Онихомикоз – инфекционное заболевание ногтей, вызываемое микроскопическими грибами. На него приходится более 50% от числа всех заболеваний ногтей [1].

Лечение онихомикоза сопряжено с рядом сложностей и в первую очередь с тем, что анатомическое строение ногтей и свойства кератина ногтевой пластинки не позволяют в достаточной мере проникать лекарственным препаратам в зону поражения ногтя грибами. Несмотря на применение системных противогрибковых средств, использование лазерного излучения для терапии онихомикоза, а также топические лекарственные препараты в форме лаков остаются востребованными. Лекарственные лаки незаменимы при начальных проявлениях онихомикоза в качестве монотерапии. В случаях распространенного микотического поражения ногтевых пластинок их применяют в сочетании с системными антимикотиками [2] или с лазерным излучением [3].

В соответствии с федеральными клиническими рекомендациями Российского общества дерматовенерологов и косметологов для наружной терапии онихомикоза рекомендуется использовать противогрибковый лак с аморолфином [4]. Отечественный фармацевтический рынок, наряду с оригинальным аморолфинсодержащим препаратом Лоцерил®, предлагает еще три его дженерические формы: Онихелп®, Офломил® Лак и Экзоролфинлак®. Выбор лекарственного препарата в такой ситуации, несомненно, вызывает у дерматологов определенные трудности, ведь препараты при одном и том же действующем веществе различаются не только ценой, но и рядом других характеристик. Для облегчения выбора препарата с учетом всех его характеристик и было проведено предлагаемое исследование.

Целью исследования было доказать, что лак Лоцерил® (действующее вещество аморолфин) не уступает, а в некоторых случаях и превосходит существующие на российском фармацевтическом рынке дженерические противогрибковые препараты с аморолфином по удобству применения и физическим свойствам (текучести, скорости испарения, равномерности и однородности структуры после нанесения на поверхность).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование было проведено подразделением промышленного развития компании «Лаборатории Галдерма» (Galderma Laboratory), Франция (протокол: UP.08.SPR.0684.R00.1). Перед исследованием все испытуемые флаконы были обезличены.

Предметами испытаний в данном исследовании были следующие препараты:

• Лоцерил® 2,5 мл от компании «Галдерма» (Galderma);
• Онихелп® 2,5 мл от компании «Белупо» (Belupo);
• Офломил® Лак 2,5 мл от компании «Гленмарк» (Glenmark);
• Экзоролфинлак® 2,5 мл от компании «Сандоз» (Sandoz).

В ходе исследования была проведена сравнительная оценка ряда параметров (характеристик) исследуемых лекарственных препаратов. Исследование включало шесть этапов.

Этап 1: оценка силы, прилагаемой при первом открытии крышки флакона с препаратом

Была измерена сила, прилагаемая в момент первого открытия крышки флакона с лекарственным препаратом. Испытанию подверглись 10 флаконов каждого из 4 испытуемых лекарственных препаратов. Крышку откручивали с помощью торсиометра (ACF-measurement TTm 1409-007, производитель ACF-measurement, Франция). Результаты измерений были установлены в диапазоне 2,6– 10,2 кг/ сила/см. Если в пределах спецификаций у одного продукта значение силы, необходимой для открытия, было ниже, чем у другого, считалось, что данный продукт легче открывается. Было рассчитано среднее значение и стандартное отклонение усилия, прилагаемого для открывания флакона.

Этап 2: испытание на визуальное сравнение

Оценивался внешний вид и содержание упаковок продуктов. 5 упаковок каждого препарата оценивались по следующим параметрам:

• целостность картонной упаковки;
• качество картона;
• стойкость рисунка (сохранение рисунка при трении двух картонных коробок друг о друга);
• целостность флакона;
• цвет препарата.

Для оценки каждого параметра использовали 5-балльную шкалу (1 балл = наихудший результат; 5 баллов = лучший результат). На этом этапе испытании рассчитывалось также количество действий, необходимых для использования препарата. По совокупности изученных параметров препараты были ранжированы следующим образом: первое место было присвоено препарату с максимальным результатом, четвертое место – препарату с самым низким результатом.

Этап 3: испытания в условиях, имитирующих применение

На этом этапе оценивались три параметра:

• средняя потеря массы препарата в промежуток времени между двумя применениями;
• средняя разница между силой, прилагаемой к открытию и закрытию крышки флакона;
• количество флаконов, которые невозможно было открыть к последнему 19 разу применения препарата.

Испытание проводили с 10 флаконами каждого препарата; количество применений составило 19.

Краткое описание испытаний: перед каждым применением препарат взвешивали (весы Mettler Toledo XS1003S, производитель Mettler Toledo, Франция), затем открывали с помощью торсиометра (ACF TTM 1409-007, производитель ACF Measurements, Франция). Регистрировали силу открытия и рассчитывали разницу между силой открытия и закрытия, при сравнении препаратов использовали среднее значение для каждого из них (n=10). Далее препарат наносили согласно инструкции в полностью ограниченной зоне нанесения (на стеклянную пластинку площадью 2,5 см2, имитирующей размер ногтя большого пальца ноги). После использования препарат снова взвешивали. Для каждого применения было рассчитано дифференцированное значение. Далее рассчитывали среднее значение разниц между усилиями и стандартную ошибку среднего значения (SEM), а также среднее значение количества препарата, необходимого для применения (мг/флакон/время открывания).

Общее количество использованного препарата суммировали и в конце процедуры рассчитывали процентную долю изменения от первоначальной массы. В течение одного месяца для каждого препарата провели 19 применений.

Невозможность использования препарата или откручивания крышки из-за его сухой консистенции считалось несоответствием требованиям испытания.

Этап 4: испытание на испарение

Скорость испарения испытуемых препаратов из флаконов оценивали в трех различных ситуациях: с открытой крышкой в течение 6 дней (10 флаконов каждого препарата), с неплотно закрытой крышкой в течение 5 недель (10 флаконов каждого препарата) и с плотно закрытой крышкой в течение 5 недель (5 флаконов каждого препарата).

Краткое описание испытания: сначала каждый препарат взвешивали (весы Mettler Toledo XS1003S, производитель Mettler Toledo, Франция). Вскрытые препараты взвешивали 2 раза в день до полного испарения или полного высыхания препарата. Массу закрытых и полузакрытых препаратов регистрировали в течение одного месяца, 1 раз в неделю. Препарат с максимальным сроком использования считался наилучшим для пациента, на основании чего проводилось ранжирование. На основе начальной массы рассчитывалась общая потеря массы каждого флакона, определялось отношение среднего значения суммарной потери к массе испытуемого препарата (n=10) и рассчитывалась стандартная ошибка среднего значения (SEM).

Этап 5: количество наносимого препарата

Целью этого испытания было определение среднего количества применяемого препарата для одного типичного использования.

Краткое описание испытания: было взвешено (весы Balance Mettler Toledo XS1003S, производитель Mettler Toledo, Франция) 10 образцов каждого испытуемого препарата (еще не вскрытого), затем препараты открывали и наносили 5 раз на стеклянные пластинки. Флакон закрывали и снова записывали массу препарата. Рассчитывалось среднее количество нанесенного препарата (n=10) и стандартное отклонение этого значения.

Этап 6: испытание на растекание

Целью этого испытания являлось определение гомогенности продукта после нанесения путем проверки его способности равномерно распределяться по поверхности и поддерживать однородность структуры.

Краткое описание испытания: было вскрыто 10 образцов каждого испытуемого продукта и добавлено 0,1 мл метиленового синего красителя (производитель Sigma-Aldrich, Франция, № CAS-7220-79-3). Затем флакон энергично встряхивали. Для наблюдения за растеканием препарат из одного флакона наносили на 10 различных стеклянных пластин с помощью шпателя. Для визуализации однородности цвета, используемой в качестве индикатора растекания, стеклянные пластинки фотографировали против света. Первое место присваивали препарату с наилучшим результатом, четвертое – с наихудшим.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На первом этапе лучший результат показал препарат Лоцерил®. Для открытия флакона надо было приложить наименьшую силу к завинчивающейся крышке (среднее значение – 5,04 +/- 1,03 кг-сила/ см в диапазоне от 2,32 до 5,89 кг-сила/см).

Вторым по результатам испытания стал Онихелп® (среднее значение – 6,83 +/- 0,92 кг-сила/ см в диапазоне от 5,02 до 8,49 кг-сила/см), треть­им – Экзоролфинлак® (среднее значение – 9,81 +/- 1,48 кг-сила/см в диапазоне от 7,65 до 12,1 кг-сила/см). Четвертое место было присвоено препарату Офломил® Лак, так как он не соответствовал спецификациям. Исследователям не удалось полностью открыть 9 из 10 флаконов, несмотря на то, что сама крышка флакона открывалась без усилий. Для полного открытия флакона необходимо было еще открыть пластмассовую пробку, которая плотно укупоривала флакон. Пробка имела маленький диаметр и плотно сидела в горлышке флакона, что затрудняло ее извлечение руками. Для открытия пробки требовалось либо приложение дополнительных усилий, либо использование каких-либо приспособлений. В связи с этим, несмотря на наименьший показатель силы, прикладываемой к открытию завинчивающейся крышки (среднее значение – 0,18 +/- 0,4 кг-сила/ см, в диапазоне от 0,00 до 1,17 кг-сила/см), этому препарату было присвоено четвертое место, т.к. итоговый результат – открытие флакона – был достигнут только у 1 из 10 испытываемых флаконов. Этот препарат был признан не прошедшим первый этап исследования.

На втором этапе исследования наилучший результат по показателям целостности, внешнего вида и состояния содержимого коробки (5 баллов) был отмечен у препарата Экзоролфинлак®: коробка высокого качества, визуально привлекательная. Упаковка лака Лоцерил® также была хорошо оформлена и визуально привлекательна, однако из-за слишком большого размера была оценена лишь в 4 балла.

Упаковку препарата Офломил® Лак оценили в 3 балла из-за перемещаемости ее содержимого внутри упаковки, в результате этого в 3 коробках содержимое имело признаки легкого механического повреждения. Исследователями положительно было оценено наличие шрифта Брайля на упаковке. Тот же шрифт присутствовал и на упаковке лака Лоцерил®.

Наименьшую оценку в 2 балла получил Онихелп®. Причиной этого стало уступающее другим препаратам по яркости и четкости визуального восприятия внешнее оформление упаковки, ее большой размер и легкая перемещаемость содержимого внутри упаковки.

Качество картона упаковки было оценено высшим баллом (5 баллов) у препарата Офломил® Лак. Картон имел двухстороннее защитное покрытие, внутренняя его часть была белой, он был прочным и устойчивым к разрыву. Лоцерил® также показал хороший результат при оценке качества картона упаковки. Оценка была снижена до 4 из-за одностороннего защитного покрытия. По остальным параметрам Лоцерил® не уступал препарату Офломил® Лак, показавшему наилучший результат.

Экзоролфинлак® показал третий результат. Картон упаковки препарата имел одностороннее защитное покрытие, белый цвет внутри упаковки, был устойчив к разрывам.

Картон упаковки препарата Онихелп® имел одностороннее покрытие, визуально был менее плотным по сравнению с другими препаратами и имел сероватый оттенок на внутренней поверхности упаковки. Картон упаковки препарата Онихелп® получил оценку 2 балла.

По итогам испытания устойчивости упаковки к внешним повреждениям (потертости), возникающим при эксплуатации препарата, лучшие результаты продемонстрировали Офломил® Лак и Лоцерил®: они получили по 5 баллов. У препарата Экзоролфинлак® появились заметные царапины на темном фоне оформления упаковки, что понизило оценку этого параметра до 4 баллов. У препарата Онихелп® в результате проведенного испытания появились видимые в проходящем свете царапины, что уменьшило его оценку до 4,5 баллов.

Целостность флаконов была безупречной, как и прозрачность растворов у всех исследуемых препаратов. Все препараты получили по этим характеристика наивысшую оценку 5 баллов.

Последний параметр, оценивавшийся на втором этапе исследования – количество действий, необходимых для применения препарата. Лучший результат по этому показателю продемонстрировал Лоцерил®. Для нанесения этого препарата на поверхность понадобилось всего 6 действий: 1 – обработка ногтевой пластинки пилочкой для ногтей; 2 – очистка ногтя салфеткой; 3 – открытие флакона; 4 – нанесение препарата на ноготь; 5 – закрытие флакона; 6 – ожидание высыхания препарата на ногте.

Для выполнения полного цикла по применению препарата для препаратов Экзоролфинлак® и Онихелп® понадобилось 8 действий, а для препарата Офломил® – 9. Меньшее количество манипуляций при нанесении лака Лоцерил® было обусловлено тем, что аппликатор встроен в крышку препарата, в то время как у других лекарственных препаратов необходимо было использовать аппликаторы, входящие в комплект, а затем протирать их очищающей салфеткой после применения. Для нанесения лака Офломил® Лак необходимо было, кроме крышки флакона, открыть еще и пробку.

Увеличение количества манипуляций для выполнения полного цикла применения (нанесения) препарата на ноготь делает его менее удобным для потребителя. Следует отметить, что по итогам второго этапа исследования все испытуемые препараты соответствовали нормативным требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам данного типа. По совокупности оцененных характеристик первое место занял препарат Лоцерил® (понадобилось 6 действий для нанесения препарата, 18 из 20 баллов). Он же показал наилучший результат при суммарной оценке изученных характеристик. Второй–третий результаты показали препараты Офломил® Лак (18 из 20 баллов, 9 действий для нанесения) и Экзоролфинлак® (17 из 20 баллов, 8 действий). Четвертый результат на этом этапе исследования был у препарата Онихелп® (13,5 из 20 баллов, 8 действий).

На третьем этапе было проведено испытание в условиях, имитирующих применение препарата. Было оценено три параметра: средняя потеря массы между 2 применениями (за промежуток в 7 суток); средняя разница между силой, прилагаемой к закрытию флакона после предшествующего применения, и силой, прилагаемой к открытию флакона во время последующего применения; количество флаконов, которые невозможно было открыть к последнему 19 разу применения препарата. Результаты этих испытаний приведены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, лучший результат по всем исследуемым параметрам показал Лоцерил®. Потеря лекарственного препарата между нанесениями была минимальной и составила всего 2,44% от исходного количества, благодаря тому что на горлышке пузырька не оставалось препарата после проводимых манипуляций. Средняя разница между силой закрытия и силой открытия крышки флакона этого препарата была минимальной – 1,62.

Особо следует отметить, что к концу исследования все флаконы лака Лоцерил® легко закрывались и открывались, тогда как у препарата Онихелп® не открывалось 3 флакона, у препарата Офломил® – 4, а у препарата Экзоролфинлак® – 9.

Результаты четвертого этапа исследования представлены в таблице 2.

Из открытых флаконов медленнее всего испарялся Офломил® Лак. Другие препараты при открытых крышках испарялись приблизительно с одной интенсивностью. При неплотно закрытой крышке у препарата Лоцерил® испарение проходило менее интенсивно, а наиболее интенсивно – у препарата Онихелп®. С другой стороны, у препарата Онихелп® при закрытых флаконах испарение было минимальным.

На пятом этапе исследовалось количество вещества, наносимого за один раз на ногтевую пластинку. За одно нанесение препарата Офломил® Лак в среднем (n=10, 5 нанесений) удавалось нанести больше вещества (0,021 г, SD= +/- 0,004) по сравнению с другими препаратами. Второй по значению показатель был у препарата Экзоролфинлак® (0,018 г, SD= +/- 0,003), третий – у препарата Онихелп® (0,016 г, SD= +/- 0,003), четвертый – у препарата Лоцерил® (0,012 г, SD= +/- 0,003).

На шестом этапе исследования все препараты продемонстрировали одинаково хорошую способность равномерно распределяться по поверхности и сохранять однородность структуры.

Результаты итоговой оценки препаратов, содержащих аморолфин, представлены в таблице 3.

ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ

По итогам исследования наилучший результат показал препарат Лоцерил®: в 4 из 8 испытаниях он занял первое место, тогда как у других препаратов результаты были хуже. Так, Офломил® Лак продемонстрировал лучшие результаты в 2 из 8 испытаниях, Онихелп® – в 1 из 8, а у препарата Экзодерил® ни разу не было наилучшего результата. Следует отметить, что Лоцерил®, в отличие от других препаратов, не имел ни одного отклонения параметров от требования спецификации (см. табл. 3). Результаты проведенного исследования свидетельствуют о преимуществе оригинального препарата Лоцерил® по исследованным свойствам перед его дженериками.

В недавно опубликованном сравнительном исследовании ex vivo (Grahonum M.A. с соавт.) по проникновению противогрибковых препаратов в ногтевую пластину только лак с аморолфином (оригинальный препарат Лоцерил®) продемонстрировал противогрибковую активность в более глубоких слоях ногтя в течение 24 ч после однократного нанесения местных противогрибковых средств на донорские ногти. Только лак с аморолфином проникал в ногти в концентрациях, достаточных для того, чтобы ингибировать рост T. rubrum на разной глубине ногтя. Запиливание поверхности ногтя перед нанесением препарата заметно увеличивало противогрибковую эффективность. На настоящий момент нет данных сравнительных исследований по проникновению в глубь ногтя оригинального и дженерических препаратов с аморолфином, однако с точки зрения исследователя интересно узнать возможную разницу или схожесть по этому показателю с учетом различного состава вспомогательных веществ.

Важной составляющей эффективного лечения онихомикоза считается приверженность больных терапии (комплаентность), которая высока при использовании оригинального лака с 5% аморолфином. Его применение с частотой 1 раз в неделю и возможность совместного использования с косметическим лаком делают такой вариант лечения привлекательным для многих пациентов. Исследование B. Sigurgeirsson и соавт. показало, что декоративный лак для ногтей, нанесенный поверх лака с 5% аморолфином, не влиял на противогрибковую активность действующего вещества и не мешал его проникновению в ногтевую пластинку [5]. Большинство участников исследования (88%) положительно отметило совместное применение декоративного лака с противогрибковым лаком с целью маскировки пораженных ногтей стопы.

Возможность совместного применения декоративного и лечебного лаков для ногтей особенно актуальна в летнее время, когда пациенты из-за неэстетичного вида пораженных ногтей при онихомикозе ограничивают себя в ношении открытой обуви. Эстетические изменения ногтей при онихомикозе, боязнь заразить близких значительно ухудшают качество жизни больных онихомикозом любой локализации. Эффективность противогрибкого лака Лоцерил®, возможность совместного применения с декоративными лаками и в совокупности с исследованными характеристиками делают этот препарат привлекательным как для врачей, так и пациентов, что значительно повышает комплаентность и позволяет надеяться на положительный результат лечения даже в сложных случаях.