ВВЕДЕНИЕ
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) – это частичное или полное прекращение функции яичников у женщин в возрасте до 40 лет. По результатам эпидемиологических исследований, распространенность данного синдрома среди женского населения варьирует в пределах от 1,1 до 3,7% [1–3]. ПНЯ приводит к преждевременному развитию остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и стойкому нарушению репродуктивной функции (бесплодию), а также к нарушению качества жизни [4].
В настоящее время остается неизученной взаимосвязь неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и эстрогенодефицита у женщин репродуктивного возраста.
НАЖБП – хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жира в печени у лиц, не употребляющих алкоголь. В России оно диагностируется у 37,3% пациентов, посещающих терапевта или гастроэнтеролога [5]. Важность своевременной диагностики и лечения НАЖБП определяется существенным вкладом этого заболевания в структуру общей смертности, причем в первую очередь за счет значительного увеличения сердечно-сосудистого риска [6–8].
В последние годы активно обсуждается роль гипоэстрогенемии в развитии НАЖБП у женщин [9]. В ряде экспериментальных работ установлено, что эстрогены способствуют бета-окислению свободных жирных кислот в печени и предотвращают накопление триглицеридов. В экспериментальных моделях эстрогены подавляли активацию звездчатых клеток печени и фиброгенез [10–13]. При дефиците эстрогенов происходит перераспределение жировой ткани по абдоминальному типу, что вызывает развитие и прогрессирование НАЖБП как у мышей, так и у людей [14]. Однако гипоэстрогенемия может утяжелять течение НАЖБП у женщин и без ожирения. Исследование Yoneda M. et al., в которое были включены женщины без ожирения и с НАЖБП (подтвержденной биопсией), продемонстрировало, что женщины в постменопаузе имели более тяжелый фиброз по сравнению с женщинами в пременопаузе [13].
Таким образом, гипоэстрогенемия может выступать независимым фактором риска развития и прогрессирования НАЖБП у женщин. В настоящее время работ по изучению выраженности этой болезни у женщин с ПНЯ крайне мало. В связи с этим изучение функциональных и ультразвуковых показателей состояния печени у женщин с гипоэстрогенемией в возрасте до 40 лет актуально для выявления ранних признаков НАЖБП.
Цель исследования – изучить частоту и выраженность стеатоза печени у женщин с ПНЯ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Одномоментное поперечное исследование выполнено на базе ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова». В исследование были включены 86 женщин в возрасте от 29 до 40 лет (средний возраст 37,1 ± 2,2 года).
Все участницы для дальнейшего анализа были разделены на три группы:
- 1-я группа (n = 40) была контрольной и состояла из женщин, имеющих регулярный менструальный цикл и уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в пределах нормальных значений;
- 2-я группа (n = 29) включала пациенток, у которых отсутствовали менструации от 3 до 12 мес. и выявлялось повышение уровня ФСГ > 25 МЕ/л дважды с интервалом 4 нед.;
- 3-ю группу (n = 17) образовали женщины с отсутствием менструаций более года и повышением уровня ФСГ > 25 МЕ/л.
Все обследованные дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения: хирургическая менопауза, химиотерапия или лучевая терапия в анамнезе, опухолевидные образования яичников, синдром поликистозных яичников, прием комбинированных оральных контрацептивов в течение последних 6 мес., прием менопаузальной гормональной терапии, беременность, тяжелая соматическая патология, злоупотребление алкоголем (потребление ≥ 20 г этилового спирта в сутки), ожирение (индекс массы тела ≥ 30 кг/м2).
У всех участниц учитывали анамнестические данные: начало менструаций (менархе), возраст, факт табакокурения, характер сопутствующей терапии, семейный анамнез. Уровни ФСГ и эстрадиола определялись дважды с разницей не менее месяца. При сохраненном менструальном цикле забор крови на ФСГ и эстрадиол выполнялся на 3–5-й день цикла. За референсные значения ФСГ в фолликулиновой фазе менструального цикла были приняты его уровни 3,5–12,5 мМЕ/мл, во время менопаузы – 25,8–114 мМЕ/л. Для эстрадиола в качестве аналогичных показателей рассматривались уровни этого гормона 12,4–233 пг/мл и < 138 пг/мл соответственно. Референсными значениями биохимических показателей считались следующие величины: глюкоза – 4,1–6,1 ммоль/л, инсулин – 2,6–24,9 мкМЕ/мл, триглицериды (ТГ) – < 1,7 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) – < 3,0 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) – > 1,2 ммоль/л, общий холестерин (ОХС) – < 5,2 ммоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) – < 33 Ед./л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – < 32 Ед./л, гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) – 6–42 Ед./л.
Индекс HOMA-IR (HOmeostasis Model Assesment – InsulinoResistance) рассчитывался по формуле:
HOMA-IR = инсулин плазмы натощак (мкЕд./ мл) × глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) / 22,5.
Значение HOMA-IR > 2,5 указывает на наличие инсулинорезистентности [7]. Коэффициент стеатоза печени FLI (Fatty Liver Index) вычислялся по формуле:
FLI = ey/(1 + ey) × 100,
где y = 0,953 × ln (TГ, ммоль/л) + 0,139 × индекс массы тела (кг/м2) + 0,718 × ln (ГГТ, Ед./л) + 0,053 × окружность талии (см) - 15,745.
Для подсчета этого коэффициента использовался онлайн-калькулятор (www.mdcalc.com/fatty-liver-index). Всем участницам исследования измерялись рост и вес с расчетом индекса массы тела (ИМТ) по формуле: вес (кг) / рост (м)2. Окружность талии (ОТ) измерялась на уровне пупка, на середине расстояния между верхним краем подвздошной кости и нижним краем реберной дуги. Ультразвуковое исследование печени с определением наличия/отсутствия критериев НАЖБП выполнялось на аппарате экспертного класса Mindray Resona I9 с.
Статистическая обработка результатов
Обработка результатов исследования осуществлялась с помощью статистической программы StatTech v. 3.1.10 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению посредством критерия Шапиро – Уилка (при числе исследуемых < 50) или критерия Колмогорова – Смирнова (при числе исследуемых > 50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались через средние арифметические величины (M) и стандартные отклонения (SD), границы 95% доверительного интервала (95% ДИ). В отсутствие нормального распределения количественные данные представлены в виде медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, проводилось с применением однофакторного дисперсионного анализа, апостериорные сравнения выполнялись с помощью критерия Геймса – Хауэлла (при неравных дисперсиях). Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, осуществлялось с использованием критерия Краскела – Уоллиса, апостериорные сравнения – критерия Данна с поправкой Холма. Процентные доли при анализе многопольных таблиц сопряженности сравнивались с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В изучаемых группах не было обнаружено значимых различий по возрасту наступления менархе, наследственности, курению.
По мере нарастания эстрогенодефицита у обследованных женщин отмечались значимое увеличение ОТ с 72 (71–81) до 81,5 (76,6–89,3) см (р < 0,001) и тенденция к повышению ИМТ с 23,8 до 26,8 кг/м2 (р > 0,05; табл. 1).
Далее нами была проанализирована частота встречаемости ОТ > 80 см в изучаемых группах женщин (рис. 1).
Значимо чаще ОТ > 80 см выявлялась во 2-й и 3-й группах, т. е. у женщин с эстрогенодефицитом, чем у участниц из группы контроля (p = 0,001). Как видно из представленных данных, показатель ОТ > 80 см в 1-й группе был у 11 из 43 (25,6%), во 2-й – у 9 из 17 (52,9%), в 3-й – у 19 из 28 (67,9%) женщин (р = 0,001; рис. 1). Это указывало на отчетливую взаимосвязь выраженности туловищного ожирения и степени гипоэстрогенемии у обследованных лиц.
При оценке лабораторных показателей (табл. 2) у пациенток с эстрогенодефицитом были значимо выше показатели глюкозы, инсулина и индекс HOMA-IR относительно женщин с нормоэстрогенемией (p < 0,05). По результатам обследования, ни у одной из женщин не был диагностирован сахарный диабет 2-го типа (СД 2). В то же время нарушение толерантности к глюкозе было зарегистрировано у 20% женщин во 2-й группе и у 43,8% – в 3-й. У участниц 1-й группы нарушений углеводного обмена не наблюдалось.
Оценка липидного профиля (см. табл. 2) выявила достоверно более низкий уровень ЛПВП и более высокие показатели ОХС и ЛПНП в крови у женщин во 2-й и 3-й группах (p1–2–3 < 0,05), что отражало негативное влияние эстрогенодефицита на показатели липидного обмена и повышение сердечно-сосудистого риска.
У женщин до 40 лет с выраженным эстрогенодефицитом отмечалось возрастание уровней ферментов печени АЛТ, АСТ и ГГТ и коэффициента стеатоза печени FLI (2-я и 3-я группы) по сравнению с участницами без эстрогенодефицита (см. табл. 2).
У обследованных женщин была установлена отрицательная корреляционная связь между уровнем эстрадиола и коэффициентом FLI (r = -0,524; р = 0,001; рис. 2).
Частота жирового гепатоза у женщин с разным уровнем эстрогенов в сыворотке крови различалась при оценке расчетного коэффициента FLI и результатов ультразвукового исследования печени (рис. 3).
У обследованных женщин во 2-й и 3-й группах по данным ультразвукового исследования стеатоз печени был обнаружен в 33,3 и 29,4% случаев соответственно, что существенно превышало аналогичный показатель в группе контроля, составивший 7,7% (р < 0,01). При анализе коэффициента FLI стеатоз печени также чаще выявлялся у обследованных 2-й и 3-й групп – 62,5 и 58,8% соответственно (р < 0,001).
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время появляется все больше доказательств того, что менопауза ассоциирована с прогрессированием и тяжестью НАЖБП [15]. В экспериментальных работах показано, что дефицит эстрогена в эксперименте ухудшает течение НАЖБП с ожирением [16]. Помимо дефицита эстрогенов, у женщин в постменопаузе наблюдается относительный избыток андрогенов и снижение белка, связывающего половые гормоны. Эти гормональные изменения, по-видимому, обусловлены увеличением абдоминальной жировой массы, также наблюдаемым у женщин в постменопаузе, и старением, которые тесно связаны с тяжестью и прогрессирующими формами НАЖБП. Важно отметить, что соответствующие клинические исследования в основном выполнялись у женщин с естественной менопаузой (после 45 лет), для ранней менопаузы аналогичных работ крайне мало.
Известно, что ожирение опосредует формирование и развитие НАЖБП, поэтому в представленной работе оно служило критерием исключения. У обследованных по мере нарастания эстрогенодефицита отмечалось значимое увеличение ОТ, что может свидетельствовать о влиянии гипоэстрогенемии у женщин до 40 лет на формирование туловищного ожирения. Риск развития углеводных нарушений нарастает при наличии туловищного ожирения [17]. У пациентов, включенных в наше исследование, случаев СД 2 обнаружено не было, при этом предиабет у женщин с гипоэстрогенемией диагностировался в 62,2% случаев, тогда как при нормоэстрогенемии – только в 25,6%. Известно, что предиабет опосредует высокий сердечно-сосудистый риск и в большинстве случаев приводит к манифестации СД 2. В связи с этим женщины с ПНЯ относятся к группе риска развития нарушений углеводного обмена и требуют своевременного обследования для исключения как предиабета, так и, возможно, СД 2.
В нашем исследовании также были установлены более высокие значения ОХС и ЛПНП и более низкие уровни ЛПВП у женщин с гипоэстрогенемией до 40 лет. Такие изменения также могут влиять на более раннее развитие сердечно-сосудистой патологии. В исследовании Gunning M.N. et al. (n = 98) у пациенток с ПНЯ также имели место более высокие уровни ОХС, глюкозы и артериального давления по сравнению с контрольной группой [17].
По данным литературы, на стадии стеатоза трансаминазы печени у большей части пациентов находятся в пределах нормальных значений. Также у части больных может регистрироваться синдром холестаза с изолированным повышением уровня ГГТ и нормальными значениями фракций билирубина [18]. Однако в нашем исследовании цитолитический синдром был выявлен у 19% пациенток с ПНЯ, в то время как при нормоэстрогенемии повышения АЛТ и АСТ обнаружено не было. Эти изменения, возможно, связаны с более активным течением стеатогепатита на фоне ПНЯ. Своевременная диагностика и терапия жирового гепатоза позволяют предотвратить воспалительный процесс (неалкогольный стеатогепатит), формирование фиброзных изменений и печеночной недостаточности, лечить которые намного сложнее.
До настоящего времени диагностика НАЖБП на ранних стадиях остается затруднительной. Самый эффективный диагностический метод – биопсия печени: только она позволяет диагностировать стеатогепатит на ранних стадиях [19]. В связи с этим актуален поиск новых маркеров, которые бы свидетельствовали о ранних поражениях печени у женщин с ПНЯ. С этой целью в нашем исследовании был изучен коэффициент стеатоза печени FLI, для расчета которого требуется незначительное количество доступных лабораторных анализов и показателей объективного осмотра. У обследованных пациенток установлена отрицательная корреляция между уровнем эстрадиола и расчетным индексом FLI, косвенно отражающая степень стеатоза печени, что может послужить основой для дальнейших научных исследований. Преимущество указанного подхода подтверждается тем, что в данном исследовании НАЖБП с помощью расчетного коэффициента FLI выявлялась значимо чаще, чем при ультразвуковом методе исследования. Вероятно, более чувствительные лабораторные показатели имеют больший потенциал в качестве прогностического маркера метаболического нездоровья печени у пациенток с ПНЯ. Однако это требует дальнейшего изучения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные в представленном исследовании результаты свидетельствуют о важности оценки показателей углеводного и липидного обмена, выявления и лечения НАЖБП у женщин с гипоэстрогенемией, диагностированной до 40 лет. Это поможет раннему выявлению важных факторов сердечно-сосудистого риска и их своевременной коррекции для предупреждения развития клинически значимых событий.
