Как следствие научно-технического прогресса и переедания ожирение превратилось в эпидемию во многих странах по всему миру. Показатели распространенности ожирения во всех возрастных группах продолжают расти в геометрической прогрессии, наиболее быстрыми темпами – в развивающихся странах. Растущая глобальная распространенность ожирения угрожает свести к минимуму отмеченное в течение последних нескольких десятилетий улучшение в ожидаемой продолжительности жизни. В настоящее время 600 млн взрослых, т.е. 13% мирового населения, страдают ожирением (имеют индекс массы тела [ИМТ] ≥30 кг/м2) [1] и отмечают его последствия. Существенное увеличение детского и подросткового ожирения является особой причиной для беспокойства, т.к. повышенный ИМТ часто сохраняется во взрослом возрасте и приводит к омоложению хронических заболеваний. Текущие прогнозы предполагают, что 20% взрослого населения будет страдать ожирением к 2030 г., что непременно повлечет за собой катастрофическое увеличение расходов здравоохранения на их лечение.

Ожирение увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, хронической болезни почек, сахарного диабета (СД) 2 типа, рака, заболеваний дыхательных путей, репродуктивной и опорно-двигательной систем. Профилактические меры по решению проблемы ожирения на уровне всего населения имеют важное значение, но до сих пор они были недостаточно результативны. Изменение образа жизни может быть эффективным, но у значительной части пациентов наблюдаются неадекватные результаты. Так, в исследовании Look Ahead только 46% пациентов при изменении образа жизни достигли 5% потери веса [2]. Кроме того, как только пациенты заканчивают придерживаться рекомендаций по здоровому образу жизни, у подавляющего большинства вес возвращается и даже нарастает по сравнению с первоначальным. Таким образом, чрезвычайно остро стоит вопрос сохранения здорового веса на продолжительный срок. Бариатрические операции приводят к устойчивой потере веса, но остаются крайне дорогостоящими, влекут за собой небольшую, но значимую послеоперационную смертность и риск долгосрочных осложнений, а значит, не могут рассматриваться как приоритетный путь решения проблемы.

Хорошо известно, что ожирение лежит в основе развития различных патологических состояний, включая резистентность к инсулину, нарушения углеводного обмена, дислипидемию, системную гипертензию, неспецифическое воспаление, жировую инфильтрацию печени (рис. 1) [3] и приводит к развитию серьезных хронических заболеваний, инвалидизации и сокращению продолжительности жизни.

Жировая ткань признана активным эндокринным органом. Так, адипокины участвуют в регуляции обмена липидов и глюкозы, а также играют роль в развитии различных заболеваний обмена веществ. Кроме того, избыточное висцеральное жировое депо способствует активному выделению свободных жирных кислот в портальный кровоток, что может быть решающим фактором в нарушении чувствительности к инсулину [4]. Резистентность к инсулину является неотъемлемым признаком метаболического синдрома и основным предиктором развития СД 2 типа и атеросклероза. Резистентность к инсулину определяется как понижение способности тканей реагировать на действие инсулина. Инсулин стимулирует хранение триглицеридов в жировой ткани, запуская несколько механизмов, в т.ч. содействуя дифференциации преадипоцитов в адипоциты, увеличивая поглощение глюкозы и жирных кислот, полученных из циркулирующих липопротеинов. Насыщенные жирные кислоты (но не ненасыщенные жирные кислоты) индуцируют синтез церамидов и ингибирование синтеза керамидов, тем самым поддерживают и усиливают резистентность тканей к инсулину. J. Haus и соавт. [5] сообщили, что плазменный уровень церамидов повышен у пациентов, страдающих ожирением и СД 2 типа и что это способствует развитию инсулинорезистентности.

Продолжают накапливаться данные о взаимо­связи ожирения и онкологических заболеваний, которые подтверждают, что распространенность рака различной локализации увеличивается в несколько раз или возрастает его тяжесть при повышении ИМТ. В настоящее время имеется лишь ограниченный объем доказательств, в основном полученных из корреляционных исследований. Эпидемиологические исследования показывают, что ожирение представляет собой значительный фактор риска для развития рака, хотя точные механизмы этого до сих пор не определены. Было показано, что у пациентов с различными видами рака, включая рак желудка, эндометрия, простаты и молочной железы, имеются низкие уровни циркулирующего адипонектина [6]. Адипонектин обладает антиангиогенным эффектом посредством ингибирования пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, тем самым ингибирует рост первичной опухоли, что приводит к апоптозу эндотелиальных клеток. Другое исследование продемонстрировало более высокий риск развития колоректального рака у мужчин с низким уровнем адипонектина [7].

Кроме того, ожирение может быть связано с некоторыми иммуноопосредованными расстройствами, такими как астма. Исследования последних лет определили важные пути, которые связывают метаболизм с иммунной системой и наоборот. Многие из этих взаимодействий между метаболической и иммунной системой, по всей видимости, связаны со сложной сетью растворимых медиаторов, адипоцитокинов. В нескольких исследованиях сообщалось о связи между ожирением и увеличением числа случаев астмы или усилением тяжести заболевания [8]. Недавние исследования сообщили о более высокой частоте развития атопии и астмы у детей с избыточным весом [9]. Известно, что больные астмой также плохо реагируют на противовоспалительные препараты по сравнению с пациентами без ожирения. У детей, страдающих астмой, отмечены высокие уровни лептина. Сверхэкспрессия адипоцитокинов, в т.ч. адипонектина и лептина, отмечена у пациентов с болезнью Крона. У пациентов с ревматоидным артритом сывороточные уровни лептина коррелировали с ИМТ. В опытах на мышах M. Bokarewa и соавт. продемонстрировали, что интраартикулярные инъекции резистина вызывают артрит у здоровых мышей [10].

Теперь очевидно, что существуют ключевые адипоцитокины, такие как адипонектин и лептин, которые синтезируются в основном в жировой ткани. Есть все больше доказательств того, что они участвуют в развитии различной патологии, помимо ожирения и связанных с ним заболеваний. Однако по-прежнему остается не ясным, насколько новые знания об адипоцитокинах помогут разработать новые методы лечения заболеваний, связанных с ожирением. На этот сложный вопрос еще предстоит ответить.

СТРАТЕГИИ ПРИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ОЖИРЕНИЯ

На массу тела влияют: окружающая среда, поведение и генетические особенности. Для каждого из этих факторов характерен общий конечный путь – дисбаланс в потреблении и расходе энергии. Соответственно, все средства против ожирения имеют по крайней мере один из следующих эффектов:

• уменьшение потребления пищи;
• увеличение расхода энергии.

Снижение аппетита является основным механизмом потери веса для большинства действующих препаратов. Дугообразное ядро гипоталамуса играет важную роль в регуляции аппетита (рис. 2). Оно состоит из двух основных видов нейронов, которые проектируются в других ядрах гипоталамуса и отдаленных областях мозга и участвуют пищевом поведении: одни нейроны участвуют в экспрессии агути-связанного пептида (agouti-related protein/peptide, AgRP) и нейропептида Y (neuropeptide, NPY), которые увеличивают потребление пищи, а другие – в экспрессии проопиомеланокортина (proopiomelanocortine, РОМС) и кокаин- и амфетамин-регулируемого транскрипта (cocaine amphetamine regulated transcript, CART), который ингибирует потребление пищи. Из-за полупроницаемости гематоэнцефалического барьера в этой области периферические сигналы энергетического баланса, в т.ч. глюкоза, инсулин, лептин, глюкагонподобный пептид-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1), пептид YY (PYY), оксинтомодулин и грелин, могут непосредственно взаимодействовать с этими нейронами и влиять на пищевое поведение. Нейронная активность РОМС также модулируется дофаминергическими и серотонинергическими сигналами из других областей мозга. Серотонин является одним из важнейших трансмиттеров, участвующих в регуляции энергетического гомеостаза. Нарушение метаболизма серотонина в мозге является одной из предполагаемых причин определенных психических нарушений, в том числе нарушений пищевого поведения. Для выработки серотонина в организме, необходимо:

• поступление с пищей триптофана – аминокислоты, необходимой для непосредственного синтеза серотонина в синапсах [11];
• поступление глюкозы, стимуляция выброса инсулина в кровь, стимуляция катаболизма в тканях и, как следствие, повышение уровня триптофана в крови.

С этими фактами напрямую может быть связана булимия и пристрастие к пище, богатой углеводами. Серотонин способен вызвать субъективное ощущение сытости, причем, когда в организм поступает пища, в том числе содержащая триптофан, увеличивается выработка серотонина, что повышает настроение. Мозг быстро улавливает связь между этими явлениями и в случае депрессии (серотонинового голодания) незамедлительно «требует» дополнительного поступления пищи с триптофаном или глюкозой. Наиболее богаты триптофаном продукты, которые почти целиком состоят из углеводов, например хлеб, бананы, шоколад или чистые углеводы: сахар или фруктоза. Ингибирование обратного захвата серотонина приводит к тому, что эффект серотонина реализуется в снижении количества принимаемой пищи [29]. Конечно, аппетит регулируется не только уровнем физиологической энергии, но и эмоциональными сигналами, такими как вид и запах пищи.

За последние годы вырос интерес к изучению увеличения расхода энергии покоя путем фармакологической активации бурой жировой ткани (БЖТ). Известно, что БЖТ является источником энергии в покое у младенцев, и до недавнего времени считалось, что БЖТ не сохраняется у взрослых, однако относительно недавно на томографических снимках онкологических больных были выявлены обширные зоны в области шеи и грудной клетки, впоследствии идентифицированные как бурый жир. БЖТ выделяет высокие уровни разобщающего белка-1 (uncoupling protein 1, UCP-1). Так, производство тепла при помощи UCP-1 в БЖТ происходит с разобщением клеточного дыхания и фосфорилирования, т.е. быстрое окисление питательных веществ осуществляется с низкой интенсивностью производства АТФ. Самый известный активатор БЖТ – воздействие холода; при термонейтральных условиях БЖТ вряд ли будет играть существенную роль в энергетическом гомеостазе.

Как показывает реальная клиническая практика, у большинства пациентов с ожирением трудно снизить вес так, чтобы достичь параметров «нормального» ИМТ и особенно удержать его на продолжительный срок. Снижение массы тела на 5–10% достаточно для клинически значимого уменьшения рисков развития сердечно-сосудистых заболеваний [12], хронической болезни почек [13], остеоартрита [14] и СД. Вместо задачи достижения идеального ИМТ акцент должен быть сделан на пользе для здоровья в результате более умеренного снижения веса, но зафиксированного на долгосрочной основе. Таким образом, целевое снижение веса на 5% становится рекомендованной целью лечения ожирения и занимает центральное место в руководствах Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (США; Food and Drug Administration, FDA) и Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency, EMA) особенно у лиц с развившимися последствиями ожирения [15].

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ОЖИРЕНИЯ

Лучшее понимание физиологических механизмов, лежащих в основе формирования аппетита и энергетического гомеостаза, позволило добиться значительного прогресса в области фармакотерапии ожирения. В последние 4 года в ряде стран были одобрены несколько новых лекарственных препаратов, в основном комбинированного характера. Далеко не всем препаратам удалось добиться всеобщего признания; лоркасерин и фентермин/топирамат не смогли получить одоб­рения в Европе и России. Как FDA, так и EMA признали некоторые неопределенности, касающиеся безопасности и эффективности новых лекарственных средств. Поэтому самые классические из них остаются основой для управления массой тела в большинстве стран. Важно напомнить, что эффективность любой фармакотерапии следует оценивать на фоне непреложного выполнения рекомендаций по здоровому образу жизни. Немедикаментозные подходы остаются основой для достижения и последующего сохранения полученного результата.

Единственным долгожителем среди препаратов для лечения ожирения во всем мире остается орлистат – ингибитор желудочно-кишечных липаз, механизм действия которого приводит к уменьшению всасывания жиров на 30%. В долгосрочных исследованиях была показана устойчивая потеря веса на 2,9% по сравнению с плацебо при использовании в стандартной дозе 120 мг 3 раза в день [16]. Также было отмечено снижение прогрессирования СД 2 типа и улучшение гликемического контроля. Мальабсорбция жира может сопровождаться такими побочными эффектами, как маслянистый стул, императивные позывы на дефекацию, однако их можно избежать с помощью соответствующего ограничения в диете жирных продуктов.

В 2012 г. лоркасерин – селективный агонист серотониновых рецепторов (5-HT) стал первым новым препаратом, зарегистрированным FDA для лечения ожирения. В 3-й фазе испытаний средняя потеря веса была выше на 3,0–3,6% по сравнению с группой плацебо [17]. Также у пациентов с СД 2 типа было отмечено снижение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на 0,5%. Лоркасерин хорошо переносится большинством пациентов. Однако в настоящее время до конца не ясно, приводит ли длительное использование лоркасерина к аномалии клапанов сердца, несмотря на селективность по отношению к 5-НТ2С рецепторам. Обобщенные эхокардиографические данные 5249 участников испытания показали нестатистически значимое повышение риска развития патологии клапанов сердца (ОР=1,16, ДИ (0,81–1,67) [18]. Постмаркетинговое клиническое исследование основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая оценку клапанной патологии, может более убедительно продемонстрировать наличие или отсутствие данных побочных эффектов. В России этот препарат не зарегистрирован и его клинические исследования не проводятся.

Вскоре после того, как лоркасерин получил лицензию, FDA одобрил второй препарат для лечения ожирения: сочетание фиксированной дозы фентермина и топирамата пролонгированного высвобождения (Qsymia). По отдельности эти лекарственные средства применяются по разным показаниям – в качестве краткосрочного использования для снижения веса (фентермин) и для лечения эпилепсии и мигрени (топирамат) [19]. То, что топирамат снижает массу тела, было отмечено в первоначальных испытаниях, когда его изучали в качестве противосудорожного препарата, но его психоневрологические эффекты исключали возможность его дальнейшего использования в качестве монотерапии ожирения. Создание комбинированных препаратов, объединяющих вещества с различными механизмами действия, является привлекательным по двум причинам: во-первых, можно влиять на различные регуляторные пути аппетита, во-вторых, каждый компонент используется в более низкой дозе, что уменьшает риск развития побочных эффектов. Результаты применения фентермина/топирамата впечатляют, при утвержденной дозе 7,5 мг/46 мг снижение веса тела составило 6,6% [20]. Также наблюдалось умеренное снижение систолического (САД) и диастолического артериального (ДАД) давления на 2,3 и 0,7 мм рт. ст. соответственно. Применение более высокой дозировки препарата 15 мг/92 мг приводило к снижению веса на 9,3%, но увеличивало риск развития побочных эффектов (парестезии, головокружение, изменение вкусовых ощущений, бессонница, запор и сухость во рту), в связи с чем большая дозировка может быть использована только у отдельных пациентов с недостаточным эффектом на стандартной дозе. Тем не менее проблемы безопасности, в частности в отношении тератогенности, психоневрологических заболеваний и сердечно-сосудистых осложнений, не удовлетворили ЕМА, которая отказалась выдать лицензию на использование Qsymia в Европе. В России этот препарат также не зарегистрирован и даже не проходит клинических исследований.

Еще один комбинированный препарат, предложенный для лечения ожирения, состоит из бупропиона и налтрексона, получил одобрение FDA и EMA в 2014 и 2015 гг. соответственно (утвержден как Contrave в США и как Mysimba в Европе). Бупропион – аминокетон, который действует как смешанный ингибитор обратного захвата допамина/норадреналина, используется в качестве антидепрессанта [21]. Налтрексон является антагонистом опиоидных рецепторов, который назначается для лечения алкогольной зависимости. Сочетание этих двух препаратов приводит к снижению аппетита. Так, бупропион стимулирует нейроны РОМС, а налтрексон противодействует аутоингибированию эндогенных опиоидов. Результаты 3-й фазы испытаний показали снижение веса на 3,2–5,2% за 1 год [22]. Интересно отметить, что, несмотря на высокое снижение веса в группах лечения, снижение АД на самом деле было отмечено в группе плацебо, что указывает на повышение АД, связанное с применением препарата. Таким образом, перед началом лечения ожирения с помощью препарата бупропион/налтрексон необходимо компенсировать гипертонию, и в дальнейшем АД следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 мес, когда неблагоприятные реакции наиболее вероятны.

Лираглутид является единственным из миметиков глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), рекомендованных для лечения ожирения. ГПП-1 является эндогенным инкретином, вырабатывается в кишечнике в ответ на прием пищи, усиливает глюкозостимулированное высвобождение инсулина панкреатическими β-клетками и действует на гипоталамические нейроны РОМС, уменьшая потребление пищи [23]. Также установлен анорексигенный эффект других аналогов ГПП-1, применяемых для лечения СД 2 типа. Как и другие миметики ГПП-1, лираглутид увеличивает частоту сердечных сокращений, но данные свидетельствуют о том, что это не связано с увеличением аритмий или артериальной гипертензии. Вопрос о том, может ли миметик ГПП-1 в соответствующих дозах увеличивать риск развития панкреатита, вызвал значительные споры. В 2014 г. FDA и EMA пришли к выводу, что причинно-следственные связи между использованием инкретинов и патологией поджелудочной железы не были убедительны [24] и не являются доказанными.

В России к использованию разрешен препарат центрального действия Редуксин® (сибутрамин + микрокристаллическая целлюлоза). Сибутрамин представляет собой ингибитор обратного захвата нейромедиаторов: серотонина (53%), норадреналина (54%) и дофамина (16%) [18], вследствие чего возрастает концентрация этих медиаторов в синаптическом пространстве. Как было указано выше, серотонин активирует нейроны меланокортиновой системы, что приводит к анорексигенному эффекту и модуляции пищевого поведения. Повышение концентрации норадреналина обеспечивает активацию термогенных клеток БЖТ, что способствует окислению липидов и повышению утилизации глюкозы. Вследствие такого двойного механизма действия препарат оказывает влияние на обе стороны энергетического баланса, т.е., усиливая и пролонгируя чувство насыщения, уменьшает поступление энергии за счет снижения количества потребляемой пищи и увеличивает ее расход вследствие усиления термогенеза.

Сибутрамин отличается по механизму действия от других препаратов центрального действия тем, что не влияет на допаминергическую систему и потому не вызывает привыкания и лекарственной зависимости [29]. Редуксин® обеспечивает клинически значимое снижение массы тела и уменьшение окружности талии. Данные результаты подтверждены в ходе различных клинических исследований, а также в рамках двух наблюдательных программ: «Весна» и «ПримаВера».

За год в программу «Весна» были включены 34 719 пациентов из 52 городов России. «Весна» позволила снять диагноз «ожирение» у 44% больных, 11,6% пациентов достигли своего идеального веса. После 6-месячной терапии уменьшение окружности талии составило 10,4%, уменьшение массы тела – 14,3%. Это говорит о том, что у участников программы в разы снизился риск развития СД 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Важно отметить, что при оценке динамики показателей сердечно-сосудистой деятельности (АД и частота сердечных сокращений) было зарегистрировано снижение САД в среднем на 3,78 мм рт. ст., снижение ДАД в среднем на 2,75 мм рт. ст., снижение частоты сердечных сокращений составило в среднем 3 уд./мин [30].

В программу «ПримаВера» были включены 98 774 пациента. Среднее снижение массы тела за 3, 6, 12 мес терапии составило ≈ 9,5 (9,5%), 15,0 (15,1%) и 20,0 (19,7%) кг соответственно [31].

Обе программы продемонстрировали хорошую переносимость препарата. Общее количество нежелательных явлений при длительном (до 1 года) применении препарата Редуксин® не превышало 3,2% в программе «ПримаВера» и 2,8% в программе «Весна». Серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом Редуксина®, выявлено не было. Эффективной продолжительностью лечебного воздействия препарата следует считать терапию в течение 6–12 мес. Прием препарата в течение этого времени позволяет пациентам выработать правильные привычки питания, что способствует сохранению достигнутого результата в снижении веса.

Снижение массы тела на фоне терапии Редуксином® оказывает положительное влияние на параметры общего самочувствия и эмоциональный статус пациентов и приводит к улучшению их качества жизни. Можно утверждать, что польза от терапии препаратом Редуксин® у пациентов, не имеющих противопоказаний к его применению, превышает возможные риски и что он является эффективным препаратом при лечении пациентов с ожирением, нуждающихся в фармакотерапии в рамках мультимодального подхода в снижении веса.

ПЕРСПЕКТИВЫ НОВЫХ РАЗРАБОТОК

Данные о том, что БЖТ сохраняется у взрослых, привели к нарастанию интереса к возможным способам фармакологического воздействия на бурый жир. Помимо воздействия холода, симпатическая стимуляция является наиболее известным активатором БЖТ. Для того, чтобы быть полезным клинически, симпатомиметик должен был бы быть относительно специфичен для БЖТ, чтобы избежать сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, наиболее перспективной целью могут стать β3-адренорецепторы, которые экспрессируются в большом количестве на БЖТ, хотя они также содержатся в белой жировой ткани, желудочно-кишечном тракте, предстательной железе и мочевом пузыре [25]. Недавно был открыт β3-агонист – mirabegron [26]. Однако при его использовании было отмечено повышение частоты сердечных сокращений и АД, что, вероятно, указывает на воздействие на другие адренорецепторы. Таким образом, успех такого подхода может зависеть от поиска новых средств с лучшей селективностью по отношению к β3-адренорецепторам или альтернативных методов активации БЖТ.

Другой новый подход заключается в использовании пептидов, выделяемых кишечником. Как и ГПП-1, после приема пищи выделяется ряд других гормонов. Особый интерес представляют пептид YY и оксинтомодулин. Пептид YY при попадании по кровотоку в гипоталамус стимулирует нейроны, от которых зависит чувство насыщения, и ингибирует нейроны, стимулирующие возникновение аппетита. Оксинтомодулин пересекает гематоэнцефалический барьер и связывается с ГПП-1-рецепторами на нейронах дугообразного ядра гипоталамуса и тем самым контролирует аппетит [26]. Введение обоих этих пептидов приводит к снижению потребления пищи; в дополнение к этому оксинтомодулин способен стимулировать расход энергии, хотя рецептор, ответствененый за этот эффект, является предметом дискуссий [27]. Как и ГПП-1, оба эти эндогенные пептида находятся в кровотоке всего несколько минут из-за быстрого ферментативного разложения, и их потенциальное клиническое применение в качестве препаратов для лечения ожирения опирается на разработку длительно действующих форм.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Программа по изменению образа жизни составляет неотъемлемую часть любого плана лечения ожирения и оказывает положительный эффект на здоровье независимо от потери веса. Самый мощный метод борьбы с лишним весом – бариатрическая хирургия, которая приводит к снижению веса в среднем на 25–33% в зависимости от вида хирургической процедуры. Тем не менее пациенты подвергаются риску хирургических осложнений, в т.ч. периоперационной смертности, инфекции, демпинг-синдрома, мальабсорбции и желчнокаменной болезни [28]. Для подавляющего большинства пациентов, которые не хотят или не соответствуют критериям бариатрической хирургии или не в состоянии снизить вес путем изменения образа жизни, фармакотерапия является основным методом лечения. Препараты для снижения веса, как правило, лицензированы для использования у пациентов с ИМТ ≥30 кг/ м2, или ≥27–28 кг/м2 при наличии сопутствующих заболеваний или коморбидных состояний. Выбор препарата должен отражать предпочтения пациента, учитывать сопутствующие факторы и противопоказания. Снижение массы тела необходимо оценивать в конце 3-го мес лечения, и лечение должно быть прекращено или изменено, если по крайней мере 5% потеря веса не была достигнута.

За последние несколько лет мы стали свидетелями открытия новых препаратов для лечения ожирения. Некоторые представляют собой рационально разработанные комбинации, и некоторые из них – совершенно новые средства. Тем не менее необходимо продолжать поиск новых эффективных подходов к снижению веса, которые позволят улучшить прогноз и качество жизни пациентов с ожирением.