Features of use of angiotensin receptor blockers in clinical practice (focus on candesartan)


A.G. Evdokimova, Е.V. Коvаlеnко, V.V. Evdokimov, К.I. Теblоеv, I.А. Shvetsova

A.I. Yevdokimov Moscow state university of medicine and dentistry, Моscow
Modern treatment of cardiovascular diseases includes the administration of angiotensin II receptor blockers. This article provides an overview of published data on the efficacy, safety, and high adherence to the treatment with candesartan in patients with arterial hypertension, diabetes mellitus, chronic heart failure, and chronic kidney disease. The benefits of candesartan in comparison with other members of this group of drugs are emphasized.

На сегодняшний день трудно представить лечение многих сердечно-сосудистых заболеваний без применения ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина ΙΙ (БРА). Появившиеся в конце 80-х гг. прошлого века БРА занимают лидирующие позиции в терапии таких распространенных заболеваний, как артериальная гипертензия (АГ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хроническая болезнь почек (ХБП). Высокая клиническая эффективность первых лекарственных средств данного класса препаратов способствовала разработке новых представителей с улучшенными фармакологическими показателями. БРА являются самым назначаемым классом препаратов в мире с высокой приверженностью к лечению (рис. 1).

В нашей стране, согласно результатам исследования Пифагор IV, частота назначения БРА уступает частоте применения других антигипертензивных препаратов (иАПФ, диуретиков, бета-блокаторов, антагонистов кальция) и составляет 16 % [1].

Активация РААС лежит в основе большинства сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому применение блокаторов РААС является патогенетически обоснованным [2].

Ангиотензин (АТ) II образуется не только через механизм с участием ангиотензинпревращающего фермента. Применение иАПФ может приводить к активации альтернативных путей образования АТ II. АТ II реализует свое действие через специфические рецепторы. Наиболее изучены функции трех типов рецепторов к АТ II (табл. 1).

АТ I рецепторы расположены в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников. Действие БРА реализуется через снижение активности РААС на уровне рецепторов АТ II. БРА образуют с АТ I рецепторами прочную связь с последующей медленной диссоциацией, что предупреждает развитие или ослабляет эффекты АТ II. Косвенные механизмы действия БРА связаны со стимуляцией АТ II рецепторов. Препараты этой группы не влияют на метаболизм кининов и не приводят к появлению кашля. Частота развития кашля в плацебо-контролируемых клинических исследованиях составляет от 1 до 4,6%. Частота других побочных эффектов, таких как ангионевротический отек, кожные проявления, не превышает 1%. Они значительно реже вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции. Эффект «первой дозы» (головокружение, слабость, постуральная гипотензия, обмороки) у антагонистов АТ I рецепторов менее выражен – частота гипотензии составляет менее 1%. В отличие от иАПФ, БРА не приводят к клинически значимой задержке калия. Гиперкалиемия развивается в менее 1,5% случаев. У этих лекарственных средств не регистрировался синдром отмены [2, 3]. Все препараты этой группы имеют общий механизм действия, но фармакологические свойства, различия во взаимодействии с рецепторами определяют особенности отдельных представителей и их разную клиническую эффективность.

Одним из наиболее изученных представителей БРА является кандесартана цилексетил. Кандесартан так же, как и олмесартан, лозартан, ирбесартан, относится к бифениловым производным тетразола и представляет собой высокоселективный длительно действующий блокатор АТ II рецепторов первого типа. При всасывании из желудочно-кишечного тракта препарат гидролизуется до активного вещества кандесартана. Химическое название 1-[[(циклоксигексилокси) карбонил] окси] этил 2-этокси-1-[[2’(1Н-тетразол-5-ил)-1,1’-бифенил]-4-ил] метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты. Основные фармакологические свойства кандесартана представлены в табл. 2.

В отличие от других представителей БРА кандесартан характеризуется не только высокой селективностью к АТ I рецепторам, которая составляет более 10 000:1, что больше, чем у лозартана (1000:1), телмисартана (3000:1) и ирбесартана (более 1000:1), но и низкой степенью диссоциации с ними. Сила связывания АТ I блокаторов убывает в следующей последовательности: кандесартан > ЕХР-3174 > ирбесартан > лозартан. Благодаря медленной диссоциации из связи с рецепторами кандесартан накапливается в среде и повторно связывается с АТ I рецепторами [4, 5].

Представленные особенности кандесартана объясняют его более выраженное и длительное антигипертензивное действие, чем у ряда других БРА. Основной путь выведения препарата почечный (60–70%). Доза кандесартана 8 мг/сут характеризуется высоким профилем безопасности у для больных с тяжелым нарушением функции почек. Однако увеличение дозы препарата до 12 мг/сут приводит к существенному накоплению препарата в крови и возможному развитию побочных эффектов. Рекомендуемая доза при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/(мин×1,73 м2) составляет 4 мг. При нарушении функции печени применение кандесартана в дозе до 12 мг/сут считается относительно безопасным [6–8]. Кандесартан имеет обширную доказательную базу при различных клинических ситуациях.

ПРИМЕНЕНИЕ КАНДЕСАРТАНА У БОЛЬНЫХ С ВЫСОКИМ НОРМАЛЬНЫМ ДАВЛЕНИЕМ – предгипертензией

По классификации уровней артериального давления (АД) систолическое АД (САД) 130–139 мм рт ст. и/или диастолическое АД (ДАД) 85–89 мм рт.ст. относят к высокому нормальному давлению. Эффективность кандесартана в профилактике АГ с участием 772 пациентов с предгипертензией оценивалась в исследовании TROPHY. Продолжительность терапии составила 2 года, затем в течение еще 2 лет продолжалось наблюдение за пациентами без приема препарата. К завершению периода активного лечения риск развития АГ был на 66,3% ниже на фоне приема кандесартана. Достоверные различия в риске развития АГ между группами кандесартана и плацебо сохранялись и к 4 году наблюдения. АГ развилась у 208 больных из группы кандесартана и у 240 больных из группы плацебо. Риск развития АГ был ниже на 15,6% (р=0,007) в группе кандесартана. Таким образом, кандесартан показал эффективность в профилактике развития АГ у больных с предгипертензией [9].

ПРИМЕНЕНИЕ КАНДЕСАРТАНА ПРИ АГ

Согласно рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертензии (РМОАГ, 2013) БРА включены в 5 основных классов антигипертензивной терапии. Лечение больных с АГ направлено на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), достижение целевых уровней АД, предупреждение или уменьшение выраженности поражения органов-мишеней. Антигипертензивная эффективность БРА в среднем составляет 65–70% и не зависит от активности РААС, пола, возраста пациента. Кроме того, у БРА отсутствует феномен «ускользания» антигипертензиного эффекта (АГЭ). Высокий АГЭ и хорошо изученный профиль безопасности БРА объясняют приверженность пациентов к лечению. Все это имеет большое практическое значение при выборе антигипертензивного препарата в реальной клинической практике [10, 11]. АГЭ кандесартана имеет достаточную доказательную базу, основанную на результатах крупных рандомизированных клинических исследований. Применение кандесартана в дозе от 4 до 32 мг/сут в виде монотерапии достоверно снижает САД на 6–17 мм рт.ст., ДАД на 4–10 мм рт.ст. Благодаря высокой селективности и низкой степени диссоциации с АТ I рецепторами кандесартан обеспечивает равномерное снижение АД на протяжении суток. Действие препарата сохраняется даже при пропуске приема очередной дозы. В одном из исследований с участием 312 больных АГ кандесартан назначался в дозе 8 и 16 мг/сут в монотерапии и в сочетании с 12,5 мг гидрохлоротиазида. Было показано, что 48-часовой пропуск приема лекарства по данным суточного мониторирования АД не приводил к значимым повышениям АД [12, 13]. Действие препарата не зависит от пола, возраста, наличия сахарного диабета (СД), ожирения. Препарат хорошо переносится, частота развития побочных эффектов сопоставима с группой плацебо. С увеличением дозы препарата частота побочных эффектов не нарастает, препарат одинаково переносится мужчинами и женщинами, пожилыми и молодыми пациентами.

В крупном открытом исследовании ACTION, в котором участвовали 6455 пациентов с изолированной систолической АГ, кандесартан назначался дополнительно к уже проводимому лечению. В группе монотерапии кандесартан снижал АД на 17,0/4,4 мм рт.ст. Добавление кандесартана к проводимой терапии приводило к дополнительному снижению АД, независимо от того, какой препарат пациент получал исходно. При добавлении к диуретику кандесартан способствовал дальнейшему снижению АД на 17,7/5,1 мм рт.ст., к бета-блокатору – на 14,0/4,8 мм рт.ст., иАПФ – на 13,4/4,3 мм рт.ст., альфа-блокатору – на 11,6/4,5 мм рт.ст. Эффект кандесартана не зависел от возраста, пола и расы [14]. В открытом исследовании у больных с повышенным АД (более 135/85 мм рт.ст.) в утренние часы кандесартан лучше, чем амлодипин и другие БРА, предотвращал раннее утреннее повышение АД. При лечении кандесартаном отмечалась тенденция к уменьшению частоты сердечных сокращений [15].

В исследовании J-TOP 450 больных рандомизировались для лечения кандесартаном с утренним и вечерним режимом приема. К завершению наблюдения при вечернем приеме кандесартана более значимо снижалось АД у больных утренней АГ и уменьшалась выраженность протеинурии на 45,7% [16]. Эффективность кандесартана и амлодипина у больных АГ из группы высокого риска оценивали в исследовании CASE-J. АГЭ, влияние на общую смертность, риск сердечно-сосудистых событий на фоне приема препаратов существенно не отличались. Однако кандесартан способствовал достоверному снижению риска развития СД на 36% [17]. На втором этапе исследования в течение трех лет отмечался сопоставимый контроль АД при достоверном снижении риска СД на фоне терапии кандесартаном на 29% [18]. Кроме того, наблюдалось одинаковое уменьшение массы миокарда левого желудочка, но только терапия кандесартаном приводила к снижению дисперсии интервала QT [19].

В исследовании SCOPE (Study of Cognitionand Prognosisin Elderly) с участием 4964 пожилых больных с АГ в возрасте 70–89 лет кандесартан на 27,8% снизил риск развития нефатальных инсультов (р=0,041), на 20% (р=0,083) снизил риск возникновения новых случаев СД и на 11% риск развития сосудистой деменции. На фоне эффективного снижения АД отмечалось сохранение когнитивных функций. В группе больных, не получавших исходной антигипертензивной терапии, эффективность кандесартана была выше: отмечалось достоверное снижение риска всех ССО, сердечно-сосудистой и общей смертности [20, 21].

Кардиопротективные свойства кандесартана изучались в многоцентровом исследовании CATCH (Сandesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy). Сравнивалась эффективность кандесартана в дозе 6–16 мг/сут и эналаприла в дозе 10–20 мг/сут, при необходимости добавлялся гидрохлоротиазид. Через 48 нед отмечалось достоверное уменьшение массы миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии в обеих группах наблюдения. Несмотря на сопоставимое действие иАПФ и БРА на гипертрофию левого желудочка, кандесартан лучше переносился, не вызывая развития кашля [22].

Как правило, монотерапия применяется у пациентов с низким или средним риском ССО. Комбинированная терапия позволяет повысить не только эффективность лечения, но и приверженность пациента к лечению. Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов представлены в табл. 3 [10].

Как видно из табл. 3, БРА входят в состав большинства рациональных комбинаций при различных клинических ситуациях. Комбинация кандесартана с гидрохлоротиазидом позволяет усилить антигипертензивное действие и сохранить хорошую переносимость лечения. В рандомизированном исследовании было показано, что монотерапия кандесартаном с увеличением дозы препарата до 32 мг сут снижает АД на 6,1/5,6 мм рт.ст., терапия кандесартаном 32 мг и гидрохлоротиазидом 12,5 мг сут – на 13,0/8,8 мм рт.ст., лечение кандесартаном 32 мг и гидрохлоротиазидом 25 мг/сут – на 15,5/10,0 мм рт.ст. [23]. В открытом наблюдательном исследовании CHILI Triple T оценили эффективность комбинированной терапии кандесартаном 16 мг сут и гидрохлоротиазидом 12,5 мг/сут и монотерапии кандесартаном 32 мг/сут у больных неконтролируемой АГ с дополнительными факторами риска. Изучаемые схемы терапии эффективно снижали АД на -28,5±13,8/-14,2±9,4 мм рт.ст. и -29,73±15,3/-14,1±9,6 мм рт.ст. соответственно. Частота развития побочных эффектов была сопоставимой и составила 0,8% в группе комбинированной терапии и 1,2% в группе, получавшей высокие дозы кандесартана [24]. В открытом исследовании изучали эффективность применения кандесартана в дозе 32 мг/сут в монотерапии и сочетании с диуретиком у больных АГ II стадии. Согласно результатам исследования, монотерапия позволила нормализовать АД у 53,2% больных, комбинированная терапия – у 70,6% больных. Переносимость максимальной дозы кандесартана была хорошей [25].

Эффективность антигипертензивной комбинированной терапии с участием кандесартана оценивалась также в исследовании ALPINE (Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation). Больные с впервые выявленной АГ получали 2 режима терапии: первый – гидрохлоротиазид, при необходимости к терапии добавлялся атенолол; второй – кандесартан, при необходимости в сочетании с фелодипином. Через год наблюдения АГЭ и переносимость различных режимов терапии оказалась одинаковой. Однако на фоне приема кандесартана достоверно снижался риск развития СД (р=0,03). В отличие от гидрохлоротиазида кандесартан не оказывал негативного влияния на показатели липидного спектра плазмы [26].

В многоцентровом контролируемом исследовании HIJ-CREATE у больных с ишемической болезнью сердца и АГ сочетание амлодипина и кандесартана снижало риск ССО на 38% и было более эффективным, чем комбинация кандесартана с другими антагонистами кальция [27]. Таким образом, кандесартан обладает доказанным антигипертензивным действием в дозах от 4 до 32 мг однократно в сутки. АГЭ кандесартана повышается при его использовании в составе комбинированной терапии. Препарат способствует не только профилактике развития АГ, но и уменьшению выраженности поражения органов-мишеней при АГ (гипертрофии миокарда левого желудочка и нефропатии). Кандесартан является метаболически нейтральным препаратом с отличной переносимостью.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КАНДЕСАРТАНА У БОЛЬНЫХ С ХБП

Проявление ХБП выявляют примерно у каждого десятого из общей популяции. При этом уже умеренное снижение СКФ или появление небольшой альбуминурии ассоциируется с увеличением риска развития кардиоваскулярных заболеваний и сопровождается повышением уровня общей смертности. У пациентов с АГ и ХБП в качестве препаратов первой линии или основного компонента комбинированного лечения рекомендуется назначение иАПФ или БРА. Данные группы препаратов обладают не только системным антигипертензивным действием, но и рядом локальных нефропротективных эффектов – как за счет торможения продукции медиаторов почечного повреждения на уровне клубочков, канальцев и интерстиция, так и за счет снижения внутриклубочковой гипертензии. Препараты групп иАПФ или БРА рекомендуется назначать пациентам с ХБП c индексами альбуминурии/протеинурии А2-А3 и отсутствием АГ. Это связано со способностью данных лекарственных средств уменьшать альбуминурию/протеинурию. По данным проспективных контролируемых исследований, у больных с диабетической и недиабетическими нефропатиями они достоверно снижают риск развития терминальной почечной недостаточности. Антипротеинурические и нефропротективные свойства иАПФ и БРА проявляются на разных стадиях ХБП. Максимальный нефропротективный эффект терапии иАПФ/БРА у больных с диабетической нефропатией и АГ развивается в случае достижения целевого уровня АД. Дозы иАПФ/БРА для достижения антипротеинурического действия больше тех, которые вызывают снижение АД. Оптимальная доза определяется путем титрации с учетом уровня альбуминурии/протеинурии и может достигать максимальной [28, 29].

Нефропротективное действие кандесартана у больных АГ с СД-2 типа и без него изучалось в ряде исследований. Так, в одном исследовании кандесартан показал сопоставимое с лизиноприлом и периндоприлом антигипертензивное и антипротеинурическое действия. Побочные эффекты реже развивались в группе лизиноприла. Достоверных различий в переносимости кандесартана и периндоприла не было. В другом исследовании сравнивали эффективность кандесартана, трандолаприла и периндоприла. Степень снижения протеинурии достоверно не различалась, также не наблюдалось изменений клиренса креатинина [30]. Согласно результатам исследования SMART, кандесартан показал дозозависимый антипротеинурический эффект. При этом прием дозы препарата, превышающей рекомендуемую максимальную, оказался относительно безопасным [31]. Кандесартан в дозе 16 мг 1 раз в день в исследовании CALM (The Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria) у больных АГ и СД типа 2 показал сопоставимую антигипертензивную и антипротеинурическую эффективность с лизиноприлом в дозе 20 мг 1 раз в день. Комбинированное лечение обоими препаратами хорошо переносилось и было достоверно более эффективным и в снижении АД, и в уменьшении соотношения альбумин/креатинин [32]. В группе больных после трансплантации почки кандесартан назначался в минимальной начальной дозе с последующим увеличением путем медленной титрации до 12 мг в сутки. Около 2/3 больных к завершению этапа титрации получали максимальную дозу. Препарат не приводил к существенному снижению СКФ и гиперкалиемии. На фоне проводимой терапии уменьшилась выраженность протеинурии и сократилось число больных с альбуминурией [33]. В исследовании SECRET у больных с пересаженной почкой кандесартан более значимо снижал АД и уменьшал выраженность протеинурии по сравнению с плацебо при сопоставимом влиянии на частоту серьезных сердечно-сосудистых событий [34]. Таким образом, кандесартан обладает антипротеинурическим действием и может применяться как нефропротективный препарат у больных с ХБП различного генеза.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КАНДЕСАРТАНА ПРИ ХСН

БРА относятся к основной группе препаратов для лечения больных ХСН при непереносимости иАПФ. Рекомендовано использование трех препаратов из этой группы – это кандесартан, валсартан, лозартан. Преимуществами БРА является хорошая переносимость и возможность применения при исходно сниженной СКФ без коррекции дозы. Эффективность применения кандесартана при ХСН оценивалась в программе CHARM, включившей три независимых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования [35]. Исследование CHARM–Alternative включало пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤40%), которые не переносили иАПФ [36]. В CHARM-Added оценивали пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%), уже получающих адекватные дозы иАПФ [37]. В CHARM-Preserved наблюдались пациенты с сохранной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса ≥40%), не получающие иАПФ, но имеющие симптомы ХСН [38]. Во всех исследованиях в дополнение к обычной терапии больным назначался кандесартан в дозе 4–32 мг в сутки или плацебо. Критерием оценки результатов исследования были показатели общей смертности, комбинированный показатель смертности от ССЗ и частота госпитализаций по поводу декомпенсации симптомов ХСН. Итоги исследования CHARM продемонстрировали, что кандесартан снижает смертность от ССЗ у больных с ХСН, а также уменьшает частоту госпитализаций. Кандесартан может применяться у пациентов с ХСН не только при непереносимости иАПФ, но и дополнительно к терапии иАПФ. Препарат эффективен у пациентов с ХСН и сохранной фракцией выброса левого желудочка.

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗНЫХ БРА

За время существования препарата проведено достаточное количество сравнительных исследований по изучению эффективности кандесартана не только с различными группами препаратов, но и с другими представителями БРА. В одном из плацебо-контролируемых исследований кандесартан в дозе 16 мг более значимо снижал уровень САД через 36 ч после однократного приема по сравнению с лозартаном в дозе 100 мг, при этом различия в динамике показателя были статистически достоверными (рис. 2) [39].

В исследовании, проведенном в 2002 г., кандесартан показал более выраженную антигипертензивную активность по сравнению с лозартаном, валсартаном, ирбесартаном (рис. 3) [40].

Согласно метаанализу 12 рандомизированных исследований с участием 3644 больных антигипертензивная эффективность кандесартана была выше, чем у лозартана, что отразилось в дополнительном снижении САД и ДАД на 2,97 и 1,79 мм рт.ст. соответственно. Доля больных, достигших целевого контроля АД, была больше в группе кандесартана. Препараты одинаково хорошо переносились, однако при лечении кандесартаном регистрировалось меньше серьезных побочных эффектов [41]. В 2011 г. были опубликованы результаты 9-летнего наблюдения за больными АГ без ССО, получавшими кандесартан или лозартан. К завершению исследования в группе кандесартана отмечено снижение не только риска развития сердечно-сосудистых событий на 14%, но риска развития сердечной недостаточности, нарушений ритма, периферического атеросклероза [42]. По результатам многоцентрового исследования кандесартан в дозе 8 мг в сутки, назначаемый после отмены лозартана, валсартана, телмисартана или олмесартана в среднетерапевтических дозах, способствовал дополнительному снижению утреннего АД на 10,1/4,4 мм рт.ст., офисного АД на 13,1/6,2 мм рт.ст. При этом на фоне приема кандесартана у 42% больных была достигнута нормализация утреннего АД, у 64,3% – офисного АД [43].

Таким образом, кандесартан является препаратом с уникальными фармакологическими свойствами, высоким профилем безопасности и отличной переносимостью, доказавшим свою антигипертензивную и органопротективную эффективность, приводящую к снижению риска ССО у пациентов с предгипертензией, АГ, СД, ХБП; оказывающим влияние на прогноз и частоту госпитализаций у больных с ХСН. Высокая степень селективности в отношении АТ II рецепторов первого типа, хорошая биодоступность, длительность антигипертензивного эффекта определяют большую клиническую эффективность кандесартана среди других представителей БРА.

В нашей стране зарегистрирован кандесартан под названием Гипосарт («Польфарма» АО, Польша). Биоэквивалентность препарата Гипосарт оригинальному кандесартану была доказана в исследовании с участием здоровых добровольцев (рис. 4).


About the Autors


Anna G. Yevdokimova, MD, professor of the Department of hospital therapy № 2, A.I. Yevdokimov Moscow state university of medicine and dentistry. Address: 127473, Moscow. 20/1 Delegatskaya St. Tel.: +74991929775. E-mail: aevdokimova@rambler.ru

Vladimir V. Yevdokimov, PhD, associate professor of the Department of hospital therapy № 2, A.I. Yevdokimov Moscow state university of medicine and dentistry. Address: 127473, Moscow. 20/1 Delegatskaya St. Tel.: +74991929775

Yelena V. Kovalenko, PhD, associate professor of the Department of hospital therapy № 2, A.I. Yevdokimov Moscow state university of medicine and dentistry. Address: 127473, Moscow. 20/1 Delegatskaya St. Tel.: +74991929775

Konstantin I. Tebloev, MD, professor, head of the Department of hospital therapy № 2, A.I. Yevdokimov Moscow state university of medicine and dentistry. Address: 127473, Moscow. 20/1 Delegatskaya St. Tel.: +74991929775

Inna A. Shvetcova, Department of hospital therapy № 2, A.I. Yevdokimov Moscow state university of medicine and dentistry. Address: 127473, Moscow. 20/1 Delegatskaya St. Tel.: +74991929775


Similar Articles


Бионика Медиа