Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективными антисекреторными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний пищевода, желудка и 12-перстной кишки, позволяющими уменьшать кислотно-пептическую агрессию желудочного содержимого. Основным в патогенезе кислотозависимых заболеваний является нарушение баланса между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки. К факторам агрессии относятся: соляная кислота, пепсин, лизолецитин и желчные кислоты.
Посредством блокирования водородно-калиевой аденозинтрифосфатазы Н+/К+-АТФазы (протонная помпа) в париетальных клетках слизистой оболочки желудка ИПП снижают продукцию соляной кислоты. Н+/К+-АТФаза, состоящая из молекул белков апикальных мембран париетальных клеток, обеспечивает перенос Н+ через мембрану в просвет желудка в обмен на К+, используя для этого энергию молекулы АТФ. Далее К+ транспортируется обратно, вызывая совместный с ним перенос в просвет желудка Cl−. Соляная кислота присутствует в желудке до начала процесса пищеварения. Выделяют три фазы секреции соляной кислоты:
- Цефалическая фаза – начинается до попадания пищи в желудок и запускается запахом, видом и вкусом пищи, воздействие которых передается от центральной нервной системы на клетки желудка через иннервирующие его нервные окончания.
- Желудочная фаза – начинается после попадания пищи в желудок. За счет его растяжения выделяется гастрин из G-клеток антрального отдела желудка. Гастрин, воздействуя на париетальные клетки, высвобождает гистамин, стимулируя продукцию соляной кислоты.
- Кишечная фаза – запускается при попадании пищи в 12-перстную кишку и ее растяжении.
Функции соляной кислоты:
- Способствует денатурации и набуханию белков в желудке, что облегчает расщепление пептидной связи между аминокислотами протеолитическими ферментами пепсинами, вырабатываемыми клетками слизистой оболочки желудка.
- Активирует проферменты пепсиногены, превращая их в пепсины.
- Создает кислую среду, необходимую для действия ферментов желудочного сока.
- Обеспечивает антибактериальное действие желудочного сока.
- Способствует нормальной эвакуации пищи из желудка: открытию пилорического сфинктера со стороны желудка и закрытию со стороны 12-перстной кишки.
- Возбуждает панкреатическую секрецию.
Кислотность желудочного сока варьируется за счет изменения числа функционирующих париетальных клеток и нейтрализации соляной кислоты щелочными компонентами желудочного сока. Чем быстрее секреция соляной кислоты, тем меньше она нейтрализуется и тем выше кислотность желудочного сока. Повышение кислотности желудочного сока запускает выработку блокатора секреции соляной кислоты соматостатина в клетках антрального отдела желудка.
Среди всех антисекреторных средств ИПП обладают самым мощным эффектом и занимают лидирующее положение в лечении кислотозависимых заболеваний органов пищеварения:
- диспепсии;
- синдром Золлингера–Эллисона;
- язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
- гастрит, дуоденит;
- панкреатит;
- повреждение слизистой оболочки желудка, вызванное приемом нестероидных противовоспалительных препаратов;
- заболевания, при которых показана эрадикация Helicobacter pylori [2, 7, 12, 14].
Механизм действия ИПП одинаков. По химическому строению ИПП являются производными бензимидазола, различаясь радикалами, придающими индивидуальные свойства препаратам, касающиеся продолжительности действия, взаимодействия с одновременно принимаемыми лекарствами. После прохождения через пищевод и желудок ИПП растворяются в тонкой кишке, поступают через кровеносные сосуды в печень, затем проникают через мембрану обкладочных клеток слизистой оболочки желудка, концентрируясь во внутриклеточных канальцах париетальных клеток. При кислом значении рН ИПП включаются в протонную помпу в секреторных канальцах, делая ее неспособной участвовать в транспортировке ионов и необратимо исключая ее из процесса секреции соляной кислоты. Действие ИПП на 100% угнетает выработку соляной кислоты, причем ввиду необратимости взаимодействия с ферментами эффект сохраняется в течение нескольких дней. Антисекреторное действие ингибиторов Н+/К+-АТФазы определяется количеством ингибитора, накопившегося в канальцах париетальной клетки, и периодом полужизни протонного насоса. Чтобы париетальная клетка возобновила секрецию кислоты, необходимы вновь синтезированные протонные помпы, свободные от связи с ИПП. Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью обновления протонных помп. Половина молекул обновляется за 30–48 ч.
При первом приеме ИПП не достигается максимальный антисекреторный эффект, т.к. ингибируются не все молекулы Н+/К+-АТФазы, а только находящиеся на секреторной мембране. Когда другая часть, находящая в цитозоле, а также вновь синтезированные Н+/К+-АТФазы появляются на мембране, то они вступают во взаимодействие с последующими дозами ИПП, полностью реализуя антисекреторный эффект [4, 8–11, 15]. Поскольку ИПП имеют короткий период полураспада, их антисекреторный эффект развивается сравнительно медленно. В среднем к 3-му дню приема ИПП заблокированными оказываются примерно 70% помп.
Многочисленными исследованиями было показано, что чем меньше кислотность (больше значение рН), тем раньше достигается эффект от лечения ИПП. Для кислотозависимых заболеваний важно, чтобы рН в желудке был более 4,0 в течение не менее 16 ч в сут [6].
ИПП дозозависимо подавляют базальную (ночную и дневную) и стимулированную (вне зависимости от вида стимула) секрецию соляной кислоты, предупреждая усиление секреции после приема пищи. Отмена препарата не сопровождается феноменом рикошета, а кислотопродукция восстанавливается в течение нескольких дней после синтеза новых молекул H+-K+-АТФазы.
Терапия ИПП обеспечивает клинико-эндоскопическую ремиссию при кислотозависимых заболеваниях. Они поддерживают значения рН в желудке в пределах, благоприятных для заживления язвы желудка или 12-перстной кишки. На фоне лечения исчезает болевой синдром и диспептические явления, нормализуется морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка, сокращаются сроки рубцевания пептических язв. Применение при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни способствует уменьшению времени экспозиции соляной кислоты в пищеводе.
Высокие значения рН, достигаемые при приеме ИПП, приводят к увеличению концентрации антибактериальных средств в слизистой оболочке желудка. Включение ИПП в состав эрадикационной терапии рекомендуется при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, хеликобактерном гастрите с выраженными изменениями слизистой оболочки желудка, мальтомах желудка низкой степени злокачественности, после эндоскопического удаления опухоли желудка. При хроническом панкреатите ИПП способствуют купированию болевого синдрома за счет подавления секреции и снижения интрапанкреатического давления [13].
Существует пять типов ИПП (омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол). В настоящее время большинство исследований демонстрирует, что эффективность сопоставимых доз различных ИПП в курсовом лечении кислотозависимых заболеваний одинакова. Однако препараты ИПП отличает скорость наступления и продолжительность антисекреторного действия, особенности метаболизма, межлекарственного взаимодействия [3]. У всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC), которая отражает количество препарата, достигшего протонной помпы. AUC омепразола и эзомепразола увеличиваются в течение первых дней приема, после чего достигается плато. У лансопразола, пантопразола и рабепразола эти показатели не меняются. ИПП обладают коротким периодом полувыведения из плазмы крови (1–2 ч). Поэтому при однократном приеме системное воздействие ИПП постепенно снижается, по истечении суток циркулирующие молекулы ИПП в плазме отсутствуют, а секреция кислоты восстанавливается за счет активации новых помп [15].
Критериями клинической эффективности ИПП при лечении кислотозависимых заболеваний являются среднее значение рН и процент времени с pH >4 в теле желудка за 24 ч после приема препарата. Существует вероятность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. В основе межлекарственных взаимодействий и возможных побочных эффектов ИПП находится снижение активности изоформ цитохрома Р450. Наибольшее значение придается воздействию на CYP2C19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов.
Таким образом, ИПП, обеспечивая активное, мощное и длительное подавление кислотной продукции, являются эффективными безопасными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний.