и 110 г/м² у женщин. Конечный диастолический и конечный систолический объемы ЛЖ (КДО, КСО) вычисляли по формуле L.Teicholz и соавт. Кроме того, определяли ударный и сердечный индексы (УИ, СИ), фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), скорость циркулярного укорочения миокардиальных волокон (Vcf) и размер левого предсердия (ЛП). Диастолическую функцию ЛЖ изучали по трансмитральному диастолическому потоку (ТМДП) из апикальной четырехкамерной позиции датчика в импульсноволновом режиме. Определяли максимальные скорости быстрого и медленного кровенаполнения ЛЖ (Е, А), их отношение (Е/А), время изоволюмического расслабления (IVRT) и время замедления потока (DT) в фазу быстрого кровенаполнения ЛЖ. По из вестным критериям определяли также типы кровообращения: гиперкинетический тип — ОПСС≤1500 дин・с・см – 5 и СИ≥3,2 л/мин/м²; эукинетический тип — ОПСС от 1501 до 1900 дин・с・см–5 и СИ от 2,7 до 3,1 л/мин/м² и гипокинетический тип — ОПСС≥1901 дин・с・см –5 и СИ≤2,6 л/мин/м² [12].
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. При нормальном распределении признаков достоверность различий средних показателей оценивали с помощью критерия t Стьюдента, при распределении, отличном от нормального, — непараметрического критерия U Манна—Уитни и критерия Вилкоксона. Данные представлены в виде M±m. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
При сравнительной оценке кардиогемодинамических эффектов комбинированной терапии в группах выявлены различия с учетом типа кровообращения. Так, в 1-й группе наиболее выраженные сдвиги показателей отмечены у больных с гиперкинетическим типом кровообращения. При этом за счет уменьшения частоты сердечных сокращений — ЧСС (в среднем на 16,3%; p<0,01) и УИ (в среднем на 17,1%; p<0,01) достоверно снизился СИ (с 3,37±0,12 до 2,71±0,11 л/мин/м²; p<0,001) и ФВ ЛЖ (с 66,8±2,3 до 60,1±2,1%; p<0,05). Несмотря на уменьшение сердечного выброса, ОПСС снизилось с 1401,8±50,7 до 1220,8±45,7 дин・с・см–5 (p<0,05). В результате средние значения САД уменьшились с 174,0±5,7 до 133,8±3,8 мм рт.ст. (p<0,001, ДАД — с 105,3±3,6 до 87,5±2,5 мм рт.ст. (p<0,01) соответственно. При эу- и гипокинетическом типах, несмотря на достоверное снижение показателей после нагрузки — САД, ДАД и ОПСС, показатели насосной функции сердца и сократимости миокарда (УИ, СИ, ФВ и Vcf) изменились незначительно (p>0,05).
Во 2-й группе наиболее выраженные изменения кардиогемодинамики отмечены у больных с эу- и гипокинетическим типами. Так, при исходно сниженной насосной функции сердца достоверно увеличились показатели УИ, СИ и ФВ в среднем на 16,5; 15,5 и 12,4% соответственно (p<0,05). Изменения ЧСС были незначительны. По сравнению с 1-й группой выраженным оказалось снижение ОПСС (в среднем на 21,1%; p<0,001). Достоверно уменьшились показатели КСО и КДО — в среднем на 12,9 и 9,1% соответственно (p<0,05), что вызвало уменьшение ИММЛЖ с 173,2±5,7 до 152,7±5,4 г/м² (p<0,05).
Известно, что диастолическая дисфункция ЛЖ (ДДЛЖ) имеет большое прогностическое значение, нередко предшествует развитию ГЛЖ и сердечной недостаточности [8]. В связи с этим актуально изучение влияния комбинаций индапамида с верапамилом ретард и амлодипином на показатели ТМДП.
У всех больных, включенных в исследование, выявлялась ДДЛЖ. Из них у 51 (57,3%) диагностирован I тип, у 15 (16,9%) — II тип (псевдонормальный) и у 23 (25,8%) — III тип (рестриктивный). При оценке эффективности комбинированной терапии в зависимости от выраженности ДДЛЖ больных с II и III типами ДДЛЖ объединили в одну группу. Это объясняется тем, что при II и III типах ДДЛЖ также имеется систолическая дисфункция. Кроме того, изменения показателей ТМДП оказались однонаправленными, различаясь лишь выраженностью.
Изучение динамики показателей ТМДП на фоне лечения позволило выявить различия в зависимости от типа ДДЛЖ. Так, в 1-й группе наиболее выраженные изменения показателей отмечены у больных с I типом ДДЛЖ (табл. 1). При этом показатели А, IVRT и DT достоверно уменьшились в среднем на 17,8, 23,4 и 14,6% соответственно. Показатели Е и Е/А, наоборот, увеличились в среднем на 18,7% (p<0,01) и 41,4% (p<0,001) соответственно.
Таблица 1. Динамика эхокардиографических показателей на фоне терапии у больных с I типом ДДЛЖ (M±m)
Примечание. Здесь и в табл. 2: * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001; ДДЛЖ — диастолическая дисфункция левого желудочка; ЧСС — частота сердечных сокращений; КДО — конечный диастолический объем; КСО — конечный систолический объем; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ЛП — левое предсердие; Е — максимальная скорость ранней диастолической волны; А — максимальная скорость поздней диастолической волны; IVRT — время изоволюмического расслабления; DT — время замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ.
При II—III типе ДДЛЖ достоверно изменились в основном интервальные показатели ТМДП (табл. 2). Так, благодаря уменьшению ЧСС (в среднем на 13,4%; p<0,05) и снижению сократимости миокарда, достоверно увеличились показатели IVRT и DT в среднем на 15,4 и 13,5% соответственно. Во 2-й группе наиболее выраженные сдвиги показателей ТМДП, наоборот, отмечены при II—III типе ДДЛЖ. В частности, показатели Е и Е/А уменьшились в среднем на 17,3% (p<0,01) и 24,6% (p<0,001) соответственно. Показатели А, IVRT и DT, наоборот, увеличились в среднем на 18,2; 10,8 и 11,1% соответственно. Также достоверно уменьшились показатели КДО, КСО и ЛП.
Таблица 2. Динамика эхокардиографических показателей на фоне терапии у больных с псевдонормальным и рестриктивным типами ДДЛЖ (M±m)
Кроме того, выявлено различие показателей СМАД в зависимости от типа суточного профиля АД в сравниваемых группах (табл. 3). Так, у больных с суточным профилем АД типа диппер среднедневные САД и ДАД в 1-й группе снизились больше, чем во 2-й группе. Кроме того, на фоне лечения показатели ИВСАД и ИВДАД за сутки в 1-й группе (22,6±0,7 и 21,5±0,8% соответственно) оказались ниже, чем во 2-й группе (26,0±0,9 и 26,3±0,8% соответственно). Снижение средней ЧСС в 1-й группе оказалось достоверным как днем, так и ночью: в среднем на 14,6 (p<0,01) и 10,1% (p<0,05) соответственно.
Таблица 3. Сравнительная динамика показателей СМАД у больных с суточным профилем АД типа диппер (M±m)
Примечание. Здесь и в табл. 4: * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001; СМАД — суточное мониторирование артериального давления; САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД; ЧСС — частота сердечных сокращений; ИВ — индекс времени; СНС — степень ночного снижения; ВУП — время утреннего подъема; Вар — вариабельность.
У больных с типом нон-диппер увеличение СНС САД и СНС ДАД, а также уменьшение средних ночных САД, ДАД, ИВСАД, ИВДАД и ЧСС в 1-й группе оказались более выраженными, чем во 2-й группе (табл. 4).
Таблица 4. Сравнительная динамика показателей СМАД у больных с суточным профилем АД типа нон-диппер (M±m)
Поэтому на фоне лечения нормальный суточный профиль АД (тип диппер) в 1-й группе составил 83,9%, во 2-й группе — 78,6%. В обеих группах исчезли случаи типа найт-пикер и резко уменьшилась частота типа нон-диппер. Кроме того, отмечено существенное снижение САД и/или ДАД в ночные часы (тип овер-диппер): в 1-й группе у 9,7% больных, во 2-й группе — у 7,1%. Однако при этом отсутствовали эпизоды «нагрузки гипотензией», что объясняется более высокой физической активностью больных в дневные часы. Необходимо отметить, что число ответивших на лечение больных в сравниваемых группах составило 100%, при этом в 1-й группе целевые уровни АД (ниже 140/90 мм рт.ст.) были достигнуты в 87,1% случаев, во 2-й группе — в 82,1%. Важно, что ни одного случая выбывания из исследования из-за развития побочных действий компонентов лечения не наблюдалось.
Обсуждение
Результаты проведенного нами исследования показали, что, несмотря на сопоставимый антигипертензивный эффект комбинаций индапамида ретард с верапамилом ретард и амлодипином, их кардиогемодинамические эффекты различаются. При этом различия эффектов комбинированной терапии определяются в основном отличительными фармакологическими действиями антагонистов кальция, что необходимо учитывать при дифференцированном выборе соответствующей комбинации индапамида ретард и антагонистов кальция.
Показано, что у больных с патологическими типами суточного профиля АД — нон-диппер и найтпикер — предпочтительно использование индапамида ретард в комбинации с верапамилом ретард, поскольку нейрогуморальная блокада, вызываемая верапамилом, обеспечивает значительную нормализацию циркадного ритма АД. Выявлено также, что при I типе ДДЛЖ, обусловленной нарушением активной релаксации ЛЖ, именно комбинация индапамида с верапамилом ретард максимально оптимизирует ТМДП. При II и III типах ДДЛЖ использование комбинации индапамида с амлодипином гемодинамически обосновано и существенно улучшает диастолическую и систолическую функцию ЛЖ.
Для обоснования рациональности комбинаций индапамида с антагонистами кальция необходимо учитывать взаимодействия этих препаратов. Так, у индапамида и АК, особенно у производных дигидропиридина, имеются синергические сосудистые механизмы [7, 14, 15]. Известно, что индапамид, как и АК, снижает внутриклеточное содержание кальция, а также повышает синтез простагландина Е2 и простациклина эндотелием сосудов [15]. Кроме того, индапамид и антагонисты кальция оказывают синергическое натрийуретическое действие. Еще одним важным аспектом взаимодействия индапамида и антагонистов кальция является эффект нейрогуморальной блокады [11, 15]. Известно, что производные недигидропиридина подавляют симпатоадреналовую активность и уменьшают содержание катехоламинов в крови [9, 10], а индапамид за счет усиления натрийуреза вызывает снижение реактивности сосудистой стенки к катехоламинам и ангиотензину II [2, 15].
Таким образом, синергические терапевтические эффекты антагонистов кальция и индапамида, с одной стороны, и различия фармакологических механизмов антагонистов кальция, с другой, являются достаточными предпосылками для широкого применения антагонистов кальция в комбинации с индапамидом при лечении больных АГ. Показано, что комбинация индапамида с верапамилом ретард предпочтительна при гиперкинетическом типе кровообращения, суточном профиле АД типа нон-диппер и найт-пикер и у больных с ДДЛЖ, вызываемой нарушением релаксации миокарда ЛЖ. Комбинация индапамида с амлодипином дает преобладающий терапевтический эффект при эу-и гипокинетическом типах кровообращения и ДДЛЖ, сопровождающейся явлением сердечной недостаточности (II и III типы ДДЛЖ).
