Subclinical hypothyroidism – new cardiovascular risk factor


A.R. Volkova, S.V. Dora, O.A. Berkovich, O.D. Dygun, Ye.V. Volkova, Ye.N. Ostroukhova

I.P. Pavlov First Saint Petersburg State medical university, Department of faculty therapy, Saint Petersburg
In last years there is discussion about subclinical hypothyroidism (SHТ) as a cardiovascular risk factor. We examined 870 patients with coronary artery disease. Height, weight, body mass index, thyroid-stimulating hormone level, lipid profile, homocysteine level were assessed in all patients. The presence of a history of arterial hypertension, diabetes mellitus type 2, and conducted therapy were considered. Elevation of thyroid-stimulating hormone level (so called SHT) has been associated with obesity, diabetes mellitus type 2, arterial hypertension, atherogenic dyslipidemia, hyperhomocysteinemia. Multiple coronary lesion significantly higher revealed in patients with SHT. SHT was additional independent risk factor for coronary atherosclerosis.

В последние годы субклинический гипотиреоз (СГТ) рассматривается как фактор сердечно-сосудистого риска (ССР) [1]. Известно, что тиреоидные гормоны регулируют гемодинамические параметры, синтез структурных белков миокарда, опосредуют выведение атерогенных фракций липидов, катаболизм гомоцистеина плазмы [2, 3]. В условиях гипотиреоза, как правило, выявляют атерогенную дислипидемию, гипергомоцистеинемию, туловищное ожирение, инсулинорезистентность, повышение жесткости сосудистой стенки и периферического сосудистого сопротивления, снижение сократительной способности и диастолическую дисфункцию миокарда, что, безусловно, способствует формированию атеросклеротических изменений [4–6]. Патофизиологические сдвиги при СГТ менее изучены, и его значение в формировании коронарного атеросклероза остается предметом дискуссий [7, 8]. В то же время частота СГТ в общей популяции достаточно велика [9, 10]. Работ по изучению распространенности СГТ среди больных ишемической болезнью сердца (ИБС) в Санкт-Петербурге до настоящего времени представлено не было.

Верхняя граница нормы тиреотропного гормона (ТТГ) достаточно условна, и 95% общей популяции имеет диапазон его значений от 0,4 до 2,5 мМЕ/л [11]. Значения от 2,5 до 4,0 мМЕ/л рассматриваются как пограничные, а значения более 4,0 мМЕ/л принято расценивать как гипотиреоз. В последние годы нормативы ТТГ активно обсуждаются, в частности рассматривается целесообразность некоторого увеличения верхней границы нормы ТТГ для пожилых пациентов. Однако по результатам недавних исследований увеличение уровня ТТГ ассоциировано с риском ИБС и сердечно-сосудистых событий. Исследования отечественных авторов показали, что пороговые значения ТТГ, ассоциированные с ССР, находятся в диапазоне 4,40–5,85 мЕд/л (в среднем 5,25 мЕд/л) [12].

Цель исследования: оценить уровень ТТГ у больных ИБС с коронарографически подтвержденным атеросклерозом для изучения вклада СГТ в атерогенез.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось в период с 2006 г. по 2008 г. в клинике кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. В исследование включались больные с диагнозом направления «ишемическая болезнь сердца» для проведения коронарографического исследования и решения вопроса о дальнейшей хирургической реваскуляризации миокарда.

На первом этапе для выявления распространенности СГТ среди больных ИБС с коронарографически подтвержденным атеросклерозом было выполнено скрининговое исследование уровня ТТГ.

На втором этапе с целью определения вклада СГТ в коронарный атеросклероз было выполнено одномоментное поперечное исследование, которое включало однократное обследование группы больных ИБС. Наличие СГТ подтверждали повышением уровня ТТГ >4,0 мМЕ/л при условии нормального уровня свободного Т4. Тяжесть коронарного атеросклероза оценивали по данным коронарографического исследования. Тяжелым поражением коронарного русла считали гемодинамически значимый стеноз 3-х основных коронарных артерий. Результаты коронарографического исследования оценивали сертифицированные специалисты.

Всего были обследованы 870 больных ИБС, среди них 193 женщины и 677 мужчин.

Критерии включения в исследование:

  • больные обоего пола от 18 до 80 лет, поступившие в кардиохирургическое отделение с диагнозом направления ИБС для проведения коронарографического исследования;
  • подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения:

  • состояние после резекции щитовидной железы (ЩЖ);
  • нарушение функции ЩЖ в анамнезе;
  • тиреостатическая терапия или заместительная терапия тиреоидными гормонами;
  • лечение амиодароном, препаратами лития или глюкокортикоидами;
  • облучение шеи или радиойодтерапия в анамнезе.

У всех больных оценивался возраст на момент обследования, семейный анамнез сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний. По данным анамнеза и результатам ранее проведенных исследований оценивалось наличие артериальной гипертензии (АГ) и ИБС. Учитывался факт курения, а также характер проводимой терапии. Определяли вес и рост пациентов с последующим вычислением индекса массы тела (ИМТ) по формуле: вес (кг)/рост (м2).

Забор крови всем включенным в исследование пациентам проводился утром между 8 и 9 часами до проведения коронарографического исследования. Кровь брали из локтевой вены после 12-часового голодания. Исследование концентрации гормонов ЩЖ (свободный Т3, свободный Т4) и ТТГ в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием реагентов III поколения. Определение уровня гомоцистеина плазмы также проводилось иммуноферментным методом. Концентрации общего холестерина (ОХС), липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ) определяли в сыворотке крови ферментным методом.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывали с использованием программной системы Statistica for Windows (версия 9). Характеристики выборок были представлены в виде среднего значения ± ошибка среднего. Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Модели оценки риска развития сосудистых нарушений у больных ИБС с различным функциональным состоянием ЩЖ разработаны с использованием метода логистической регрессии. Критерием статистически значимых различий получаемых результатов считали общепринятую в медицине величину р<0,05. Прогностическая модель предикторов неблагоприятного течения заболевания была разработана по методу построения классификационных деревьев.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании участвовали 870 больных ИБС: 677 мужчин (77,8%) и 193 женщины (22,2%). Средний возраст мужчин и женщин достоверно не различался и в среднем составил 56,65±0,29 года (мужчины – 56,65±0,34 года, женщины – 57,02±0,58 года; p>0,05). ИМТ в среднем составил 27,11±0,09 кг/м2 (мужчины – 27,01±0,17, женщины – 28,5±0,31; р=0,01).

СД 2 типа был выявлен у 15,4% пациентов (n=134), все больные получали адекватную сахароснижающую терапию. На момент включения в исследование у большинства больных контроль гликемии был удовлетворительным.

Среди обследованных больных ИБС 28,4% не страдали АГ, 47,5% имели АГ 1 степени, 24,1% – АГ 2 и 3 степени. Большинство больных (59,7%) в прошлом перенесли 1 инфаркт миокарда и более.

Анализ данных семейного анамнеза показал, что наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям была отягощена у 66,2% больных. Выявлена достоверная взаимосвязь между наследственным фактором и АГ у 74,8% больных (р<0,01).

Все больные ИБС были распределены по группам в зависимости от уровня ТТГ:

  • 1-я группа (низкий уровень ТТГ) – ТТГ <0,5 мМЕ/л: 44 пациента (5,1%), средний уровень ТТГ 0,29±0,03 мМЕ/л;
  • 2-я группа (нормальный уровень ТТГ) – ТТГ от 0,5 до 2,4 мМЕ/л: 525 человек (60,3%), средний уровень ТТГ 1,52±0,03 мМЕ/л;
  • 3-я группа (пограничный уровень ТТГ) – уровень ТТГ от 2,5 до 4,0 мМЕ/л: 196 больных (22,5%), средний уровень ТТГ 3,19±0,03 мМЕ/л;
  • 4-я группа (повышенный уровень ТТГ) – уровень ТТГ >4,0 мМЕ/л: 105 больных (12,1%), средний уровень ТТГ 6,60±0,38 мМЕ/л. Уровень свободного Т4 в группе был от 9,5 до 19,1 пмоль/л и в среднем составил 14,18±4,86 пмоль/л.

Уровень ТТГ был значимо выше у женщин, чем у мужчин (3,30±0,23 против 2,20±0,07 мМЕ/л; р=0,01). Распространенность СГТ среди обследованных больных также была выше у женщин (23,5 против 8,8%; р=0,001). Женский пол был ассоциирован с увеличением риска пограничного ТТГ (OR=1,89; доверительный индекс [CI]=1,28–2,79) и СГТ (OR=3,91; CI=2,5–6,10). Положительная корреляционная связь между уровнем ТТГ и возрастом была выявлена у обследованных женщин, больных ИБС (r=0,19, р=0,01). У обследованных мужчин таких закономерностей не было обнаружено.

СГТ у больных ИБС был ассоциирован с увеличением риска избыточного веса (OR=1,28; CI=0,67–2,43) и ожирения (OR=3,43; CI=1,80–6,53). В группе больных ИБС с СГТ ожирение и избыточный вес выявлялись значимо чаще (рис. 1).

У больных ИБС с СД 2 типа средний уровень ТТГ был значимо выше (2,97±0,23 мМЕ/л), чем у больных ИБС без диабета (2,45±0,09 мМЕ/л; р<0,01). Среди больных СД 2 типа СГТ был выявлен в 19,4% случаев, а среди больных без диабета – в 12,1% (р=0,042). СГТ также был ассоциирован с увеличением риска АГ (OR=1,96; CI=1,07–3,59; р=0,04). Таким образом, в группе обследованных больных СГТ был ассоциирован с избыточным весом и ожирением, СД 2 типа, наличием АГ, что, вероятно, потенцирует ССР у больных ИБС.

Для изучения влияния СГТ на липидный метаболизм было проведено сопоставление показателей липидного спектра крови у больных ИБС с нормальной функцией ЩЖ (2-я группа) и со сниженной ее функцией (4-я группа) среди пациентов, не получавших постоянной гиполипидемической терапии. Результаты представлены в табл. 1.

Как следует из представленных в табл. 1 данных, у больных гипотиреозом средние уровни ОХС, ХС ЛПНП и ТГ были значимо выше, чем у пациентов с нормальной функциональной активностью ЩЖ. По результатам линейной регрессии при повышении уровня ТТГ на 1 мМЕ/л ОХС повышался на 0,475 ммоль/л, а ХС ЛПНП – на 0,42 ммоль/л.

Проведение корреляционного анализа позволило установить положительную корреляционную связь между уровнями ТТГ и ОХС (r=0,19, р=0,005); между уровнем ТТГ и ХС ЛПНП (r=0,19, р=0,02). Таким образом, по результатам изучения липидного спектра крови и уровня ТТГ у больных ИБС показано, что повышение уровня ТТГ вносит определенный вклад в формирование атерогенной дислипидемии у больных ИБС.

Уровень гомоцистеина плазмы был определен у 73 больных ИБС (31,9% женщин и 68,1% мужчин). Средний уровень гомоцистеина плазмы крови составил 16,12±0,71 мкмоль/л, что несколько превышало верхнюю границу нормы и соответствовало пограничным значениям. Гипергомоцистеинемия (≥15 мкмоль/л) была выявлена у 51,0% больных ИБС, в то время как в общей популяции повышение этого показателя обнаруживают значительно реже. Также была выявлена положительная корреляционная связь между уровнем ТТГ и гомоцистеином плазмы (r=0,54, р=0,01; рис. 2).

Гипергомоцистеинемия является известным фактором ССР. Снижение функциональной активности ЩЖ, т.н. СГТ, потенцирует повышение гомоцистеина плазмы у больных ИБС, что, безусловно, способствует формированию атеросклеротических изменений.

При анализе данных коронарографии учитывали количество пораженных артерий с гемодинамически значимым стенозом более 50%. Согласно результатам проведенного коронарографического исследования, у 16,1% больных не было выявлено гемодинамически значимых стенозов, у 20,5% – выявлено поражение одного сосуда, у 23,1% – двух сосудов, у 40,3% пациентов обнаружено многососудистое поражение коронарного русла. Было проанализировано количество пораженных коронарных артерий по данным коронарографического исследования в группах больных ИБС с учетом уровня ТТГ. Данные представлены в табл. 2. Оказалось, что у больных СГТ (4-я группа) многососудистое поражение коронарных артерий было в 57,4% случаев, в то время в группе с нормальной функцией ЩЖ (2-я группа) оно встречалось у 38,1% пациентов (р=0,011). Таким образом, становится очевидным вклад дисфункции ЩЖ в процессы атерогенеза. У больных СГТ чаще выявляли тяжелые поражения венечных артерий по данным коронарографического исследования. Наличие СГТ ассоциировалось с увеличением риска трехсосудистого поражения в 2,31 раза (OR=2,31; CI=1,20–4,46; р=0,031). В данном исследовании с помощью метода построения классификационных деревьев для ТТГ были получены пороговые значения, совпадающие с традиционной градацией, принятой в современной эндокринологии. При этом пороговое значение ТТГ, ассоциированное с тяжелым коронарным атеросклерозом, составило 2,41 мМЕ/л. Многососудистое поражение коронарных артерий также было ассоциировано со старшим возрастом, гипергомоцистеинемией, фактом табакокурения.

Представленные данные подтверждают предположение о том, что СГТ потенцирует патогенетические механизмы, лежащие в основе атерогенеза, и способствует индукции и прогрессированию коронарного атеросклероза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По результатам проведенного исследования становится очевидным, что дисфункция ЩЖ часто выявляется у пациентов с ИБС. Клинические симптомы гипотиреоза неспеци­фичны, и отсутствие клиники не исключает наличия гипотиреоза по лабораторным данным [13]. Поэтому больным с ССР показано скрининговое определение уровня ТТГ для свое­временного выявления дисфункции ЩЖ. СГТ ассоциирован с основными факторами сосудистого риска: атерогенной дислипидемией, гипергомоцистеинемией, туловищным ожирением, АГ. Повышение верхней границы нормы ТТГ для пожилых пациентов представляется нецелесообразным. Своевременное выявление и лечение СГТ у больных из группы ССР, вероятно, позволит модифицировать уже имеющиеся факторы риска и будет предупреждать прогрессию коронарного атеросклероза.


About the Autors


Volkova Anna Ralfovna, PhD, associate professor of Department of faculty therapy, Pavlov First Saint Petersburg state medical university. Address: 197022, Saint Petersburg, 6-8 Lev Tolstoy St. Tel.: +79123386646. E-mail: volkovaa@mail.ru

Dora Svetlana Vladimirovna, PhD, assistant professor of Department of faculty therapy, Pavlov First Saint Petersburg state medical university. Address: 197022, Saint Petersburg, 6-8 Lev Tolstoy St. Tel.: +79123386646

Berkovich Olga Alexandrovna, MD, professor; professor of Department of faculty therapy, Pavlov First Saint Petersburg state medical university. Address: 197022, Saint Petersburg, 6-8 Lev Tolstoy St. Tel.: +79123386646

Dygun Olga Dmitrievna, resident of Department of faculty therapy, Pavlov First Saint Petersburg state medical university. Address: 197022, Saint Petersburg, 6-8 Lev Tolstoy St. Tel.: +79123386646

Volkova Yelena Vladimirovna, PhD, associate professor of Department of faculty therapy, Pavlov First Saint Petersburg state medical university. Address: 197022, Saint Petersburg, 6-8 Lev Tolstoy St. Tel.: +79123386646

Ostroukhova Yelena Nikolaevna, PhD, associate professor of Department of faculty therapy, Pavlov First Saint Petersburg state medical university. Address: 197022, Saint Petersburg, 6-8 Lev Tolstoy St. Tel.: +79123386646


Similar Articles


Бионика Медиа