ВВЕДЕНИЕ
Одной из самых серьезных проблем здравоохранения остается сердечная недостаточность (СН), от которой страдают более 50 млн человек во всем мире [1]. Несмотря на успехи, достигнутые в лечении, пациенты с данным диагнозом по-прежнему имеют очень плохой прогноз и качество жизни. Кроме того, СН – наиболее распространенная причина госпитализации пожилых людей [1]. Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) особенно подвержены развитию СН, которая является основной причиной смертности [2]. Поэтому крайне важной представляется разработка новых методов лечения и подходов к профилактике СН.
Для лечения гипергликемии при СД 2 были созданы препараты, ингибирующие натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа (SGLT2), которые действуют путем ингибирования реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почек [3]. К настоящему времени проведен ряд крупных клинических испытаний для оценки безопасности и эффективности ингибиторов SGLT2 у пациентов с диабетом (с установленным сосудистым заболеванием, множественными сердечно-сосудистыми факторами риска и/или почечной недостаточностью) и у пациентов с установленной СН и сниженной фракцией выброса (как с наличием СД 2, так и без него) [4–9]. Результаты исследования EMPA-REG OUTCOME продемонстрировали, что у больных с СД 2 и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на фоне применения эмпаглифлозина наблюдалось раннее снижение основных сердечно-сосудистых и почечных исходов, в том числе заметное уменьшение смертности от ССЗ и госпитализаций по поводу СН [4]. Последующие крупные исследования с другими ингибиторами SGLT2, такими как канаглифлозин (CANVAS) [5], CREDENCE [5, 6]) и дапаглифлозин (DECLARE-TIMI [7]), подтвердили результаты этих наблюдения на более широкой популяции пациентов [10].
Кетоновые тела β-гидроксибутират и ацетоацетат вырабатываются главным образом в печени и используются сердцем, мышцами, почками и мозгом для энергетического обмена при ограничении поступления углеводов (например, натощак, после тренировки). Концентрация кетоновых тел в сыворотке крови после ночного голодания обычно составляет ~ 50–200 мкМ, резкое ее увеличение может наблюдаться во время длительного голодания (~1 мМ) или при диабетическом кетоацидозе (до ~20 мМ) [11].
Ингибиторы SGLT2 снижают почечный порог для глюкозы, тем самым увеличивая ее экскрецию с мочой и снижая уровень в крови у пациентов с СД 2; это приводит к умеренному осмотическому диурезу и потере калорий, сопровождающимся уменьшением артериального давления и массы тела [12]. При этом в исследовании Mudaliar S. et al. (2015) после лечения ингибитором SGLT2 наблюдались повышенные концентрации кетоновых тел в сыворотке [13].
Кетогенез часто рассматривается как показатель окисления жиров в печени и побочный метаболический путь в этом органе. В условиях пониженных концентраций инсулина увеличиваются липолиз жировой ткани и доставка жирных ацильных цепей к гепатоцитам. После транспорта жирных ацильных цепей через митохондриальные мембраны и β-окисления митохондриальная изоформа 3-гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы 2 катализирует реакцию конденсации в кетогенезе. В условиях диабетического кетоацидоза часто резко возрастает соотношение «глюкагон/инсулин», что влечет за собой увеличение продукции кетонов. Кроме того, снижаются количество и функция сукцинил-КоА-оксокислотной трансферазы – ключевого фермента, необходимого для внепеченочного окисления кетоновых тел, что ограничивает их удаление [11].
Кетоновые тела являются предпочтительным энергетическим субстратом для сердца, и их использование увеличивается при СН. Существует гипотеза, согласно которой в условиях СН миокард, страдающий от энергодефицита, адаптирует свой метаболизм, переключая его с преимущественного окисления жирных кислот на окисление кетоновых тел, чтобы поддерживать адекватные запасы энергии [14].
Прием ингибиторов SGLT2 был связан с редкими случаями диабетического кетоацидоза у пациентов с потенциальными факторами риска, такими как неадекватное уменьшение доз инсулина и низкое потребление углеводов. Однако в свете положительных эффектов препаратов этого класса на сердечно-сосудистые исходы было высказано предположение, что ингибирование SGLT2 смещает метаболизм сердца от глюкозы к жирным кислотам и кетоновым телам [15].
Цель нашего наблюдения – оценить причины, особенности клинического течения и ближайшие последствия редкого осложнения приема ингибитора SGLT-2 (дапаглифлозина) – эугликемического кетоацидоза – на примере случая из реальной клинической практики с учетом основных данных медицинской литературы на настоящий период.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведены ретроспективный анализ медицинской документации пациента 43 лет, а также анализ систематического обзора текущих данных.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Пациент Ч., 43 года, с СД 2 экстренно поступил в приемное отделение с жалобами на выраженную слабость, тошноту, многократную рвоту, боли в эпигастральной области, эпизоды спутанности сознания.
Из анамнеза известно, что пациент страдает СД 2 в течение 5 лет, регулярно принимал метформин 2000 мг/сут., дапаглифлозин 10 мг/сут., за 15 дней до поступления перенес оперативное лечение – лапароскопическое минижелудочное шунтирование.
Сахароснижающие препараты были отменены за 48 ч до оперативного лечения, периоперационно проводилась инсулинотерапия. Однако после выписки из стационара на 5-е сутки после операции пациент самостоятельно отменил инсулин и возобновил прием дапаглифлозина. В течение последующих 5 дней у него прогрессивно нарастали указанные жалобы, в связи с чем родственники пациента были вынуждены вызвать бригаду скорой медицинской помощи.
При поступлении в стационар (ГБУЗ «Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая больница № 1 им. профессора С.В. Очаповского», г. Краснодар) обращали на себя внимание следующие клинические симптомы: спутанность сознания с эпизодами психомоторного возбуждения, сухость и сниженный тургор кожи, тахипноэ (частота дыхательных движений 34 в минуту), тахикардия (частота сердечных сокращений 110 в минуту), гипотония (артериальное давление на обеих руках 90/55 мм рт. ст.), напряженный живот.
В условиях приемного отделения пациенту были выполнены эзофагогастродуоденоскопия с целью исключения язвенного поражения желудка, несостоятельности швов анастомоза, ультразвуковое исследование, компьютерная томография органов брюшной полости для исключения воспалительных послеоперационных очагов. Данные исследований не выявили патологии. Больной был консультирован хирургом, который также не обнаружил данных в пользу острой хирургической патологии. Результаты лабораторных анализов (общий анализ крови, биохимический анализ крови и общий анализ мочи) представлены в таблицах 1, 2 и 3.
Гликемический профиль пациента: 7,9 – 8,6 – 10,3 – 9,6 – 10,5 – 10,0 ммоль/л.
Кислотно-щелочное состояние венозной крови: рH 7,106 (референсные значения 7,35–7,45), основания (ВЕ) – 21 ммоль/л, глюкоза – 9,95 ммоль/л, калий – 2,01 ммоль/л (3,5–5,3), натрий – 134 ммоль/л (135–145), хлор – 132 ммоль/л (98– 106), лактат – 1,5 ммоль/л.
Полученные данные позволили нам констатировать метаболический ацидоз, глюкозурию, кетонурию на фоне относительной эугликемии.
Был установлен диагноз: тяжелый эугликемический диабетический кетоацидоз, предположительно связанный с терапией ингибитором SGLT2 на фоне ограниченного поступления пищи после бариатрической операции.
В условиях реанимации был начата терапия: непрерывная внутривенная инфузия инсулина короткого действия на фоне непрерывной инфузии растворов декстрозы, адекватная регидратационная терапия, коррекция электролитных нарушений. На фоне лечения произошло закрытие анионной щели ацидоза, наблюдалась положительная динамика состояния пациента. На 3-и сутки госпитализации отмечались клинико-лабораторный регресс кетоацидоза, положительная динамика кетонурии, глюкозурии, нивелирование диспепсических жалоб, однако обращали на себя внимание стойкая гипонатриемия и длительная полиурия до 10 л/сут., которые были купированы лишь на 6-е сутки, несмотря на адекватную терапию и отсутствие предшествующих признаков острого повреждения почек.
Кислотно-щелочное состояние венозной крови пациента на 5-е сутки госпитализации: рH – 7,380, ВЕ – 1,7 ммоль/л, глюкоза крови – 8,7 ммоль/л, натрий – 134,2 ммоль/л, калий – 3,36 моль/л, хлор – 106 ммоль/л. Результаты общего анализа мочи представлены в таблице 4.
Гликемия крови на 7-е сутки госпитализации: 8,8 – 9,7 – 8,6 – 10,1 ммоль/л.
На 8-е сутки с момента госпитализации пациент в удовлетворительном состоянии был выписан из отделения.
ОБСУЖДЕНИЕ
В то время как диабетический кетоацидоз определяется триадой гипергликемии, кетоза и метаболического ацидоза, современные определения эугликемического диабетического кетоацидоза включают уровень глюкозы в крови < 250 мг/дл (13,9 ммоль/л). Впервые эугликемический диабетический кетоацидоз (ЭДК) описали Munro J.F. et al. в 1973 г. [16]. Из 211 эпизодов диабетического кетоацидоза в 37 случаях у 17 пациентов отмечался уровень глюкозы в крови < 300 мг/дл (16,6 ммоль/л).
Зарегистрированные показатели ЭДК во время клинических испытаний были редкими:
- 0,52, 0,76 и 0,24 на 1000 пациенто-лет для канаглифлозина 100 мг, 300 мг и терапии без ингибитора SGLT2 соответственно;
- от 0,2 до 0,6 на 1000 пациенто-лет для эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг соответственно.
В марте 2015 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) выпустило предупреждение о диабетическом кетоацидозе, связанном с приемом ингибитора SGLT2, после того как было зарегистрировано 20 таких случаев [17]. В декабре 2015 г. FDA опубликовало еще одно заявление о 73 случаях диабетического кетоацидоза, требующих госпитализации или обращения в отделение неотложной помощи. Среднее время до диабетического кетоацидоза после начала терапии ингибитором SGLT2 составляло 2 нед. (от 1 до 175 дней), и в 50% случаев это осложнение было ассоциировано с провоцирующими событиями, включая острые заболевания (например, инфекции и операции), уменьшение перорального приема пищи и снижение дозы инсулина [18].
Fralick M. et al. сообщили, что у пациентов, которым были назначены ингибиторы SGLT2, вероятность развития диабетического кетоацидоза была в 2 раза выше по сравнению с соответствующими пациентами, получавшими блокаторы рецепторов ингибиторов дипептидилпептидазы-4, в течение 180 дней после наблюдения [19]. Ретроспективный анализ пациентов, у которых был зарегистрирован диабетический кетоацидоз при приеме ингибитора SGLT2, выявил провоцирующие факторы его развития, а именно использование препаратов не по прямому назначению у больных с СД 1-го типа, пропущенный диагноз СД 1-го типа или латентный аутоиммунный диабет у взрослых [20–21].
Диабетический кетоацидоз возникает на фоне инсулинопении, как относительной (например, при остром заболевании и снижении перорального приема пищи), так и абсолютной, обусловленной преждевременной или необоснованной отменой инсулинотерапии, либо несвоевременным ее началом. Это влечет за собой снижение использования глюкозы, увеличение липолиза и транспорта свободных жирных кислот в печень. Уровни глюкагона при этом возрастают, что приводит к окислению свободных жирных кислот и кетозу [22]. Предполагаемый механизм ЭДК, ассоциированного с приемом ингибитора SGLT2, включает глюкозурию, приводящую к снижению уровня глюкозы в плазме и уменьшению высвобождения инсулина. Дефицит углеводов, инсулинопения и повышенное высвобождение глюкагона выступают предпосылками усиления липолиза и кетогенеза. Снижение потребления углеводов и/ или дефицит глюкозы, связанный с глюкозурией, способствуют нормогликемии у этих пациентов [23]. У больных диабетом, а также у здоровых крыс, которым вводили ингибитор SGLT2, после стресса наблюдались ЭДК на фоне относительной инсулинопении и повышение уровней катехоламинов и кортикостерона в плазме [24].
Текущие данные о сердечно-сосудистых и почечных исходах при терапии ингибиторами SGLT2 предполагают, что долгосрочные преимущества такого лечения перевешивают краткосрочные риски. Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association, ADA) рекомендует ингибиторы SGLT2 в качестве одного из шести предпочтительных вариантов терапии СД 2 в дополнение к метформину или в рамках монотерапии у пациентов, которые не переносят метформин [25]. Однако пациенты и медицинские работники должны быть осведомлены о рисках, сопряженных с приемом этих препаратов, и стратегиях их снижения.
Выше мы описали клинический случай, в котором у мужчины с СД 2 после бариатрической операции по поводу морбидного ожирения развился тяжелый эугликемический кетоацидоз, связанный с приемом дапаглифлозина и преждевременной отменой инсулинотерапии в условиях значительного сокращения перорального приема пищи. Своевременная идентификация диабетического кетоацидоза и адекватная терапия позволили в кратчайшие сроки компенсировать состояние и выписать пациента из стационара. Однако гипонатриемия и полиурия, длительно сохранявшиеся в условиях адекватной терапии при отсутствии предшествующего повреждения почек, наводят на мысль о вероятном более длительном ингибировании реабсорбции натрия на фоне применения ингибиторов SGLT2, и данное предположение требует дальнейших наблюдений и исследований.
Медицинские работники должны информировать пациентов об обстоятельствах, при которых следует временно воздержаться от лечения ингибитором SGLT2, например при ожидаемых процедурах/операциях или на период острого заболевания, дегидратации любого генеза, снижения перорального потребления пищи. Госпитализированные больные часто более склонны к развитию факторов риска диабетического кетоацидоза, независимо от того, связаны ли они с хирургическим вмешательством, инфекцией, снижением объема жидкости или уменьшением перорального приема пищи. Поэтому сотрудникам стационаров необходимо проявлять бдительность в отношении потенциальных признаков развития ЭДК.
При систематическом обзоре научных источников можно встретить многочисленные сообщения о случаях ЭДК в эндокринологии, интенсивной терапии, анестезиологии и хирургической практике. В нефрологической литературе на сегодняшний день описано лишь несколько случаев ЭДК [26]. После публикации результатов исследования CREDENCE (канаглифлозин и почечные явления при диабете с установленной нефропатией, клиническая оценка) ингибиторы SGLT2 все чаще назначаются пациентам с СД 2, которые подвержены риску прогрессирования нефропатии [27]. Более того, нефрологи активно используют препараты этого класса вследствие их ренопротективного действия. С учетом результатов исследования DAPA-CKD (дапаглифлозин и предотвращение неблагоприятных исходов при хронической болезни почек), в котором участвовали пациенты с недиабетическим протеинурическим хроническим заболеванием почек, а также недавнего официального включения в список показаний к применению дапаглифлозина хронической болезни почек, назначение этого лекарственного средства уже в компетенции нефрологов. При этом точно неизвестно, будут ли пациенты без диабета, получающие терапию ингибиторами SGLT2, подвергаться риску возникновения ЭДК. В исследовании Perry R.J. et al. на модели животных было продемонстрировано, что даже у здоровых недиабетических крыс при введении ингибитора SGLT2 и стрессе развивался ЭДК [24].
Остаются вопросы и относительно показаний и сроков прекращения лечения ингибиторами SGLT2. Клинические руководства по эндокринологии рекомендуют прерывать терапию лекарственными средствами этого класса по крайней мере за 48 ч до плановой операции, инвазивных процедур и ожидаемых тяжелых стрессовых физических нагрузок и/или метаболически сложных действий, таких как марафонский бег [28]. Однако сообщается, что фармакологические эффекты ингибиторов SGLT2 сохраняются после 5 периодов полувыведения (2–3 дня), а глюкозурия и кетонемия наблюдаются еще в течение 9–10 дней после прекращения их приема [29]. Следовательно, оптимальные сроки прекращения лечения ингибитором SGLT2 неизвестны, но, вероятно, может быть оправданным временное приостановление приема этих препаратов на более длительный период, чем за 48 ч до указанных вмешательств/нагрузок, принимая во внимание их период полувыведения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ожидается, что из-за благоприятного метаболического контроля и кардиоренальных защитных эффектов ингибиторов SGLT2 их использование значительно возрастет. Соответствующее консультирование и наблюдение за пациентами, имеющими риск развития ЭДК из-за интеркуррентных заболеваний с уменьшением объема приема пищи, инфекции, хирургического вмешательства или других метаболических стрессоров, будут иметь важное значение для безопасного применения этих препаратов. Если у госпитализированных пациентов, которым назначены ингибиторы SGLT2, отмечается развитие ацидоза, несмотря на эугликемический статус, клиницисты должны поддерживать высокий индекс подозрения на ЭДК с целью своевременного назначения соответствующей терапии. Результаты нашего клинического наблюдения, где у пациента с СД 2 наблюдались длительная полиурия и стойкая гипонатриемия, требуют углубленного анализа и дальнейшего изучения связи указанных явлений с механизмом действия ингибиторов SGLT2 в целях их предупреждения и поиска пути своевременной коррекции.
Информированное согласие
От пациента было получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию результатов обследования и лечения.
