ВВЕДЕНИЕ
Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшим фактором риска ряда сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к увеличению заболеваемости и смертности населения. В России распространенность АГ среди взрослого населения составляет в среднем 39,2% у мужчин и 41,1% у женщин, при этом в возрастных группах старше 60 лет распространенность АГ в 1,5-2 раза выше [1, 2]. Одним из новых направлений оптимизации решения этой проблемы является изучение гендерных особенностей этиологии, патогенеза, клинических проявлений АГ. Известно, что у женщин АГ развивается обычно на 10 лет позже, чем у мужчин, в основном после менопаузы [3]. Среди лиц в возрасте до 50 лет распространенность АГ выше среди мужчин, тогда как в более старших возрастных группах данная закономерность меняется. Увеличение распространенности АГ у женщин в постменопаузе связано с ослаблением протективного воздействия эстрогенов на сосудистую стенку. Период менопаузы сопровождается дефицитом эстрогенов, приводящим к снижению концентрации в крови таких мощных вазодилататоров, как оксид азота и простациклин, также в этот период увеличивается секреция эндотелина-1 (ЭТ-1), что способствует увеличению реабсорбции натрия в почках и усилению оксидативного стресса [4, 5].
Изучение гендерных и возрастных особенностей продукции ЭТ-1, а также гормонально-метаболических показателей у женщин в регуляции артериального давления (АД) позволят оптимизировать терапевтические подходы к лечению АГ с учетом гендерных особенностей механизмов развития этого заболевания.
Данное исследование было проведено с целью изучения содержания ЭТ-1 в сыворотке крови и уровня гормонально-метаболических показателей у больных АГ в зависимости от пола и возраста
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 120 больных эccенциальной АГ I стадии, 1 и 2 степени, в возрасте от 30 до 68 лет (средний возраст 51,2±11,4 года), из них 60 женщин (50%) и 60 мужчин (50%). Все пациенты были разделены на 4 группы: в первую группу вошли – 30 женщин в возрасте до 50 лет (средний возраст 40,5±8,6 года), без признаков менопаузы; во вторую группу – 30 женщин в постменопаузе в возрасте старше 50 лет (средний возраст 59,8±7,9 года); в третью группу – 30 мужчин в возрасте до 50 лет (средний возраст 42,6±4,7 года), в четвертую группу – 30 мужчин старше 50 лет (средний возраст 58,4±7,1 года). Группу контроля составили 45 практически здоровых лиц без АГ в возрасте от 22 до 56 лет: 24 женщины и 21 мужчина (средний возраст 49,6±3,7 года). В контрольную группу не включались лица, имеющие клинические признаки острых или хронических заболеваний любой природы.
Диагноз АГ устанавливался на основании жалоб, данных анамнеза, физикального обследования, а также лабораторно-инструментальных методов в соответствии с «Национальными рекомендациями по диагностике и лечению АГ» (ВНОК, 2010).
Критериями включения в исследование являлись: 1) подписание пациентом добровольного информированного согласия и высокая готовность следовать предписаниям врача; 2) наличие достоверного диагноза АГ I стадии, 1-2 степени, выставленного на основании комплексного анализа данных физикального обследования, анамнеза, результатов лабораторных и инструментальных исследований.
Критериями исключения из исследования были: наличие симптоматической АГ; любые инфекционные, аутоиммунные и онкологические заболевания; клинические состояния, которые свидетельствовали бы о II-III стадии АГ; наличие клинико-лабораторных проявлений хронических заболеваний печени и почек, воспалительных заболеваний любой этиологии, сахарного диабета, которые могли повлиять на результаты исследования.
От всех пациентов и здоровых лиц было получено добровольное информированное согласие на участие в медицинском исследовании. На всех больных заполнялась индивидуальная регистрационная карта пациента. Всем пациентам проводились лабораторно-инструментальные исследования общего и биохимического анализа крови, в т. ч. глюкозы, общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), триглицеридов (ТГ). Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось аппаратом «Валента» («Санкт-Петербург», Россия) по общепринятой методике, в течение 24 часов с интервалом измерения 15/30 мин. (день/ночь соответственно). Определяли среднесуточные значения систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), пульсового АД (ПАД); суточные профили САД и ДАД оценивали по суточному индексу. Для изучения гормонального статуса у женщин определялись уровни эстрадиола, фолликулостимулирующего гормона, пролактина, кортизола и альдостерона с помощью иммуноферментного метода с использованием реактивов «Biomedica Medizinprodukte GmbH&co» (Австрия). Для исследования функции эндотелия определяли уровень ЭТ-1 в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием набора «Эндотелин-1-21» («Biomedica Medizinprodukte GmbH&co», Австрия) на приборе Униплан.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программ «Microsoft Exсel XP» и «Statistica 10.0». В качестве уровня значимости было принято значение p=0,05. При нормальном распределении значений исследуемых показателей рассчитывались средняя величина (M), стандартное отклонение (SD), достоверность различий вычислялась с помощью однофакторного дисперсионного анализа с определением критерия Стьюдента - t. Для оценки связи между показателями вычислялся линейный коэффициент корреляции Пирсона - r.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В исследовании были изучены параметры суточного профиля АД по результатам СМАД, состояние липидного спектра, содержание уровня ЭТ-1 у 120 больных с АГ и состояние гормонального статуса у женщин, а также влияние антигипертензивной терапии на изучаемые показатели.
Оценка суточного профиля по результатам СМАД выявила, что у больных АГ наиболее часто регистрировалась недостаточная степень ночного снижения АД - «non- dipper» - в 53,3% случаев (у 64 пациентов). Нормальная степень ночного снижения АД – «dipper» - была зарегистрирована у 20 % (n=24) больных. Реже фиксировались повышенная степень ночного снижения АД – «over-dipper» - у 14,2 % (n=17) пациентов и устойчивое повышение ночного АД - «night-peaker» - в 12,5 % (n=15) случаев (рис. 1).
При анализе суточных профилей АД в гендерном аспекте статистически значимых различий у мужчин и женщин не было выявлено (p >0,05). У пациентов старших возрастных групп средние значения САД были достоверно выше, причем у женщин наблюдалась тенденция к более высоким цифрам АД, чем у мужчин (p <0,01). Среднесуточное значение САД у женщин в постменопаузе было достоверно выше, чем у женщин в возрасте до 50 лет (p <0,01) и у мужчин старше 50 лет (p<0,05). При сравнении среднесуточных значений САД в группах мужчин выявлено статистически значимое (p <0,05) повышение в группе старше 50 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 50 лет. Среднесуточные значения ДАД в сравниваемых группах статистически значимо не различались (p >0,05). При оценке ПАД отмечено его повышение с возрастом, достигавшее максимальных значений у женщин во второй группе по сравнению с первой группой (p <0,01) и у мужчин четвертой группы (p <0,05; табл. 1).
Таким образом, у женщин в постменопаузе отмечались статистически значимо более высокие показатели САД и ПАД, чем у женщин в репродуктивном периоде и у мужчин старше 50 лет, что вероятно связано с тем, что у женщин в постменопаузе активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы значительно возрастает из-за снижения в этот период уровня эстрогенов, которые являются естественными антагонистами ангиотензина [3, 8].
У женщин в постменопаузе выявлено статистически значимое (p <0,05) повышение индекса массы тела (ИМТ) по сравнению с женщинами в возрасте до 50 лет и мужчинами старше 50 лет. Также наблюдалось статистически значимое (p <0,05) повышение ИМТ у мужчин в возрасте до 50 лет по сравнению с мужчинами старше 50 лет. Статистически значимых различий по ИМТ между мужчинами и женщинами в целом не наблюдалось (p >0,05). При изучении взаимосвязей уровней АД с ИМТ у женщин в постменопаузе между ними выявлена достоверная положительная корреляционная зависимость (r=0,40, p <0,05), такая же взаимосвязь имела место между ПАД и ИМТ (r=0,50, p <0,01).
При изучении гендерных особенностей липидного профиля у женщин отмечены достоверно (p <0,05) более высокие показатели ОХС и ХС-ЛПНП, а также более низкий уровень ХС-ЛПВП (p<0,05) в сравнении с мужчинами. Также у женщин выявлено более высокое, чем у мужчин, содержание, не достигавшее, однако, статистической значимости (p >0,05). Содержание ОХС и ХС-ЛПНП у женщин в постменопаузе было достоверно выше (p <0,05), чем у женщин до 50 лет и мужчин старше 50 лет. Показатель ХС-ЛПВП был достоверно выше у мужчин по сравнению с соответствующими группами женщин (p <0,05). Также у женщин в постменопаузе отмечается статистически значимое (p <0,05) повышение коэффициента атерогенности (КА) в сравнении с мужчинами старше 50 лет (табл. 2).
Женщины с метаболическими нарушениями и АГ в постменопаузе имеют значительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Полученные нами результаты подтверждают тот факт, что избыточная масса тела и нарушения липидного профиля являются важными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, и позволяют предположить их участие в развитии АГ у женщин в постменопаузе [3, 4].
При исследовании сыворотки крови пациентов с АГ на содержание ЭТ-1 выявлено достоверное повышение данного показателя во всех группах больных по сравнению с группой контроля, сопоставимой по возрасту (рис. 2).
При оценке показателя ЭТ-1 в исследуемых группах у мужчин и женщин отмечалось достоверное (p <0,001) повышение его содержания с возрастом. При проведении гендерного анализа в группах больных АГ было выявлено статистически значимое (p <0,05) повышение уровня ЭТ-1 у женщин по сравнению с мужчинами. Наибольшая концентрация ЭТ-1 была отмечена в группе женщин в постменопаузе (10,3±3,1 фмоль/мл), что достоверно выше по сравнению с группой женщин до 50 лет (p <0,001) и группой мужчин старше 50 лет (p <0,01).
У женщин установлено наличие корреляционной взаимосвязи уровня ЭТ-1 со среднесуточными значениями CАД (r=0,85, p <0,001) и ПАД (r=0,84, p <0,001).
При изучении зависимостей между содержанием липидов и ЭТ-1 в сыворотке крови у женщин в постменопаузе установлено наличие значимых достоверных корреляционных взаимосвязей между концентрацией ЭТ-1 и уровнями ОХС, ХС-ЛПНП и ТГ (r=0,61, p <0,001; r=0,62, p <0,001; r=0,70; p <0,001 соответственно).
Из 120 пациентов с АГ, включенных в исследование, были выделены 60 больных (30 мужчин и 30 женщин). После 7 дней «отмывочного» периода пациенты были разделены на четыре группы: 1 группа (n=15) - женщины в возрасте до 50 лет без признаков менопаузы; 2 группа (n=15) - женщины в постменопаузе в возрасте старше 50 лет; 3 группа (n=15) - мужчины в возрасте до 50 лет; 4 группа (n=15) - мужчины старше 50 лет. После выполнения всех обследований у этих пациентов была начата антигипертензивная терапия блокатором рецепторов ангиотензина II – ирбесартаном. Все пациенты получали препарат в начальной дозе 150 мг в сутки. В случае недостаточного эффекта доза ирбесартана увеличивалась до 225-300 мг в сутки. Все исследования проводили до назначения терапии и через 12 недель после ее начала.
Достичь целевых значений АД на фоне терапии ирбесартаном в течение 12 недель удалось у 63,3% (n=19) мужчин и 76,7% (n=23) женщин. По результатам СМАД антигипертензивная терапия приводила к существенным изменениям суточных профилей АД. Число пациентов с нормальным суточным профилем АД «dipper» увеличилось с 21,7 до 71,7%. Одновременно было отмечено снижение количества больных с нарушенным суточным профилем «non-dipper» с 58,3 до 21,7%. До лечения суточные профили «night-peaker» и «over-dipper» обнаруживался у 13,3 и 6,7% пациентов соответственно. После лечения отмечалось снижение их числа до 5 и 1,7%.
Как у мужчин, так и у женщин с АГ, принимавших участие в исследовании, по результатам СМАД длительный прием ирбесартана привел к достоверному (p <0,05) снижению среднесуточных значений САД, ДАД и ПАД к 12 неделе лечения во всех группах исследуемых больных (табл. 3).
В первой группе отмечалось снижение САД на 15,7%, ДАД на 14,6% и ПАД на 10,2%. Во второй группе САД снизился на 24,1%, ДАД - на 15,1% и ПАД - на 17,1%. В третьей группе больных отмечалось снижение САД на 12,4%, ДАД на 14,2% и ПАД на 11,5%, а в четвертой группе - САД на 17,1%, ДАД на 14,5% и ПАД на 15,6%. Анализ гендерных различий на фоне терапии выявил, что у женщин старше 50 лет САД снижалось на 24,1% по сравнению с 17,1% у мужчин сопоставимого возраста.
Таким образом, более выраженный эффект отмечался в отношении среднесуточных значений САД в группе женщин в постменопаузе. По отношению ДАД в исследуемых группах отмечались сопоставимые эффекты. Помимо нормализации САД и ДАД наблюдалось более выраженное снижение ПАД у мужчин и женщин старших возрастных групп, с максимальными изменениями у женщин в постменопаузе.
При оценке динамики липидного профиля на фоне терапии ирбесартаном выявлено незначительное снижение уровней основных липидных атерогенных фракций как у мужчин, так и у женщин, однако статистически значимых изменений не выявлено (р >0,05).
На фоне терапии отмечено статистически значимое снижение уровня ЭТ-1 в сыворотке крови во всех группах исследуемых больных, по сравнению с исходными данными (рис. 3).
У женщин отмечалось снижение уровня ЭТ-1 на 26,1% (p <0,05) от исходного уровня в первой группе и на 37,3% (p <0,001) - во второй. В группах мужчин влияние ирбесартана на уровень ЭТ-1 в сыворотке крови характеризовалось его снижением на 16,2 % (p <0,05) от исходного уровня в третьей группе и на 32,3 % (p <0,05) - в четвертой.
Таким образом, на фоне антигипертензивной терапии ирбесартаном во всех группах исследуемых больных отмечалось ее положительное влияние на суточный профиль АД, а также снижение уровня ЭТ-1 по сравнению с исходными данными. Причем, антигипертензивное лечение способствовало более значимому снижению АД и уровня ЭТ-1 в сыворотке крови у мужчин и женщин старше 50 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Гендерный анализ показал, что эффективность терапии в большей степени проявлялась у женщин в постменопаузе.
ВЫВОДЫ
Суточный профиль АД у пациентов с эссенциальной АГ характеризуется высокой частотой нарушений по типу «non-dipper», обнаруженных у 53,9 % больных без статистически значимых гендерных различий. У женщин в постменопаузе зарегистрированы достоверно более высокие показатели среднесуточных значений САД и ПАД, чем в группе женщин в возрасте до 50 лет и у мужчин сопоставимой группы.
Установлены гендерные и возрастные различия динамики содержания атерогенных фракций липидного спектра. У женщин с АГ повышение концентраций ОХС и ХС-ЛПНП было большим, чем у мужчин; также установлена прямая связь этих показателей с увеличением возраста.
У больных АГ выявлено статистически значимое повышение уровня ЭТ-1 во всех исследуемых группах в сравнении с группой контроля, причем наибольшая его концентрация выявлена в группе женщин в постменопаузе. В целом у женщин уровень ЭТ-1 был достоверно выше в сравнении с мужчинами. У женщин в постменопаузе установлено наличие достоверных корреляционных связей между концентрацией ЭТ-1 и показателями липидного профиля (ОХС, ХС-ЛПНП и ТГ), а также уровнем САД и ПАД.
Терапия ирбесартаном сопровождается существенным улучшением суточных профилей АД, статистически значимым снижением уровней САД, ДАД и ПАД во всех группах исследуемых больных, причем наибольшая эффективность выявлена у женщин в постменопаузе. Также отмечается снижение уровня ЭТ-1 по сравнению с исходными показателями, статистически более значимое у мужчин и женщин старше 50 лет.
