Influence of various immunosupressive therapy schemes on the dynamics of clinical and immunological activity indexes in patients with system red lupus with antiphospholipid syndrome


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2019.6.19-26

Belyaeva I.B., Mazurov V.I., Belolipetskaya E.A., Lapin S.V., Tkachenko O.Yu., Guseva V.I., Inamova O.V.

1) I.I. Mechnikov North-Western State medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, St. Petersburg; 2) I.P. Pavlov First St. Petersburg State medical University of the Ministry of Healthcare of Russia; 3) Clinical rheumatological hospital No. 25, St. Petersburg
The aim of the study was to estimate the effect of various immunosuppressive therapy schemes, including the use of rituximab, at the clinical immunological activity and dynamics of antiphospholipid antibodies (AFA) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and SLE with antiphospholipid syndrome (APS).
Material and methods. The study included 52 patients with active clinical course of SLE, which were divided into two groups: the main group – 26 patients with SLE and the presence of AFA, 19 patients of them had AFS; and control group – 26 patients with SLE without AFA. Groups were comparable by sex, age, duration, and disease activity.
Depending on the variant of treatment suppressing the activity of SLE, the patients of the main and control groups were divided into two subgroups: subgroup A received combined pulse therapy with methylprednisolone 1000 mg intravenously drip No. 3 and cyclophosphamide 1000 mg intravenously dropwise once-occuring. Two patients with SLE and APS received rituximab 1000 mg intravenously dropwise – two injections with an interval of two weeks. Subgroup B received prednisone inside 1 mg/kg/day for 4 weeks. Subsequently, all patients were prescribed to have a combination therapy inside: prednisone 0,5 mg /kg/day with a dose reduction to 0,2 mg/kg/day, plaquenil 200 mg/day and azathioprine 100 mg/day.
The clinical activity of SLE was assessed using the SELENA SLEDAI scale, the level of antibodies to double-stranded DNA, complement components, and AFA after 6 months of observation.
Result and conclusion. In the active clinical course of SLE and SLE with APS, the use of combined pulse therapy with methylprednisolone and cyclophosphamide, as well as rituximab, in contrast to oral inhibitory doses of prednisone in combination with hydroxychloroquine and azathioprine, leads to a significant decrease in the clinical and laboratory activity of the disease according to the SELENA SLEDAI scale and level AFA (antibodies to phosphatidylserine-prothrombin complex, annexin IgM and β2-glycoprotein I).
Keywords: antibodies to the phosphatidylserine-prothrombin complex, antibodies to annexin, antiphospholipid syndrome, antiphospholipid antibodies, immunosuppressive therapy, systemic lupus erythematosus, rituximab

Системная красная волчанка (СКВ) – хроническое аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся иммуновоспалительным повреждением различных тканей и внутренних органов. У 50% пациентов с СКВ и наличием антифосфолипидных антител (АФА) развивается вторичный антифосфолипидный синдром (АФС) [1, 2]. АФС – симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы и/или акушерскую патологию (чаще привычное невынашивание беременности) и связанный с синтезом АФА: волчаночного антикоагулянта (ВА), антикардиолипиновых антител (аКЛ) и антител к β2-гликопротеиду I (анти-β2-ГП-I) [1].

Частота обнаружения АФА у больных СКВ колеблется от 12 до 44% для ВА и от 10 до 19% для анти-β2-ГП-I. В 2003 г. описан серонегативный вариант АФС, при котором в крови не определяются диагностически значимые титры «классических» антител, но могут присутствовать антитела к протромбину, аннексину V, фосфатидилэтаноамину, фосфатидилсерин-протромбиновому комплексу (аФС-ПТ) и к отрицательно заряженным фосфолипидам [3]. Роль этих антител в клинических проявлениях АФС до конца не определена.

АФС может быть первичным или развиваться на фоне другого заболевания, чаще всего СКВ.

В терапии СКВ основная роль отводится препаратам с иммуносупрессивными свойствами: глюкокортикостероидам (ГКС), цитостатикам (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, микофенолатомофетил), аминохинолиновым средствам (хлорохин, гидроксихлорохин). ГКС короткого действия (преднизолон, метилпреднизолон) служат наиболее эффективными средствами для лечения СКВ. При высокой активности СКВ для достижения быстрого контроля за проявлениями заболевания возможно использование пульс-терапии (метилпреднизолон по 1000 мг внутривенно капельно последовательно 3 инъекции, затем ежемесячно) [4, 5].

Цитотоксические препараты используются в комплексных схемах терапии совместно с ГКС, что позволяет ускорить достижение ремиссии и снизить поддерживающую дозу ГКС. Циклофосфамид является препаратом выбора для индукции ремиссии при волчаночном нефрите и тяжелом поражении центральной нервной системы (ЦНС). Он используется совместно с ГКС в схеме комбинированной пульс-терапии и назначается по 1000 мг внутривенно капельно однократно в первый день [5].

Азатиоприн (по 50–150 мг/сут) применяется для поддержания индуцированной циклофосфамидом ремиссии люпус-нефрита, в лечении аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении, поражений кожи, генерализованной СКВ.

Микофенолата мофетил (по 1000–3000 мг/сут) назначается для терапии люпус-нефрита. Метотрексат (15–30 мг/нед) служит препаратом выбора при волчаночном артрите и поражениях кожи. Назначение гидроксихлорохина (по 200–400 мг/сут) снижает риск тромбообразования, способствует поддержанию ремиссии и предупреждению рецидивов у больных СКВ и АФА [4]. Значение иммуносупрессивной терапии в динамике АФА у больных СКВ с АФС до сих пор не определено [5, 6].

Перспективы лечения больных СКВ с АФС связаны с использованием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Ритуксимаб – химерное моноклональное антитело против антигена CD20, экспрессируемого на В-лимфоцитах, которое вводится по стандартной схеме, включающей две внутривенные инфузии по 500–100 мг с интервалом в 2 нед каждые 6 мес. Получены данные о снижении уровня АФА на фоне терапии ритуксимабом у больных СКВ. Напротив, в исследовании D. Erkan et al. не обнаружено изменения в уровне АФА на фоне лечения этим лекарственным средством у больных СКВ и АФС [7, 8]. Несмотря на доказанную эффективность ритуксимаба в лечении СКВ, опыт его применения при СКВ с АФС весьма скромен и требует дальнейшего накопления.

В комплексном лечении СКВ с целью профилактики тромбозов у пациентов с АФС назначаются антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол). При эпизодах тромбоза показаны антикоагулянты прямого действия (гепарин натрия с индивидуальным подбором дозы под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, низкомолекулярный гепарин) с дальнейшим переводом на непрямые антикоагулянты: варфарин с контролем дозы по уровню международного нормализованного отношения [4].

Представленные данные свидетельствуют об отсутствии единой точки зрения на ведение больных СКВ с АФС.

Цель исследования – оценка влияния различных схем иммуносупрессивной терапии, включая применение ГИБП в варианте блокаторов пролиферации зрелых B-лимфоцитов (ритуксимаб), на клинико-иммунологическую активность и динамику АФА у больных СКВ и СКВ с АФС.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование было включено 52 больных СКВ, проходивших лечение в Клинической ревматологической больнице № 25 (Санкт-Петербург), из них 49 (94%) женщин и 3 (6%) мужчин. Средний возраст пациентов составил 45 [18; 56] лет, средняя продолжительность заболевания – 12 [0,5; 18] лет. Медиана активности СКВ по шкале SELENA SLEDAI была высокой и составила 12,2 [5,8; 16].

Пациенты были распределены на две группы: основную группу составили 26 больных СКВ с наличием АФА, из них 19 (70%) пациентов с СКВ и АФС и 7 (30%) – с СКВ без АФС. В контрольную группу вошли 26 пациентов с СКВ без АФА. Группы были сравнимы по полу, возрасту, длительности и активности заболевания.

В зависимости от проводимой иммуносупрессивной терапии пациенты основной и контрольной групп были распределены на две подгруппы: подгруппа А (основная – 7 больных, контрольная – 7 человек) на первом этапе получала комбинированную пульс-терапию метилпреднизолоном по 1000 мг внутривенно капельно № 3 и циклофосфамидом по 1000 мг внутривенно капельно однократно. Два пациента с СКВ и АФС из основной группы получили ритуксимаб по 1000 мг внутривенно капельно 2 введения с перерывом в 2 нед.

В последующем всем пациентам подгруппы А назначался преднизолон внутрь в дозе 0,5 мг/сут с постепенным снижением до 0,2 мг/сут, плаквенил по 200 мг/сут и азатиоприн по 100 мг/сут. Подгруппа B (основная – 17 больных, контрольная – 19 человек) исходно получала комбинированную терапию внутрь: преднизолон по 1 мг/кг/сут в течение 4 нед со снижением дозы до 0,2 мг/кг/сут, плаквенил по 200 мг/сут и азатиоприн по100 мг/сут. Все пациенты с АФС (19 больных) дополнительно получали дезагрегантную терапию в виде ацетилсалициловой кислоты по 100 мг/сут.

Длительность наблюдения составила 6 мес.

В динамике оценивалась активность СКВ по шкале SELENA SLEDAI. Методом иммунофлуоресценции определялся уровень антител к двуспиральной ДНК, уровень компонентов комплемента С3 и С4 оценивался методом простой радиальной иммунодиффузии. С помощью иммуноферментного анализа проводилось определение уровня АФА: аКЛ Ig G и IgM, анти-β2-ГП-IIgGAM, волчаночного антикоагулянта, аФС-ПТ и антител к аннексину V IgG/IgM.

Анализ результатов исследования проводился с помощью программы STATISTICA 6.0, использовались методы непараметрической статистики (критерий U-теста Манна–Уитни). Уровень значимости был принят за 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Через 6 мес терапии в основной и контрольной группах показатели клинической активности СКВ по шкале SELENA SLEDA достоверно снизились по сравнению с исходными значениями и свидетельствовали о низкой активности болезни (табл. 1). В основной группе медиана активности СКВ по SLEDAI оказалась выше, чем в группе контроля (5,0 и 4,0 баллов соответственно), однако статистических различий по этому показателю выявить не удалось. Отмечены достоверно более низкие значения показателей С4 и С3 компонентов комплемента у больных СКВ и АФА по сравнению с группой СКВ без АФА (р <0,05). Напротив, уровни АФА (аКЛIgG и М, анти-β2-ГП-I и аФС-ПТ) оказались достоверно выше в основной группе, чем в группе контроля (р <0,05), хотя и не выходили за референсные значения нормы. Полученные изменения свидетельствовали о сохраняющейся иммунологической активности у больных СКВ и АФА после проведенного лечения.

Важно отметить, что через 6 мес лечения у больных СКВ с бессимптомным носительством АФА (n=7) по сравнению с больными СКВ и АФС (n=19) были выявлены статистически более низкие показатели клинико-иммунологической активности по SLEDAI (Mе=2,0 [1,0; 6,0] и Mе=8,0 [5,0; 10,0] соответственно; р=0,04), уровня аКЛ IgG (Mе=4,08 [3,31; 10,52 ] и Mе=34,78 [11,00; 62,00] Ед./мл соответственно; р=0,0004) и анти-β2-ГП-I (Mе=27,80 [12,00; 200,00] и Mе=124,00 [41,00; 200,00] Ед./мл соответственно; р=0,025). Следовательно, у больных СКВ с АФС по сравнению с больными СКВ и носительством АФА отмечается более активное течение болезни, несмотря на проводимое лечение. Этот факт свидетельствует об обоснованности применения агрессивной иммуносупрессивной терапии у пациентов с активным течением СКВ и АФС.

Сравнительная оценка клинико-иммунологических показателей у больных СКВ и СКВ с АФА, в зависимости от проводимого лечения, позволила установить, что через 6 мес терапии у пациентов, исходно получавших пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфамидом, по сравнению с больными, получавшими пероральную терапию, показатели клинической активности по шкале SELENA SLEDA оказались ниже, хотя достоверных различий по этому показателю в изучаемых группах получено не было. Важно отметить, что к концу наблюдения у больных СКВ с АФА, получавших пульс-терапию, уровень аФС-ПТ и антител к аннексину V IgM был достоверно ниже, чем у больных этой группы, получавших комбинированную терапию внутрь (p=0,01 и 0,02 соответственно) (табл. 2, рис. 1). Полученные данные позволили установить, что применение высокодозных схем комбинированной пульс-терапии эффективно снижает антителопродукцию у больных СКВ с АФА и, следовательно, приводит к уменьшению риска тромботических осложнений и улучшению прогноза этого заболевания.

Эта же тенденция наблюдалась у пациентов контрольной группы. У больных СКВ без АФА, исходно получавших пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфамидом по сравнению с больными, получавшими терапию внутрь, уровень анти-β2-ГП-I через 6 мес лечения оказался достоверно ниже (2,49 [0,08; 3,69] и 5,57 [2,78; 12,0] Ед./мл соответственно; р <0,05) (табл. 2).

Пульс-терапия ГКС и циклофосфамидом, по сравнению с пероральной иммуносупрессивной терапией у больных СКВ с АФС через 6 мес наблюдения, способствовала более значимому снижению активности СКВ по шкале SLEDAI, антител к кардиолипину IgM, IgG, аннексину V IgM и аФС-ПТ (p <0,05 соответственно) (табл. 3).

Интересно отметить, что у двух больных СКВ с АФС, получавших ритуксимаб, после 2 инфузий показатели активности СКВ по шкале SLEDAI снизились более чем в 3 раза (с 14,2 до 4,6 и с 12,8 до 4,1 баллов), уровень аФС-ПТ снизился почти в 5 раз (с 4,97 до 0,00 и с 5,01 до 0,00 Ед./мл), а уровень антител к аннексину V IgM − более чем в 10 раз (с 1,12 до 0,00 и с 0,97 до 0,00 Ед./мл). Можно предположить, что применение ритуксимаба у больных СКВ с АФС является эффективным методом иммуносупрессивной терапии, однако эти данные требуют дальнейшего подтверждения на большем количестве наблюдений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

  1. У больных СКВ с АФС, по сравнению с больными СКВ без АФС, наблюдается более значимая клиническая активность заболевания по шкале SLEDAI и высокий уровень аКЛ IgG и анти-β2-ГП-I.
  2. При активном течении СКВ с АФС применение интенсивных схем иммуносупрессивной терапии, включающих комбинированную пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфамидом, способствует существенному снижению клинической активности болезни по шкале SLEDAI и уровня АФА (аФС-Пт, антител к аннексину IgM, анти-β2-ГП-I), что приводит к уменьшению риска тромботических осложнений и улучшению прогноза этого заболевания.
  3. У двух больных СКВ с АФС, получивших 2 инфузии ритуксимаба, через 6 мес наблюдения показатели активности СКВ по шкале SLEDAI снизились более чем в 3 раза, уровень аФС-ПТ – в 5 раз, а уровень антител к аннексину V IgM − более чем в 10 раз. Полученные данные о высокой эффективности ритуксимаба у больных СКВ с АФС требуют дальнейшего подтверждения на большем количестве наблюдений.


Literature


  1. Ng M. et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet. 2014; 384(9945): 766–81.

  2. Муромцева Г.А. с соавт. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012–2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014; 13(6): 4–11.

  3. World Health Organisation. Global Health Risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks (2009). http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/global_health_risks/en/index.html World Health Organization Media Centre. Obesity and overweight. Fact sheet no Geneva: World Health Organization; 2013.

  4. James W.P.T., Jackson-Leach R., Mhurdu C.N. et al. Overweight and obesity. In comparative quantification of health risks: Global and regional burden of disease attributable to selected major risk factors. Eds. Ezzati M., Lopez A.D., Rodgers A., Murray C.J.L. WHO, Geneva, 2003.

  5. Ligibel J.A. et al. American Society of Clinical Oncology position statement on obesity and cancer. Journal of Clinical Oncology. 2014; 32(31): 3568–74.

  6. Yang W-S., Chen M-H., Lee W-J. et al. Adiponectin mRNA levels in the abdominal adipose depots of nondiabetic women. Int. J. Obesity. 2003; 27(8): 896–900.

  7. Jungheim E.S. et al. Obesity and reproductive function. Obstetrics and gynecology clinics of North America. 2012; 39(4): 479–93.

  8. Бирюкова Е.В., Соловьева И.В. Эффективная фармакотерапия ожирения – залог успешного лечения заболеваний, связанных с лишним весом. Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. 2013; 3(29): 18–28.

  9. Hirsch J., Batchelor B. Adipose tissue cellularity in obesity. Clin Endocrinol Metab. 1976; 5(2): 299–311.

  10. Weisberg S.P., McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112: 1796–1808.

  11. Xu H., Barnes G.T., Yang Q. et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest. 2003; 112: 1821–30.

  12. Fried S.K., Bunkin D.A., Greenberg A.S. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by glucocorticoid. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 847–50.

  13. Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S. et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature. 2001; 409: 307–12.

  14. Miyazaki Y., Mahankali A., Matsuda M. etal. Improved glycemic control and enhanced insulin sensitivity in type 2 diabetic subjects treated with pioglitazone. Diabetes Care. 2001; 24: 710–19.

  15. Goldberg R.B., Kendall D.M., Deeg M.A. et al. GLAI Study Investigators. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care. 2005; 28: 1547–54.

  16. Straznicky N.E., Grima M.T., Sari C.I. et al. A randomised controlled trial of the effects of pioglitazone treatment on sympathetic nervous system activity and cardiovascular function in obese subjects with metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: E1701–07.

  17. Miyazaki Y., Mahankali A., Matsuda M. et al. Effect of pioglitazone on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 2784–91.

  18. Lean M.E.J., Leslie W.S., Barnes A.C. et al. Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May; 7(5): 344–55.

  19. Tricco A.C., Ivers N.M., Grimshaw J.M. et al. Effectiveness of quality improvement strategies on the management of diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012; 379: 2252–61.

  20. Del Prato S., Felton A.M., Munro N. et al. Improving glucose management: ten steps to get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal. Int J Clin Pract. 2005; 59: 1345–55.

  21. Mudaliar S., Alloju S., Henry R.R. Can a shift in fuel energetics explain the beneficial cardiorenal outcomes in the EMPA-REG OUTCOME study? A Unifying Hypothesis. Diabetes Care. 2016; 39(7): 1115–22.

  22. Ali M.K., Bullard K.M., Saaddine J.B. et al. Achievement of goals in U.S. diabetes care, 1999–2010. N Engl J Med. 2013; 368: 1613–24.

  23. North American Association for the Study of Obesity (NAASO) and the National Heart. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report. Bethesda, Md: National Institutes of Health; 1998. NIH publication 98–4083.

  24. The DCCT Research Group. Weight gain associated with intensive therapy in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care. 1988; 11: 567–73.

  25. Yeo G., Heisler L. Unraveling the brain regulation of appetite: lessons from genetics. Nat Neurosci. 2012; 15: 1343–49.

  26. Lam D., Garfield A., Marston O. et al. Brain serotonin system in the coordination of food intake and body weight. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 97: 84–91.

  27. Dedov I.I., Melnichenko G.A., Troshina E.A., Mazurina N.V., Galieva M.O. Body weight reduction associated with the sibutramine treatment: overall results of the PRIMAVERA primary health care trial. Obes Facts. 2018; 11: 335–43.

  28. Дедов И.И., Романцова Т.И., Шестакова М.В. Рациональный подход к терапии пациентов с СД 2 и ожирением: итоги всероссийской наблюдательной программы «АВРОРА». Ожирение и метаболизм. 2018; 15(4): 48–58.

  29. Ashrafian H., le Roux C.W., Darzi A., Athanasiou T. Effects of bariatric surgery on cardiovascular function. Circulation. 2008; 118: 2091–2102.

  30. Treadwell J.R., Turkelson C.M. Systematic review of bariatric surgery. JAMA. 2005; 293: 1726.

  31. Gloy V.L., Briel M., Bhatt D.L. et al. Bariatric surgery versus non-surgical treatment for obesity: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2013; 347: f5934.

  32. Vest A.R., Heneghan H.M., Schauer P.R. et al. Surgical management of obesity and the relationship to cardiovascular disease. Circulation. 2013; 127: 945–59.

  33. Sjostrom L., Peltonen M., Jacobson P. et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA. 2012; 307: 56–65.

  34. Adams T.D., Gress R.E., Smith S.C. et al. Long-term mortality after gastric bypass surgery. N Engl J Med. 2007; 357: 753–61.

  35. Buchwald H., Avidor Y., Braunwald E. et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2004; 292: 1724–37.

  36. Rubino F., Schauer P.R., Kaplan L.M. et al. Metabolic surgery to treat type 2 diabetes: clinical outcomes and mechanisms of action. Annu Rev Med. 2010; 61: 393–411.

  37. Салухов В.В., Блэк М.С., Барсуков А.В. с соавт. Перспективы бариатрических вмешательств у пациентов с метаболическим синдромом. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 83–89.

  38. Heneghan H.M., Meron-Eldar S., Brethauer S.A. et al. Effect of bariatric surgery on cardiovascular risk profile. Am J Cardiol. 2011; 108: 1499–1507.

  39. Vest A.R., Heneghan H.M., Agarwal S. et al. Bariatric surgery and cardiovascular outcomes: a systematic review. Heart. 2012; 98:1763–77.

  40. Sjostrom L. Review of the key results from the Swedish Obese Subjects (SOS) trial – a prospective controlled intervention study of bariatric surgery (Review). J Intern Med. 2013; 273: 219–34.

  41. Plecka Ostlund M., Marsk R., Rasmussen F. et al. Morbidity and mortality before and after bariatric surgery for morbid obesity compared with the general population. British Journal of Surgery. 2011; 98: 811–16.

  42. Chang S.H., Stoll C.R., Song J. et al. The effectiveness and risks of bariatric surgery: an updated systematic review and meta-analysis, 2003-2012. JAMA Surg. 2014; 149: 275–87.

  43. Tack J., Arts J., Caenepeel P. et al. Pathophysiology, diagnosis and management of postoperative dumping syndrome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009; 6(10): 583–90.


About the Autors

Irina B. Belyaeva, MD, professor of the Department of therapy and rheumatology named after E.E. Eichwald of I.I. Mechnikov North-Western State medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 191015, St. Petersburg, 41 Kirochnaya Str. Tel.: +7 (812) 273-93-98. E-mail: belib@mail.ru
Vadim I. Mazurov, MD, academician of the Russian Academy of Sciences, professor, head of the Department of therapy and rheumatology named after E.E. Eichwald of I.I. Mechnikov North-Western State medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Chief physician of St. Petersburg. Address: 191015, St. Petersburg, 41 Kirochnaya Str. Tel.: +7 (921) 951-71-88. E-mail: vadim.mazourov@szgmu.ru
Elizaveta A. Belolipetskaya, graduate student of the Department of therapy and rheumatology named after E.E. Eichwald of I.I. Mechnikov North-Western State medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 191015, St. Petersburg, 41 Kirochnaya Str. Tel.: +7 (812) 273-93-98. E-mail: lisa_osutina@list.ru
Sergey V. Lapin, PhD, head of the laboratory for autoimmune diseases diagnostics of Acad. I.P. Pavlov First St. Petersburg state medical university of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, St. Petersburg, 6/8 Leo Tolstoy Str., building 28. E-mail: svlapin@mail.ru
Olga Yuryevna Tkachenko, immunologist at the Autoimmune disease diagnostic laboratory of the First St. Petersburg State medical University named after Acad. I.P. Pavlova of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, St. Petersburg, 6/8 Leo Tolstoy Str., building 28. E-mail: autoimmun@mail.ru
Veronika I. Guseva, immunologist at the Autoimmune disease diagnostic laboratory of Acad. I.P. Pavlov First St. Petersburg State medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, St. Petersburg, 6/8 Leo Tolstoy Str., building 28. E-mail: autoimmun@mail.ru
Oksana V. Inamova, PhD, Chief physician of Clinical Rheumatological Hospital No. 25. Address: 190068, St. Petersburg, 30 Bolshaya Podyachnaya Str. Tel.: +7 (812) 338-00-42. E-mail: b25@zdrav.spb.ru


Similar Articles

Back to Content

Бионика Медиа