За последние десятилетия средняя продолжительность жизни в России увеличилась и составила на 2015 г. 71,4 года (Росстат, 2015), но сохраняется высокая распространенность заболеваний, связанных с поражением сосудов и развитием ишемии органов и тканей (сердечно-сосудистая патология, цереброваскулярные болезни). Это создает предпосылки к увеличению численности пациентов, имеющих 2 заболевания и более. Наличие коморбидности у больных, как правило, связано с полипрагмазией и, как следствие, развитием большего количества побочных эффектов при лечении, что вызывает определенные трудности при подборе терапии у данной категории пациентов. Основными причинами летальных исходов при коморбидной патологии в 90% случаев являются острые и хронические кардио- и цереброваскулярные заболевания [1]. Метаболическая терапия, или цитопротекция, в настоящее время рассматривается как необходимый компонент комбинированного лечения сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3]. Существует несколько направлений, объясняющих реализацию метаболического (цитопротекторного) эффекта данных лекарственных средств (см. Классификацию кардиоцитопротекторов).

Классификация кардиоцитопротекторов по локализации фармакологического эффекта (принята на VII Конгрессе Российского научного медицинского общества терапевтов, Москва, 23–25 нояб­ря 2012 г.):

I. Внутримитохондриальные цитопротекторы.

1.1. Торможение окисления жирных кислот (ЖК):

• подавление β-окисления ЖК (триметазидин, ранолазин);
• подавление транспорта ЖК в митохондриях (мельдоний).

1.2. Прямая стимуляция окисления глюкозы (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат).

1.3. Стимуляция цитохромной цепи (коэнзим Q10).

II. Транспорт энергетического субстрата в митохондрии (фосфокреатин, глюкозо-инсулиновая смесь, янтарная кислота).

III. Стимуляция анаэробного гликолиза (тиотриазолин).

IV. Антиоксиданты (эмоксипин, митохондриальные цитопротекторы, обладающие антиоксидантными свойствами) [4]. Точки приложения основных митохондриальных цитопротекторов представлены на рисунке.

У больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в качестве цитопротекторов в клинической практике чаще используют препараты из группы парциальных ингибиторов свободных ЖК (СЖК; р-FOX inhibitors). Цитопротективный эффект лекарственных средств этой группы препаратов связан с:

• ингибированием ферментов β-окисления ЖК в митохондриях (триметазидин, ранолазин);
• ингибированием биосинтеза карнитина – переносчика ЖК через мембраны митохондрий (мельдоний);
• ингибированием ферментов транспорта ЖК через мембраны митохондрий (этомоксир).

Особый клинический интерес представляет цитопротектор мельдоний, который показан при сочетанной патологии сосудистой системы ишемического генеза и может в первую очередь применяться для лечения различных нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы и кровоснабжения головного мозга.

Мельдоний (3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионат, препарат Милдронат®) является конкурентным ингибитором γ-бутиро­бетаингидроксилазы – фермента, превращающего эндогенный γ-бутиробетаин в карнитин. Последний обеспечивает в организме человека транспорт длинноцепочных СЖК через мембраны митохондрий к месту их окисления в митохондриальном матриксе. Снижение его концентрации в организме тормозит проникновение в митохондрии только длинноцепочных ЖК. Поэтому при применении мельдония интенсивность β-окисления СЖК существенно снижается, при этом не происходит накопление недоокисленных ЖК внутри митохондрий, т.к. короткоцепочечные ЖК свободно проникают в митохондрии и окисляются там [5]. Также известно, что мельдоний увеличивает синтез оксида азота, что улучшает микроциркуляцию, приводит к миорелаксации, уменьшает проявления эндотелиальной дисфункции [6].

Милдронат® с успехом применяется совместно с базисной терапией при ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), ишемических поражениях головного мозга и других заболеваниях [7–10]. В клинической практике показана эффективность препарата, прежде всего, в лечении ИБС и ХСН, что проявлялось повышением толерантности к физическим нагрузкам, уменьшением частоты стенокардических приступов и улучшением качества жизни пациентов [11]. При этом отмечается положительная динамика и со стороны структурно-функциональных параметров сердца [12, 13]. В международных рандомизированных клинических исследованиях МИЛСС I и МИЛСС II (Эффективность и безопасность Милдроната® при лечении пациентов со Стабильной Стенокардией) показана способность препарата в сочетании с базисной терапией повышать толерантность к физическим нагрузкам, увеличивать уровень максимальной достигнутой нагрузки, продолжительность ее выполнения до возникновения приступа стенокардии и депрессии сегмента ST, а также улучшать качество жизни больных с ИБС [14–17].

В некоторых клинических исследованиях отмечен антиаритмический эффект Милдроната®. Была показана его способность снижать частоту и продолжительность периодов желудочковых экстрасистол [18, 19]. В ряде случаев антиаритмический эффект наступал сразу же после внутривенного введения препарата [20, 21].

Учитывая высокую распространенность сахарного диабета (СД) у пациентов с кардиальной патологией, все больше исследований посвящено изучению оптимизации лечения этих коморбидных состояний. В 2010 г. было изучено влияния Милдроната® на течение диабетической автономной кардиальной нейропатии. Продемонстрирована возможность коррекции нарушений вариабельности сердечного ритма с уменьшением симпатического влияния на сердечно-сосудистую систему [22]. Имеются данные о целесообразности включения препарата в комплексное лечение диабетической ретинопатии [23], нейропатии [24], о его положительном влиянии на течение диабетической нефропатии. Применение мельдония снижает степень выраженности альбуминурии, способствует увеличению скорости клубочковой фильтрации у больных ХСН и СД 2 типа [25].

Следует отметить, что Милдронат® по сравнению с другими представителями группы р-FOX ингибиторов имеет дополнительные (некарнитиновые) пути оказания цитопротекторного эффекта, не связанные с процессом окисления СЖК. Это объясняет наличие положительных эффектов при его назначении в неврологической практике, т.к. нервные клетки не утилизируют СЖК для получения энергии. По мнению И.П. Логина и И.Я. Калвиньша, основные пути реализации положительного эффекта мельдония на нервную ткань связаны со следующими механизмами:

1. Системное метаболическое и антиишемическое действие, в результате которого улучшается кровоснабжение мозга и предотвращается влияние факторов риска заболеваний нервной системы.
2. Непосредственное действие на нервную систему: влияние на нейронный метаболизм на уровне митохондрий, утилизацию АТФ, окисление липидов и захват глюкозы; нейропротективное действие, реализуемое путем подавления образования свободных радикалов как продуктов перекисного окисления липидов, образующихся при ишемии, эндогенных нейротоксинов и ксенобиотиков [26].

Накопился достаточно большой клинический опыт применения Милдроната® в неврологии. Еще в 1991 г. С.М. Винничук отметил улучшение показателей мозговой гемодинамики и восстановление неврологических функций у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) на фоне введения Милдроната® [27]. А.Ю. Савченко и Н.С. Захарова (2007) с помощью метода ультразвуковой допплерографии показали уменьшение индекса периферического сопротивления в средней мозговой артерии на стороне поражения, что говорит о снижении тонуса резистивных сосудов мозга и улучшении микроциркуляции в ишемизированных участках мозга у пациентов после острого ИИ при лечении Милдронатом® [28]. В работе М.Ю. Максимовой и соавт. (2009) при проведении однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у больных ИИ в остром периоде его развития на фоне лечения Милдронатом® наблюдалось повышение цереб­ральной перфузии в зонах ее изначального снижения (ишемические очаги по данным магнитно-резонансной томографии) [9].

При проведении метаболической терапии пациентам с поражением сосудов головного мозга различного генеза немаловажное значение имеет не только улучшение кровотока в пораженных участках, но и изменения когнитивных функций [29]. В 2010 г. было проведено многоцентровое рандомизированное исследование МАГНИТ (Возможности Милдроната® в коррекции когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста) с участием 180 больных, которое показало преимущество длительной непрерывной терапии мельдонием (500 мг/сут, 52 нед) перед кратковременными курсами (по 3 мес с 3-месячными перерывами) и группой контроля по влиянию на когнитивные функции пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией (АГ). Для оценки когнитивных функций проводилось нейропсихологическое тестирование: тесты MMSE, Рейтена, Векслера; проба на речевую активность, память и серийный счет; кинетическая проба; шкала оценки астении MFI-20. Только в группе пациентов непрерывного приема препарата было отмечено достоверное улучшение всех показателей когнитивных функций [30, 31].

Улучшение когнитивного статуса на фоне приема Милдроната® было подтверждено не только тестированием, но и электрофизиологическим обследованием в работе И.В. Дамулина (2006) [32]. При наблюдении 40 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией отмечено положительной влияние 3-месячной терапии мельдонием в дозе 500 мг/сут на общий когнитивный статус пациента и параметры когнитивного потенциала Р300 в виде повышения его амплитуды и укорочения латентного периода.

В.В. Пономарев и соавт. (2013) [33] обследовали 30 пациентов с I–II стадией дисциркуляторной энцефалопатии как одной из форм хронической сосудистой мозговой недостаточности. На фоне 30-дневной терапии Милдронатом® отмечено достоверное улучшение состояния пациентов: повышение балла теста MMSE, улучшение памяти по опроснику «10 слов», рост показателя успешности при выполнении методики Мюнстенберга.

При изучении Милдроната® уже на ранних стадиях клинических испытаний был выявлен NO-зависимый механизм действия препарата, который проявлялся снижением артериального давления у некоторых больных. Возможный NO-зависимый механизм действия объясняется усилением продукции оксида азота путем модификации γ-бутиробетаина и его эфиров под влиянием препарата, что было доказано экспериментально [34–36]. Таким образом, можно утверждать, что положительные эффекты Милдроната® связаны не только со снижением концентрации карнитина, но и с повышением уровня γ-бутиробетаина. Повышение продукции оксида азота сопровождается положительным влиянием мельдония на эндотелиальную функцию. Так, в исследовании Л.Г. Воронкова и соавт. Милдронат® улучшал эндотелий-зависимую вазодилатацию у больных со стабильной ХСН [37].

Положительное влияние мельдония на функцию эндотелия [34, 35, 38] является клинически важным не только для больных ХСН и ИБС, но и для пациентов с сопутствующим СД. У больных ХСН и СД, дополнительно принимающих Милдронат®, отмечено повышение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение качества жизни в основном за счет уменьшения симптомов ХСН и ограничений в повседневной жизни [39]. В этом же исследовании продемонстрировано положительное влияние препарата на липидный профиль, что выражалось в достоверном снижении уровня триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности. В ряде других исследователей также показано, что препарат положительно влияет на жировой обмен, снижая уровень общего холестерина преимущественно за счет холестерина липопротеидов низкой плотности, и вызывает нормализацию функции эндотелия [40–42].

Большая группа исследований была посвящена антиоксидантной активности мельлония. Так, в работе С.М. Виничук и соавт. (2006) [43] лечение Милдронатом® острого ИИ (500 мг внутривенно капельно в течение 10 сут, затем перорально 500 мг/сут в течение 3 нед) сопровождалось положительными изменениями в системе перекисного окисления липидов и повышением активности системы антиоксидантной защиты. Позднее и другие исследователи подтвердили полученные ранее данные о благоприятном влиянии препарата на антиоксидантную систему [9, 44].

Способность Милдроната® оказывать антиоксидантный и антиагрегантный эффекты позволяет использовать его при лечении большого числа заболеваний. Так, применение препарата при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей способствует приросту показателя абсолютного расстояния перемежающейся хромоты [45, 46]. Данные, полученные в ходе этих исследований, позволяют рассматривать Милдронат® как перспективный препарат у больных СД 2 типа, у которых облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей встречается в 3–4 раза чаще, чем в общей популяции.

Большой интерес представляют и данные о влиянии Милдроната® на клеточную пролиферацию, матричную активность генома, репликацию и репарацию ДНК [47]. В ряде работ показана способность препарата нормализовать экспрессию белков, задействованных в процессах нейродегенерации, воспаления и апоптоза [48, 49]. Полученные данные создают предпосылки к применению Милдроната® у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями нервной системы, в том числе при болезни Паркинсона.

Таким образом, опубликованные на сегодняшний день сведения подтверждают высокую эффективность Милдроната® как кардио-, нейро- и ангиопротектора. Кроме того, доказано его благоприятное влияние на углеводный и жировой обмен, что расширяет возможности назначения данного препарата при сопутствующем нарушении метаболизма. Назначение Милдроната® позволяет воздействовать на разные механизмы, что приводит к уменьшению общего количества лекарственных препаратов при лечении коморбидных пациентов. Средние дозировки составляют от 500 до 1000 мг/сут. Длительные курсы терапии (до 1 года) не только безопасны, но и имеют преимущества перед короткими курсами у пациентов с коморбидной патологией.

Успешный опыт применения Милдроната® в составе комплексной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы, головного мозга, сосудов, СД диктует целесообразность назначения данного цитопротектора у пациентов с коморбидной патологией.