Влияние гиперурикемии на эффективность гиполипидемической терапии у пациентов с хроническими формами ишемической болезни сердца

ВВЕДЕНИЕ

Гиперлипидемия является одним из ключевых факторов развития и прогрессирования хронических форм ишемической болезни сердца (ХИБС). Снижение высоких уровней и поддержка целевых значений липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) представляют собой одну из важных задач современной кардиологии. На эффективность гиполипидемической терапии могут влиять различные аспекты, в том числе повышенный уровень мочевой кислоты (МК), часто встречающийся у пациентов с ХИБС.

Множество исследований демонстрирует, что высокий уровень МК в сыворотке крови, или гипер­урикемия (ГУ), ассоциируется с риском развития артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической болезни почек (ХБП), метаболического синдрома [1]. Роль ГУ в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) определяется прооксидантным действием МК [2]. Так, в ходе метаболизма пуринов высокая активность фермента ксантиноксидазы сопряжена с образованием активных форм кислорода, запускающих патологические процессы в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов и адипоцитах: развитие внутриклеточного воспаления и окислительного стресса (ОС), уменьшение выработки оксида азота [3]. На фоне ГУ происходят развитие эндотелиальной дисфункции (ЭД) и нарушение процессов вазодилатации, что влечет за собой повышение артериального давления, ишемию и другие патологические эффекты, способствующие развитию и дальнейшему прогрессированию ССЗ [4].

Цель настоящего исследования – оценить влияние ГУ на эффективность гиполипидемической терапии у больных ХИБС путем комплексного анализа показателей МК, параметров липидного профиля, маркеров ЭД и ОС.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование было наблюдательным, динамическим и проспективным. В нем приняли участие 120 пациентов с ХИБС, проходившие лечение в кардио­логическом отделении БУЗ Воронежской области «Воронежская областная клиническая больница № 1» и отобранные в соответствии с критериями включения и невключения в исследование.

Критерии включения:

• хроническая форма ИБС в сочетании с ГУ или без ГУ;
• уровень ХС ЛПНП, превышающий целевое значение;
• возраст пациентов от 45 до 85 лет;
• наличие информированного добровольного согласия.

Критерии невключения:

• хроническая сердечная недостаточность II Б и III стадии;
• ХБП С3А стадии и выше;
• осложнения сахарного диабета;
• гипоальбуминемия;
• любое хроническое состояние в стадии обострения;
• злокачественные новообразования любой стадии;
• любое инфекционное заболевание.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципам Хельсинкской декларации.

Отбор участников исследования проводился из числа 560 пациентов, госпитализированных с диагнозом «ишемическая болезнь сердца». Все больные прошли обследование, включавшее общий и общетерапевтический биохимический анализы крови, определение креатининфосфокиназы МВ, тропонинов Т и I, липидного профиля (общего холестерина, ХС ЛПНП, холестерина липопротеидов высокой плотности, триглицеридов), электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях и эхокардиографию (ЭхоКГ). В исследование включались пациенты, у которых не были выявлены гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий и показания к проведению экстренной реваскуляризации.

Подтверждение ХИБС у исследуемых осуществлялось путем клинико-инструментальной оценки, которая включала следующие параметры:

• наличие стенокардитического болевого синдрома;
• определение характерных ЭКГ-изменений, прежде всего депрессии сегмента ST ≥ 1 мм от изолинии, инверсии зубца Т;
• визуализацию участков стенозирования в бассейне коронарных артерий при коронарной ангио­графии;
• отсутствие повышения плазменной концентрации тропонинов и МВ-фракции креатинфосфокиназы.

Участники исследования с подтвержденной ХИБС были поделены на 2 группы в зависимости от наличия сопутствующей ГУ: 1-ю группу составили 60 пациентов с ГУ, 2-ю – 60 человек без ГУ (табл.). Распространенность ГУ среди обследуемых составила 50%.

В качестве гиполипидемической терапии пациентам был назначен аторвастатин в дозировке 20 мг/сут.

С участием пациентов обеих групп проводилось 6-месячное проспективное наблюдение, направленное на оценку эффективности гиполипидемической терапии и достижения целевого уровня ХС ЛПНП в зависимости от наличия ГУ. Для этого определялись показатели липидного профиля, маркеры ЭД и ОС на этапе до начала и спустя 2, 4 и 6 мес. гиполипидемической терапии с изучением межгрупповых различий указанных параметров.

В качестве маркеров ЭД оценивались уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) и активность асимметричного диметиларгинина (АДМА), определявшиеся методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов ELISA Kit for EDN 1 и ELISA Kit for ADMA (Cloud-Clone Corp., Китай). Измерение уровня белка теплового шока 70 (БТШ 70) выполнялось методом ИФА с помощью набора ELISA Kit for HSP70 (Cloud-Clone Corp., Китай). Активность супероксиддисмутазы (СОД) устанавливалась методом ИФА с использованием набора T-SOD Activity Assay Kit (Elabscience Biotechnology Co., Китай). Определение окислительной модификации белков (ОМБ) в сыворотке крови проводилось по методике Левина в модификации Дубининой. Для регистрации оптической плотности 2,4-динитрофенилгидразонов применялся спектрофотометр СФ-36: содержание альдегидо- (АДФГн) и кетонопроизводных динитрофенилгидразонов нейтрального характера (КДФГн) оценивалось при длине волны 356 и 370 нм, содержание альдегидо- (АДФГо) и кетонопроизводных основного характера (КДФГо) – при длине 430 и 530 нм.

Статистическая обработка данных осуществлялась с применением программ Microsoft Excel 2017 и IBM SPSS Statistics 23.0. Полученные данные объе­динялись в вариационные ряды, в которых производился расчет средних арифметических величин (М), медиан (Ме), средних квадратических отклонений (σ), средних ошибок средних арифметических (m) и меж­квартильных интервалов (Q1–Q3). Оценка соответствия закону нормального распределения каждой из исследуемых совокупностей проводилась с использованием критериев Шапиро – Уилка (если число наблюдений в группе не более 50) или Колмогорова – Смирнова (если число наблюдений в группе более 50). При p < 0,05 признак имел распределение, отличное от нормального. Оценка различий 2 независимых групп производилась посредством непараметрического U-критерия Манна – Уитни (достоверные различия при p < 0,05). Корреляционные связи между количественными показателями, теснота их связи, направление и статистическая значимость определялись с помощью критерия Спирмена. Коэффициент корреляции считался значимым при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сравнительная оценка параметров липидного профиля исследуемых групп в ходе гиполипидеми­ческой терапии

Сравнение параметров липидного профиля, установленных до начала гиполипидемической терапии, показало статистически значимые различия показателей у пациентов с сопутствующей ГУ и без нее (p < 0,05 по критерию Манна – Уитни). В обеих группах эти показатели не соответствовали референтным и целевым значениям. Статистически более высокие уровни общего холестерина (ОХС), ЛПНП, триглицеридов (ТГ) и низкие значения липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) наблюдались у больных ХИБС с ГУ (рис. 1).

После 2 мес. гиполипидемической терапии были выявлены статистически значимые различия параметров липидного профиля в группах по всем исследуемым показателям (p < 0,05). Для больных 1-й группы наблюдения, так же как и до лечения, были характерны статистически более высокие значения ОХС, ЛПНП, ТГ и более низкие ЛПВП. По сравнению с показателями, полученными до начала лечения, в обеих группах уровни ОХС, ЛПНП и ТГ стали ниже, а ЛПВП – выше (рис. 1).

После 4 мес. липидоснижающего лечения сохранялись статистически значимые межгрупповые различия уровней ОХС (р < 0,001), ЛПНП (p < 0,001) и ТГ (p < 0,001), при этом различий по уровню ЛПВП обнаружено не было (p = 0,392). Аналогично предыдущим месяцам наблюдения большие значения ОХС, ЛПНП и ТГ были характерны для пациентов с ХИБС и ГУ, а уровень ЛПВП был выше у больных без сопутствующей ГУ (рис. 1).

Через 6 мес. гиполипидемической терапии статистически значимые различия отмечались по уровням всех параметров липидного профиля (p < 0,05). В течение всего периода наблюдения сохранялись закономерности, наблюдавшиеся как до начала, так и на всем протяжении лечения. При этом вне зависимости от наличия ГУ положительная динамика по показателям липидного профиля наблюдалась в обеих группах (см. рис. 1).

Сравнительная оценка маркеров ЭД и ОС исследуемых групп в ходе гиполипидемической терапии

При определении маркеров ЭД и ОС до начала лечения в исследуемых группах наблюдались статистически значимые различия по уровням ЭТ-1 (р < 0,001), АДМА (р < 0,001), БТШ 70 (р < 0,001) и СОД (р < 0,001), тогда как значения АДФГн, АДФГо, КДФГн и КДФГо статистически значимо не различались (p > 0,05). Маркеры ЭД в обеих группах превышали нормальные значения, при этом статистически более высокие уровни ЭТ-1 и АДМА регистрировались у пациентов с ГУ. Уровень СОД был снижен у всех больных, однако у пациентов 1-й группы отмечались более низкие значения. Также больные из 1-й группы имели более низкую шаперонную активность БТШ 70, чем из 2-й (рис. 2).

После 2 мес. применения гиполипидемического препарата статистически значимые различия были обнаружены в уровнях ЭТ-1 (р < 0,001), АДМА (р < 0,001) и СОД (р < 0,001), а также в АДФГн (р < 0,001), АДФГо (р = 0,001), КДФГн (р = 0,011), КДФГо (р = 0,001). При этом по уровню БТШ 70 значимых различий выявлено не было (р = 0,061). У пациентов с сопутствующей ГУ в сравнении с больными без ГУ значения эндотелина, АДМА, АДФГн, АДФГо, КДФГн, КДФГо оказались выше, а СОД – ниже (рис. 2).

Через 4 мес. гиполипидемической терапии статистически значимые различия наблюдались по всем показателям маркеров ЭД и ОС (р < 0,05), а также, в отличие от результатов после 2-месячного курса, – по уровню БТШ 70 (р < 0,001). Спустя 4 мес. липидонижающего лечения сохранялись закономерности, описанные после 2 мес. наблюдения (рис. 2).

После 6 мес. гиполипидемической терапии маркеры ЭД имели значимые межгрупповые различия: у пациентов с ГУ уровень ЭТ-1 был ниже (р < 0,001), а уровень АДМА – выше (р < 0,001), чем у больных без ГУ (см. рис. 1). Уровень БТШ 70 также различался и был ниже в 1-й группе наблюдения (р = 0,014). Важно добавить, что маркеры ОС (СОД, АДФГн, АДФГо, КДФГн, КДФГо) не имели значимых различий (p > 0,05; см. рис. 2).

Оценка динамики параметров липидного профиля и маркеров ЭД и ОС у пациентов с ХИБС без ГУ

В ходе 6-месячной гиполипидемической терапии у пациентов с ХИБС без сопутствующей ГУ имелась положительная динамика показателей липидного профиля. При сравнении результатов исследований липидного спектра крови, проведенных до начала, после 2, 4 и 6 мес. лечения, было установлено статистически значимое поэтапное снижение уровня ОХС с 6,9 до 3,9 ммоль/л (р < 0,001), ХС ЛПНП с 4,52 до 0,89 ммоль/л (р < 0,001), ТГ с 3,0 до 2,42 ммоль/л (р < 0,001), а также статистически значимое поэтапное увеличение уровня ХС ЛПВП с 0,88 до 1,6 ммоль/л (р < 0,001). С конца 2-го и к концу 4-го месяца лечения большинство пациентов данной группы достигло целевых значений ХС ЛПНП.

Сравнительная оценка показателей маркеров ЭД продемонстрировала статистически значимое снижение уровня ЭТ-1 на 2-й месяц после начала лечения: с 0,68 до 0,28 ммоль/л (p < 0,001), а затем увеличение к 6-му месяцу до 1,41 ммоль/л (р < 0,001); изменения уровня АДМА не были статистически значимыми (р = 0,173) и колебались в среднем от 0,65 до 0,68 ммоль/л.

Среди маркеров ОС статистически значимые (р < 0,001) поэтапные изменения отмечались во всех исследуемых показателях. Так, уровень АДФГн уменьшился с 37,33 до 5,13, АДФГо – с 19,47 до 5,31, КДФГн – с 9,91 до 2,17, КДФГо – с 7,95 до 1,19 усл. ед./мл, а уровень СОД повысился с 43,3 до 69,5% в ходе проведения гиполипидемической терапии у больных без ГУ. Также наблюдались статистически значимые (р < 0,001) поэтапные изменения шаперонной активности, а именно увеличение уровня БТШ 70 с 1,26 до 5,45 нг/мл.

Оценка динамики параметров липидного профиля и маркеров ЭД и ОС у пациентов с ХИБС и ГУ

Шестимесячная гиполипидемическая терапия также продемонстрировала положительную динамику со стороны показателей липидного профиля и у больных ХИБС в сочетании с ГУ. В ходе лечения у этой группы участников были установлены статистически значимое поэтапное снижение уровня ОХС с 8,25 до 4,4 (р < 0,001), ХС ЛПНП с 5,43 до 1,14 (р < 0,001), ТГ с 4,03 до 2,12 (р < 0,001) и увеличение ХС ЛПВП с 0,82 до 1,45 ммоль/л (р < 0,001). Достижение целевых значений ХС ЛПНП начало фиксироваться с конца 4-го месяца липидоснижающей терапии.

При проведении гиполипидемической терапии на протяжении 6 мес. также были зарегистрированы изменения показателей маркеров ЭД: у пациентов с ГУ выявлено поэтапное статистически значимое умень­шение уровня ЭТ-1 с 0,93 до 0,46 ммоль/л (р < 0,001) и АДМА с 0,98 до 0,77 усл. ед./мл (р < 0,001).

Маркеры ОС также характеризовались поэтапным изменением показателей в ходе лечения. Так, уровень АДФГн статистически значимо (р < 0,001) снизился с 30,47 до 5,78, АДФГо – с 21,57 до 5,85 (р < 0,001), КДФГн – с 11,71 до 2,44 (р < 0,001), КДФГо – с 8,05 до 1,13 усл. ед./мл (р < 0,001), а уровень СОД статистически значимо (р < 0,001) повысился с 30 до 70,6%. У пациентов с сопутствующей ГУ также отмечались статистически значимые (р <0,001) поэтапные изменения шаперонной активности – увеличение уровня БТШ 70 с 0,74 до 5,17 нг/мл.

Оценка взаимосвязей между наличием ГУ, параметрами липидного профиля и показателями маркеров ЭД и ОС у пациентов с ХИБС

При выполнении корреляционного анализа была обнаружена статистически значимая прямая высокая связь между наличием ГУ и уровнем АДМА (ρху = 0,74; р < 0,001).

Корреляционные связи также оценивались нами между уровнями ХС ЛПНП, полученными на разных этапах гиполипидемической терапии, и исходными уровнями ОХС, маркеров ЭД и ОС.

Так, статистически значимые прямые высокие и очень высокие связи установлены между исходным уровнем ХС ЛПНП и исходными уровнями ОХС (ρху = 0,89; р < 0,001), ЭТ-1 (ρху = 0,90; р < 0,001), АДМА (ρху = 0,91; р < 0,001), АДФГн (ρху = 0,96; р < 0,001), АДФГо (ρху = 0,94; р < 0,001), КДФГн (ρху = 0,95; р < 0,001), КДФГо (ρху = 0,89; р < 0,001). Статистически значимая обратная очень высокая связь отмечалась между исходными уровнями ХС ЛПНП и СОД (ρху = -0,91; р < 0,001), статистически значимая обратная средняя связь – между исходными величинами ХС ЛПНП и БТШ 70 (ρху = -0,58; р < 0,001).

Уровень ХС ЛПНП, определенный спустя 2 мес. после начала лечения, имел статистически значимые прямые высокие корреляционные связи с исходными показателями ОХС (ρху = 0,87; р < 0,001), АДМА (ρху = 0,72; р < 0,001), АДФГн (ρху = 0,87; р < 0,001), АДФГо (ρху = 0,85; р < 0,001), КДФГн (ρху = 0,86; р < 0,001), КДФГо (ρху = 0,72; р < 0,001) и прямые средние связи с исходным уровнем ЭТ-1 (ρху = 0,66; р < 0,001). С исходным уровнем СОД связь была статистически значимая обратная высокая (ρху = -0,77; р < 0,001), а с БТШ 70 – обратная очень слабая (ρху = -0,27; р < 0,001).

Уровень ХС ЛПНП, установленный спустя 4 мес. после начала лечения, имел статистически значимые прямые высокие корреляционные связи с исходными уровнями ОХС (ρху = 0,88; р < 0,001), ЭТ-1 (ρху = 0,71; р < 0,001), АДМА (ρху = 0,76; р < 0,001), АДФГн (ρху = 0,86; р < 0,001), АДФГо (ρху = 0,80; р < 0,001), КДФГн (ρху = 0,85; р < 0,001), КДФГо (ρху = 0,71; р < 0,001). С исходным уровнем СОД связь была статистически значимая обратная высокая (ρху = -0,79; р < 0,001), а с БТШ 70 – обратная очень слабая (ρху = -0,22; р < 0,001).

Уровень ХС ЛПНП, установленный после 6 мес. гиполипидемической терапии, имел статистически значимые прямые высокие корреляционные связи с исходными показателями ОХС (ρху = 0,83; р < 0,001), АДФГн (ρху = 0,89; р < 0,001), АДФГо (ρху = 0,88; р < 0,001), КДФГн (ρху = 0,90; р < 0,001), КДФГо (ρху = 0,78; р < 0,001), а также прямые средние – с исходными уровнями ЭТ-1 (ρху = 0,55; р < 0,001) и АДМА (ρху = 0,62; р < 0,001). С исходным уровнем СОД связь была статистически значимая обратная высокая (ρху = -0,71; р < 0,001), а с БТШ 70 – обратная очень слабая (ρху = -0,03; р < 0,001).

Корреляционный анализ продемонстрировал статистически значимые прямые высокие связи между сроком достижения целевого уровня ХС ЛПНП с исходными уровнями ОХС (ρху = 0,84; р < 0,001), ЭТ-1 (ρху = 0,79; р < 0,001), АДМА (ρху = 0,81; р < 0,001), а также прямые средние связи – с АДФГн (ρху = 0,65; р < 0,001), АДФГо (ρху = 0,54; р < 0,001), КДФГн (ρху = 0,63; р < 0,001) и низкую связь – с КДФГо (ρху = 0,39; р < 0,001). Также обнаружены статистически значимая обратная высокая связь между сроком достижения целевого уровня ХС ЛПНП с исходным уровнем СОД (ρху = -0,76; р < 0,001) и низкая связь – с БТШ 70 (ρху = -0,51; р < 0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительный анализ параметров липидного профиля двух изучаемых групп пациентов показал, что у больных с ХИБС при сопутствующей ГУ показатели ОХС, ХС ЛПНП и ТГ были значимо выше, чем у больных с ХИБС без ГУ, а уровень ХС ЛПВП, наоборот, ниже. Такая тенденция наблюдалась на протяжении всей 6-месячной гиполипидемической терапии – как до начала, так и по прошествии 2, 4 и 6 мес. лечения. Исходя из этого, можно предположить, что повышенный уровень МК у больных, имеющих ХИБС, связан с более тяжелым нарушением липидного обмена.

Атеросклероз коронарных артерий может усиливаться за счет таких механизмов, как воспаление, ОС и ЭД [5].

Согласно исследованиям Saito Y. et al. и Ando K. et al., ГУ коррелирует с увеличением количества коронарных липидных бляшек, оцениваемым посредством интегрированного внутрисосудистого ультразвукового исследования обратного рассеяния in vivo. Это указывает на то, что МК является возможным заменителем уязвимых бляшек у пациентов с острым коронарным синдромом [6, 7].

В исследовании Saito Y. et al. также было выявлено, что у больных с хроническим коронарным синдромом уровень МК в сыворотке крови, превышающий 6,5 мг/дл, ассоциировался с повышенным риском реваскуляризации целевого поражения после имплантации стента с лекарственным покрытием [6].

Среди пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) и повышенным уровнем МК в сыворотке крови (> 6,7 мг/дл) регистрировалась более высокая смертность в сравнении с больными без ГУ [8].

В процессе пуринового обмена этап окисления гипоксантина в ксантин и ксантина в ураты катализируется ферментом ксантиноксидоредуктазой, существующей в 2 взаимопревращающихся, но функционально различных формах – ксантиндегидрогеназе и ксантиноксидазе [9].

Высокая экспрессия ксантиноксидазы чаще имеет место при определенных патологических условиях, например гипоксии и ишемии. Ксантиноксидоредуктаза участвует в трансформации макрофагов в пенистые клетки [10]. Считается, что удержание и накопление аполипопротеин-В-содержащих липопротеидов в интиме артерий – ключевое событие начальных этапов патогенеза атеросклероза, приводящее к ряду неадаптивных местных реакций, которые вызывают развитие бляшек [11]. В процессе развития атеросклероза оставшиеся ХС ЛПНП поглощаются макрофагами, мигрирующими в патологические очаги. Впоследствии это влечет за собой переход макрофагов в пенистые клетки [12]. Поглощение ХС ЛПНП макрофагами ускоряется за счет активации ксантиноксидоредуктазы. Это указывает на то, что ксантиноксидоредуктаза непосредственно вовлечена в прогрессировании атеросклероза [13].

Когда активность ксантиноксидазы усиливается в качестве катализатора процесса пуринового обмена, одновременно генерируются не только МК, но и активные формы кислорода, что может оказывать вредное влияние на функцию эндотелия. Чрезмерно вырабатываемый в процессе пуринового метаболизма вместе с МК O2- напрямую реагирует с NO с высоким сродством, что приводит не только к снижению биодоступности NO за счет деградации и инактивации, но также к увеличению образования пероксинитрита – очень мощного окислителя, вызывающего повреждение ДНК, гибель клеток и перекисное окисление липидов [16]. Пероксинитрит вследствие окисления кофактора фермента эндотелиальной NO-синтазы превращает его из фермента, продуцирующего NO, в фермент, генерирующий O2-. В условиях увеличенной продукции O2- развивается порочный круг повышенного ОС со снижением биодоступности NO. Биодоступность NO уменьшается из-за образования О2- одновременно с продукцией МК в процессе пуринового метаболизма, катализируемого ксантиноксидазой, что вызывает ЭД [17].

Также была продемонстрирована независимая связь МК с ЭД. Установлено, что нарушение поток-опосредованной вазодилатации, показателя функции эндотелия более выражено у пациентов с сопутствующей ГУ, чем у больных без нее [18].

В нашем исследовании при межгрупповом сравнении маркеров ЭД на этапе до начала лечения у пациентов с ГУ уровень ЭТ-1 был в 1,4 раза выше, чем у больных без сопутствующей ГУ, а уровень АДМА – в 1,5 раза выше. В ходе гиполипидемической терапии отмеченные различия сохранялись. Так, спустя 2 мес. лечения уровень ЭТ-1 у больных с ГУ был в 2,8 раза выше, а спустя 4 мес. – в 1,6 раза выше, чем у пациентов без ГУ. Уровень АДМА у больных с ГУ после 2 и 4 мес. терапии превышал значения, полученные у пациентов без ГУ, в 1,4 раза. По окончании 6-месячного липидоснижающего лечения более высокие значения ЭТ-1 наблюдались у пациентов без сопутствующей ГУ – в 3,1 раза по сравнению с пациентами с ГУ. При этом уровень АДМА сохранял ранее описанную тенденцию: преобладал у пациентов с ГУ и был в 1,1 раза выше, чем у больных без ГУ.

При развитии в организме патологических состояний, таких как гипоксия, гиперхолестеринемия, гипергликемия и другие, возрастает продукция ЭТ-1 и нарушается функция его рецепторов в эндотелиальных клетках сосудов, что имеет большое значение в развитии ЭД [19]. Дисбаланс вазоактивных факторов (NO и ЭТ-1) способствует развитию и прогрессированию атеросклероза и сосудистых осложнений [20]. ЭT-1 может быть использован в прогнозировании сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС: обнаружено, что у пациентов со стабильной стенокардией высокие уровни ЭT-1 служили предиктором комбинированной конечной точки смерти или сердечно-сосудистых событий, включая инсульт, нефатальный инфаркт миокарда и реваскуляризацию [21].

АДМА является эндогенным ингибитором синтазы NO и рассматривается как независимый фактор риска различных ССЗ: гипертонии, ИБС, атеросклероза, фибрилляции предсердий и др. [22]. В ряде исследований показано, что концентрация АДМА при ИБС повышается и выступает независимым предиктором смертности у больных, поступивших с ОИМ, а также прогностическим маркером риска развития дальнейших сердечно-сосудистых событий [23].

В исследовании Zhu Y. et al. у пациентов с ГУ уровень провоспалительных цитокинов и показатели оксидантного стресса были значимо выше, чем при нормальном содержании МК в крови. Такие пациенты имели более высокий риск развития метаболических нарушений и ССЗ [24].

В нашем исследовании до начала липидо­снижающей терапии уровень СОД был низким в обеих группах, но у пациентов с ГУ данный показатель оказался в 1,4 ниже, чем у больных без ГУ. К концу 2-го месяца лечения уровень СОД у пациентов с ГУ был в 1,8 раза ниже, чем у пациентов без ГУ, а к концу 4-го – в 1,1 раза. По окончании гиполипидемической терапии активность фермента не имела статистически значимых межгрупповых различий.

СОД представляет собой антиоксидантный фермент, катализирующий реакцию дисмутации супер­оксидных анион-радикалов и предотвращающий образование активных форм кислорода [25]. СОД минимизирует повреждающее действие ишемии и воспаления на миокард [26]. В ряде исследований у больных ИБС отмечено снижение активности СОД относительно соматически здоровых лиц, а также снижение ее активности в отношении больных нестабильной стенокардией по сравнению с группой контроля [27].

Низкая шаперонная активность наблюдалась в обеих группах до начала гиполипидемической терапии, при этом меньшие значения БТШ 70 имели место у пациентов с ГУ – в 1,7 раза ниже, чем у больных без ГУ. После 2 мес. лечения уровень БТШ 70 повысился у обеих групп, но без значимых различий между больными с ГУ и без нее. Спустя 4 мес. терапии снова наблюдались различия в уровне БТШ 70: у пациентов с ГУ этот показатель был в 2 раза ниже, чем у больных без ГУ. К концу периода наблюдения разница в уровне БТШ 70 сократилась: у пациентов с ГУ этот показатель был в 1,1 раза ниже, чем у больных без ГУ.

БТШ 70 представляет собой эндогенный белок, вырабатывающийся при воздействии на организм стрессовых агентов. Основная его роль отводится стабилизации макромолекулы, а также восстановлению поврежденных белков и удалению денатурированных белков из организма [28].

Анализ показателей ОМБ до начала липидо­снижающей терапии показал отсутствие статистически значимых различий между пациентами с ГУ и без нее. Спустя 2 мес. лечения статистически более высокие значения ОМБ регистрировались у больных с ГУ относительно пациентов без ГУ: АДФГн – в 1,3 раза, АДФГо – в 1,4 раза, КДФГн – в 1,2 раза, КДФГо – в 1,3 раза. После 4 мес. терапии различия стали еще более явными: у участников с ГУ в сравнении с пациентами без ГУ АДФГн был выше в 4,1 раза, АДФГо – в 1,8 раза, КДФГн – в 2,8 раза, КДФГо – в 5,2 раза. К концу 6-го месяца гиполипидемической терапии уровни ОМБ в обеих группах уравнялись и статистически значимые межгрупповые различия не определялись.

ОМБ представляет собой маркер окислительного повреждения тканей, а карбонилирование белков считается основным признаком нарушений прооксидантной системы [29]. Проведенные исследования свидетельствуют, что при ИБС с окклюзионными поражениями артерий выявляется повышенная концентрация именно белков, подвергшихся карбонилированию [30].

Установленные изменения в проантиоксидантном состоянии говорят об истощении резервов организма, а высокий уровень нейтральных альдегидов указывает на длительность хронического оксидативного стресса в организме, поскольку он служит ранним предиктором повреждения клеточных структур и свидетельствует о нарушении окислительного потенциала клетки [31].

Помимо выявления межгрупповых различий изучаемых показателей на разных этапах гиполипидемической терапии, в нашей работе интересной была и динамика параметров у больных с ГУ и без нее на протяжении всего периода наблюдения.

Уровень ОХС статистически значимо снижался на протяжении всего исследования. К концу 6-го месяца терапии у пациентов без ГУ значения ОХС были в 1,8 раза меньше, чем до начала терапии, а у пациентов с ГУ – в 1,9 раза. Значения ХС ЛПНП в ходе лечения также демонстрировали снижение: у больных без ГУ – в 5,1 раза, у больных с ГУ – в 4,8 раза. Уровень ТГ имел аналогичную тенденцию снижения: к концу 6-го месяца терапии у пациентов без ГУ он был в 1,2 раза ниже, чем исходно, а у пациентов с ГУ – в 1,9 раза. Динамика значений ХС ЛПВП оказалась противоположной: у больных без ГУ они выросли с 0,88 до 1,6, а у больных с ГУ – с 0,82 до 1,45 ммоль/л. Исходя из наблюдения подобной динамики, можно предположить наличие влияния ГУ на все компоненты липидного профиля у пациентов с ХИБС.

Уровень ЭТ-1 после 2 мес. гиполипидемической терапии у больных без ГУ снизился более чем в 2 раза относительно исходных величин. К концу 4-го месяца лечения регистрировались значения ЭТ-1, аналогичные предыдущему месяцу наблюдения, а к концу 6-го месяца уровень этого маркера снова вырос. У пациентов с сопутствующей ГУ значения ЭТ-1 снижались на всем протяжении терапии, вплоть до конца 4-го месяца. После этого уровень данного показателя стабилизировался. К концу терапии уровень ЭТ-1 снизился в 2 раза.

Уровень АДМА у пациентов без сопутствующей ГУ не демонстрировал статистически значимой динамики в ходе лечения. При этом у больных с ГУ небольшая тенденция к снижению все же была обнаружена: значения АДМА к концу 6-го месяца терапии были в 1,3 раза меньше, чем до начала лечения.

Динамика БТШ 70 в обеих группах характеризовалась ростом значений на протяжении всего периода наблюдения. Так, у пациентов без ГУ этот показатель вырос в 4,4, а у пациентов с ГУ – в 7 раз.

Аналогичная динамика в ходе липидоснижающей терапии наблюдалась и по значениям СОД: активность фермента возросла в 1,6 раза у больных без ГУ и в 2,4 раза у пациентов с ГУ.

На фоне гиполипидемического лечения в обеих группах наблюдения была выявлена тенденция к снижению уровня всех маркеров клеточного стресса. Так, у пациентов без ГУ отмечалось снижение значений АДФГн в 5,3 раза, АДФГо – в 3,7 раза, КДФГн – в 4,6 раза и КДФГо – в 6,7 раза. В то же время у больных с ГУ обнаружено снижение уровней АДФГн в 5,3, АДФГо – в 3,7, КДФГн – в 4,8 и КДФГо – в 7,1 раза.

По результатам корреляционного анализа была установлена статистически значимая прямая высо­кая связь ГУ с уровнем АДМА (ρху = 0,74; р < 0,001). На этапе до начала лечения наблюдалась корреляция с высокой и очень высокой теснотой между ХС ЛПНП и изучаемыми показателями. Исключение составила заметная теснота связи между ХС ЛПНП и БТШ 70. Корреляционные связи между ХС ЛПНП к концу 2-го месяца терапии и изучаемыми показателями имели уже меньшие коэффициенты корреляции, при этом для большинства показателей была характерна высокая теснота связи. Ассоциация между ХС ЛПНП и БТШ 70 также имела более низкий коэффициент корреляции. Корреляционные связи между уровнем ХС ЛПНП к концу 4-го месяца терапии и изучаемыми показателями были сходны с таковыми, описанными для ХС ЛПНП к концу 2-го месяца лечения. К концу 6-го месяца терапии большинство параметров по-прежнему имели высокую и весьма высокую тесноту связи с уровнем ХС ЛПНП. Однако стало наблюдаться ослабление тесноты связи между ХС ЛПНП и ЭТ-1 до заметного уровня, а также полное отсутствие связи между ХС ЛПНПН и БТШ 70. Срок достижения целевого уровнях ХСЛПНП наиболее сильно коррелировал с исходными уровнями ОХС и АДМА, а наиболее слабо – с уровнем КДФГо.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Течение ХИБС и других ССЗ может отягощаться патологическим влиянием ГУ. Во многих экспериментальных и клинических исследованиях подтверждена взаимосвязь между повышением уровня МК и развитием ОС и ЭД. Состояние ОС вместе с нарушением процессов вазорегуляции способствует пролиферации гладкомышечных клеток и ремоделированию стенок сосудов, что, в свою очередь, приводит к прогрессированию атеросклероза.

В нашем исследовании дислипидемия имела место в обеих исследуемых группах до начала гиполипидемической терапии, при этом у пациентов с ГУ были зарегистрированы более высокие значения ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и более низкие – ХС ЛПВП по сравнению с больными без ГУ. Такая тенденция сохранялась в течение всего исследования. В ходе гиполипидемического лечения показатели липидного спектра крови демонстрировали положительную динамику у всех пациентов вне зависимости от наличия ГУ. Однако более быстрые темпы достижения целевых значений были характерны для пациентов без ГУ.

Проведение гиполипидемической терапии также способствовало улучшению показателей маркеров ОС и ЭД в исследуемых группах.

Для пациентов с сопутствующей ГУ были характерны более выраженные нарушения на этапе до начала липидоснижающего лечения. При этом в ходе терапии у них наблюдалось более активное и статистически значимое уменьшение значений ЭТ-1 и АДМА. Также у больных с ГУ на фоне лечения отмечался более выраженный рост показателей БТШ 70 и СОД по сравнению с пациентами без ГУ. Интенсивность снижения значений ОМБ была схожей в обеих группах, однако показатель КДФГо более значимо снижался у пациентов с ГУ.

Между наличием ГУ и уровнем АДМА была установлена прямая высокая корреляционная связь. На всех этапах исследования определялись сильные и средние корреляционные связи ХС ЛПНП с ОХС, ЭТ-1, АДМА, ОМБ. Вместе с тем связь между ХС ЛПНП и БТШ 70 была более слабой или отсутствовала вовсе.

Таким образом ГУ может снижать эффективность гиполипидемической терапии у больных ХИБС, а также отдалять сроки достижения целевых значений контрольных показателей. С учетом этого для пациентов, страдающих ХИБС в сочетании с ГУ, можно выбрать индивидуальную тактику ведения с целью снижения риска фатальных сердечно-сосудистых событий.