Регулярный кашель, продукция мокроты вместе с нарушениями бронхиального клиренса – значимые элементы в патофизиологии многих тяжелых легочных состояний. Они являются показанием к назначению мукоактивных препаратов, основной механизм действия которых состоит в модификации продукции мокроты, ее состава и взаимодействия с эпителием бронхов и бронхиол. Несмотря на обширную врачебную практику и разнообразные клинические исследования, лечение кашля до сих пор остается клинической головоломкой из-за отсутствия конкретики в алгоритмах терапии. Более того, некоторые концепции, например, сухого и влажного кашля, вызывают недоумение.

Сухой кашель рассматривается как клинический феномен, не сопровождающийся экспекторацией (откашливанием) мокроты. Но означает ли это, что не происходит ее гиперсекреция? Этот вопрос важен, поскольку современные доказанные представления о воспалительной реакции напрямую связаны как раз с гиперсекрецией слизи в бронхиальном дереве. Немаловажно знать и то, нужно ли подавлять сухой кашель или, наоборот, содействовать ему? Особый интерес в этом контексте представляет сама лекарственная доктрина: лечить или не лечить?

Говоря о влажном кашле, имеют в виду клинический феномен, при котором пациент откашливает мокроту. Но значит ли это, что у всех больных с хронической легочной патологией и продуктивным кашлем всегда возможно получить мокроту (например, для анализа)? На практике мы знаем, что это далеко не так. При этом существующее объяснение факта «внезапного исчезновения» мокроты, связанное с ее вязкостью и составом, несостоятельно. Вопросы стимуляции или подавления продуктивного кашля, назначения прямых или непрямых муколитиков, длительности мукоактивной терапии остаются актуальными.

Поиск ответов на эти «простые» вопросы приводит нас к умозаключению, что нет необходимости разделять кашель на сухой или влажный, поскольку с клинической точки зрения это не принципиально. Любой сухой кашель становится влажным, и наоборот, если меняются механизмы мукоцилиарного клиренса (МЦК) в бронхиальном дереве под действием внешних и внутренних факторов. Важно знать другое: как нормализовать дренажную функцию бронхиального дерева, стимулировать МЦК, добиваясь разжижения мокроты, очищения от слизи, протекции против провоцирующих воспаление агентов. Именно такие знания, достоверно подтвержденные в ходе рандомизированных клинических исследований, служат основой для создания современной стратегии муколитической терапии кашля.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ КАШЛЯ

Обычно поводами для обращения к врачу становятся мучительный характер кашля, нарушающий качество жизни, и/или появление других легочных симптомов. Кашель определяется как рефлекторный толчкообразный форсированный звучный выдох при спастически сомкнутых голосовых складках [1]. Он возникает при раздражении кашлевых рецепторов, расположенных в слизистой оболочке гортани, трахеи, бронхов, плевры, носа, ушей, перикарда, пищевода под влиянием различных факторов (вдыхание аэрополлютантов, табачного дыма, затекание назального секрета, измененная мокрота, воспаление слизистых дыхательных путей) [2].

Кашлевые рецепторы подразделяют на быстро адаптирующие (ирритантные), реагирующие на механические, термические, химические раздражители, и C-рецепторы, которые стимулируются медиаторами воспаления: простагландинами, брадикининами, субстанцией P (нейропептидом, оказывающим стимулирующее действие на секрецию слизи бокаловидными клетками и слизистыми железами, усиливающим проницаемость микрососудов, экссудацию плазмы в просвет дыхательных путей, увеличивающим выраженность воспалительного отека в слизистой бронхов и дегрануляцию тучных клеток, что приводит к высвобождению биологически активных веществ, обладающих провоспалительным эффектом). Импульс, возникший при раздражении рецепторов, передается через афферентные волокна блуждающего нерва в кашлевой центр, расположенный в продолговатом мозге. Рефлекторная дуга замыкается эфферентными волокнами блуждающего, диафрагмального и спинальных нервов, идущих к мышцам грудной клетки, диафрагмы и брюшного пресса, сокращение которых приводит к закрытию голосовой щели с последующим ее открытием и выталкиванием воздуха с большой скоростью, что и является кашлем [3].

Распространенные причины кашля приведены в таблице 1.

КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ КАШЛЯ

Кашель служит основным симптомом, указывающим на необходимость очистки дыхательных путей и стимуляции мукоцилиарного клиренса (МЦК). Кашель в зависимости от разных критериев подразделяют на [3]:

• непродуктивный (сухой) и продуктивный (влажный);
• эпизодический, кратковременный, приступообразный и постоянный;
• острый (<3 нед), затяжной (от 3 до 8 нед), хронический (>8 нед).

Острый кашель наиболее часто выступает одним из основных симптомов простуды и сопровождается заложенностью носа, ринореей, чувством першения в горле. Современное определение простуды как «острого инфекционного заболевания, ведущей причиной которого являются риновирусы или коронавирусы, с обязательным поражением верхних дыхательных путей, в том числе носа, горла, придаточных пазух носа, слуховых труб, трахеи, гортани и бронхов» принято в 2006 г. и вошло в анналы известных энциклопедических изданий [5]. Исследование «Заботящиеся о своем здоровье», проведенное в 2019 г. в формате 18 090 онлайн-интервью в 9 странах (Франция, Германия, Италия, Россия, Япония, Бразилия, Австралия, Мексика, США) среди лиц в возрасте 18 лет и старше [6], принесло следующие результаты:

1. у 75% опрошенных кашель мешал работе минимум 1 раз в 12 мес;
2. у 79% простуда мешала работе минимум 1 раз в 12 мес;
3. 44% присутствовали на работе за последний месяц с простудой/кашлем;
4. 75% утверждали, что простуда/кашель негативно отражаются на их продуктивности.

Интересно, что при простуде за короткий промежуток времени (от 2 до 3 дней) острый сухой кашель станет влажным при условии, что его причиной не является бактериальная флора (например, коккобацилла Bordetella pertussis, открытая в 1906 г. Ж. Борде). Почему происходит такая метаморфоза? Ответ скрыт в правильной оценке воспаления в дыхательных путях (гиперсекреция слизи, отек стенки, нарушение дренажа) и сути кашля как рефлекторного выдоха. Чем сильнее протекает воспаление в бронхоальвеолярном дереве, тем быстрее кашель становится продуктивным. На наш взгляд, деление кашля на продуктивный и непродуктивный разумно лишь при хроническом процессе, когда продукция мокроты выступает важным критерием предсказания исхода заболевания (например, при хронической обструктивной болезни легких).

По нашему убеждению, разумного обоснования назначения лекарственных препаратов, которые прекращают, подавляют, ослабляют защитный механизм кашля при простуде и других состояниях, вызывающих острый кашель, не существует. Исключением, пожалуй, служат лишь нечастые ситуации с надсадным изнуряющим непродуктивным кашлем (коклюш, опухоли гортани и др.). Препятствование нормализации клиренса слизи, изгнанию поллютанта, патогенного фактора и/или микробного агента приведет к нарастанию тяжести заболевания. Поэтому разумнее воздействовать на острый кашель с позиции уменьшения отека и воспаления, регулирования МЦК, формирования защитного барьера. Это неизбежно сделает кашель менее интенсивным и тревожащим пациента, а впоследствии (при компенсации процесса) полностью его устранит.

Хроническим называют кашель длительностью более 8 нед. Такое жесткое деление на границе 8-й недели на практике является условным, т.е. острый и хронический кашель могут сочетаться и/или перекрещиваться во времени. Например, развившийся при простуде кашель (первоначально острый) в ряде случаев может продолжается свыше 3 нед по причине воспаления с гиперреактивностью бронхов. Впоследствии он будет расцениваться как хронический. С другой стороны, кашель у больных хроническим бронхитом в период обострения заболевания при правильном лечении существует короткое время (менее 3 нед), хотя и повторяется неоднократно в течение года. Согласно определению ВОЗ, хронический бронхит – заболевание, ведущим клиническим признаком которого служит продуктивный кашель, наблюдаемый суммарно ≥3 мес в течение одного года на протяжении двух последовательных лет и более при исключении известных заболеваний сердечно-сосудистой или бронхолегочной системы [7]. Вот почему ряд авторов предлагает дополнительно выделять затяжной кашель продолжительностью 3–8 нед, а хроническим считать кашель строго >8 нед. На практике такое деление позволяет выстраивать более эффективную лекарственную терапию [3, 4].

В подавляющем большинстве случаев хронический кашель продуктивный. Он сопровождается экспекторацией мокроты – откашливанием избытка бронхиальной слизи, гноя, продуктов тканевого распада. Эффективность выделения мокроты зависит от различных причин: фазы течения того или иного заболевания (пневмонии, бронхита, бронхиальной астмы), локализации процесса (паренхима легкого, бронх, плевра), реологии и вязкости слизи. Важно знать, что в ряде случаев продуктивный кашель оказывается не эффективным (не выполняющим дренажную функцию) и ошибочно расценивается специалистами как сухой. Возможные причины такой ошибки отражены в таблице 2.

Необходимо помнить, что в некоторых клинических ситуациях (при переломе ребер, других травматических повреждениях грудной клетки, после перенесенных хирургических вмешательств на органах грудной клетки и брюшной полости) больные произвольно противятся кашлю, поскольку он вызывает у них острую боль.

Существующая концепция терапии хронического кашля в основном построена на разжижении слизи и не учитывает необходимости восстановления прочих условий для экспекторации мокроты. Предлагаемые нами алгоритмы муколитической терапии кашля основываются на принципе «чистые легкие не болеют». Такой лозунг хотя и пронизан некоторым пафосом, но полностью отражает смысл и дух такой терапии. Мы убеждены, что при лечении хронического кашля необходимо учитывать «природу» и особенности базового заболевания, устранять причины «мукоцилиарной неэффективности» хронического кашля.

СТРАТЕГИЯ МУКОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ КАШЛЯ

Особая роль в терапии острого и хронического кашля отводится препаратам группы экспекторантов, которые активно влияют на базовые механизмы физиологической продукции и транспорта бронхиальной слизи. Эта группа лекарственных средств разнородна, многообразна по своим механизмам действия, имеет сложное классификационное деление. Зачастую практикующему врачу затруднительно принять аргументированное решение при выборе препарата, особенно зная правило Nihil aeque sanitatem impedit, quam remediorum crebra mutatio («Ничто так не мешает здоровью, как частая смена лекарств»). К сожалению, существующая на сегодняшний день практика терапии кашля длительностью свыше 3 нед включает смену трех и более лекарственных препаратов разных групп. Понимая особенности и руководствуясь знанием о достоверных механизмах острого и хронического кашля, полученных в ходе клинических исследований, мы постарались ответить на важный клинический вопрос: «Каково оно, современное лекарство от кашля?».

Совершенно очевидно, что это должен быть муколитик, обладающий выраженным клиническим действием, воздействующий на основные звенья нарушения МЦК в бронхоальвеолярном дереве, имеющий универсальное действие у взрослых и детей, эффективный при острой и хронической патологии и разнообразный в своих формах доставки.

Муколитические особенности амброксола

Особый интерес и пристальное внимание в контексте сказанного вызывает лекарственное средство амброксол, особенно его ретардная форма Mucosolvan® Retard (Лазолван® МАКС). Амброксол является восьмым метаболитом бромгексина с выраженным стимулирующим влиянием на МЦК, с вновь открытыми уникальными свойствами в ходе современных клинических исследований. Установлено, что он обладает выраженными муколитическими и секретомоторными свойствами [8], восстанавливает физиологические механизмы очистки дыхательных путей, способствует предотвращению прилипания вязкого секрета, снижает сопротивление дыхательных путей и способствует бронхоальвеолярной аэрации [9]. Благодаря своим протективным механизмам, ретардный амброксол в состоянии восстанавливать и улучшать защиту легких от инфекции (естественные защитные силы) [10]. Амброксол оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие [11], которые полезны в уравновешивании воспалительных реакций, облегчении симптомов кашля и простуды. Также он проявляет местный обезболивающий эффект [12], что делает его эффективным в терапии острой неосложненной боли в горле.

Отдельно необходимо остановиться на свойствах амброксола, доказанных в ходе масштабных рандомизированных клинических исследований с позиции «добросовестной клинической практики» (GCP). В них подтверждена высокая эффективность этого лекарственного средства при респираторных заболеваниях с гиперсекрецией мокроты (хроническая обструктивная болезнь легких) [13] и обострениях хронического бронхита [14]. Высокая клиническая эффективность амброксола установлена у пациентов с муковисцидозом [15], в терапии новорожденных с респираторным дистресс-синдромом [16]. Уникальные механизмы действия амброксола нашли свое подтверждение также при лечении пациентов с бронхиальной астмой [17], профилактике бронхолегочных осложнений после торакальных операций [18], терапии легочных альвеолярных протеинозов [19] и ряда острых заболеваний верхних и нижних дыхательных путей [20]. Отдельного внимания заслуживает способность препарата блокировать мембраносвязанную сериновую протеазу (TMPRSS2), не позволяя вирусу SARS-CoV2 (коронавирус) проникать в клетку [21], и возможность его ретардной формы (Mucosolvan® Retard) длительно поддерживать хорошую функциональность респираторной системы [22].

Алгоритмы муколитической терапии амброксолом

В ходе многолетней врачебной практики амброксол был признан субстанцией, обладающей выраженным муколитическим, секретомоторным действием, восстанавливающей физиологические механизмы очистки дыхательных путей, способствующей предотвращению прилипания вязкого секрета, снижению сопротивления дыхательных путей и усилению бронхоальвеолярной аэрации. Исходя из его терапевтических свойств, амброксол включен в стандарты первичной медико-санитарной помощи пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), хроническим бронхитом, пневмонией, бронхоэктатической болезнью [23]. При этом отдельную группу составляют пациенты, нуждающиеся в поддержании «бронхиальной гигиены» [24].

Небулайзерный способ доставки лекарства предпочтителен, поскольку позволяет избегать побочных эффектов. Чем выше концентрация, тем более выражены эффекты амброксола. Рекомендуется инициировать терапию амброксолом с небулайзерного пути доставки (рис.). Мелкая дисперсия и высокая респирабельная фракция обеспечивают проникновение амброксола в дистальные отделы бронхов, позволяя реализовывать прямое муколитическое, секретомоторное, противовоспалительное и антиоксидантное действия [25].

Ретардные формы амброксола целесообразно использовать для противовоспалительной и антиоксидантной терапии пациентов с ХОБЛ. Действие амброксола по защите легочной ткани начинается на 2–3-й неделе терапии, в связи с чем рекомендуется длительная схема применения его пролонгированных форм– от 1 до 12 мес в среднесуточной дозе 75–120 мг/сут. Безопасность и эффективность такой терапии доказаны в исследовании AMETHIST [26].

Лечение амброксолом показано при остром поражении легких (остром респираторном ди­стресс-синдроме), когда воздействие на сурфактантную систему становится приоритетной задачей. В таких случаях целесообразна как внутривенная, так и ингаляционная доставка препарата в течение 6–8 мес. Рекомендуется использовать среднесуточные терапевтические дозы лекарства, исходя из массы тела пациента [27].

Необходимость терапии амброксолом существует и у пациентов с пневмонией. Такая стратегия прекрасно сочетается с антибактериальной терапией, поскольку способствует повышению концентрации противомикробных средств в пораженном легком. Очевидно, что длительность такой терапии должна превышать 1 нед. В подобных случаях целесообразно ожидать реализации антиоксидантных и противовоспалительных эффектов амброксола. Применение указанной схемы в течение 1 мес формирует устойчивую барьерную защиту у лиц, перенесших пневмонию. Доказано уменьшение частоты рецидивов вирусных инфекций и простудных заболеваний у таких пациентов [28].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Кашель, особенно долгий, мучительный, нарушающий качество жизни, – одна из самых частых причин обращения к врачу. Острый кашель, сопровождающий инфекции верхних дыхательных путей, обычно разрешается самостоятельно, но может потребовать медицинских вмешательств. Хронический кашель выступает симптомом многих серьезных хронических респираторных заболеваний, требующих эффективной терапии. На наш взгляд, современная клиническая стратегия мукоактивной терапии в первую очередь зависит от особенностей заболевания и фармакокинетики препаратов, установленных в ходе современных клинических исследований [29]. С другой стороны, она определяется клиническими рекомендациями и практическими приемами, позволяющими практикующему врачу достигнуть высокой результативности терапии кашля и нарушений МЦК при легочных заболеваниях, сопровождающихся выделением вязкой мокроты и расстройствами базового физиологического механизма транспорта бронхиального секрета.