Cytokine storm scale as a prognostic tool of course of viral pneumonia in COVID-19


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2021.6.42-50

Tkachenko O.Yu., Pervakova M.Yu., Lapin S.V., Masing A.V., Moshnikova A.N., Kuznetsova D.A., Kholopova I.V., Blinova T.V., Surkova E.A., Polushin Yu.S., Afanasiev A.A., Shlyk I.V., Gavrilova E.G., Kornilova E.A., Ivannikova D.A., Trophimov E.A., Mazurov V.I.

1) I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia; 2) I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Saint Petersburg
Abstract. The aim of the study is to validate the cytokine storm scale (CSS) in a cohort of patients with COVID-19-associated pneumonia to confirm its diagnostic and informative value.
Material and methods. The study included 48 patients with COVID-19-associated pneumonia who were admitted to hospital for treatment, and 73 intensive care unit (ICU) patients. The levels of interleukin 6 (IL-6), interleukin 8 (IL-8), interleukin 18 (IL-18), interleukin 10 (IL-10) and procalcitonin (PCT) were measured using enzyme immunoassay, and CSS was calculated. For each biomarker, grade marks were calculated in the range from 1 to 3: at the border concentration of the studied index, 1 grade mark was awarded, with an average – 2, with a high – 3 (normal values were corresponded to 0 marks). A CSS score of more than 6 was associated with a high risk of adverse COVID-19 outcome.
Results. When assessing the informativeness of CSS indexes concerning mortality prediction, it was found that it had high sensitivity (78,79%; 95% CI: 0,61–0,91) and specificity (81,12%; 95% CI: 71,24–88,80). Also CSS positively and statistically significantly correlated with the NEWS2 scale (0,58; 95% CI: 0,35–0,75), degree of pulmonary damage according to computer tomography data (0,46; 95% CI: 0,20–0,67 ) and the percentage of pulmonary tissue damage (0,38; 95% CI: 0,01–0,61).
Conclusion. The developed CSS has a sufficiently high predictive information value in relation to the risk of an unfavorable prognosis of COVID-19 clinical course. The combined prognostic capabilities of the cytokines IL-6, IL-18, IL-10 and PCT, integrated into a single index, make it more likely to identify patients of high risk of death in case of COVID-19-associated pneumonia.

Коронавирусная инфекция 2019 года (COVID- 19), вызванная новым коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), охватывает широкий спектр клинических проявлений – от бессимптомного носительства до критического состояния с большой вероятностью летального исхода [1–3]. Тяжесть COVID-19 обусловлена повышенным уровнем медиаторов воспаления, таких как интерлейкин 6 (ИЛ-6), интерлейкин 8 (ИЛ-8), интерлейкин 18 (ИЛ-18), интерлейкин 10 (ИЛ-10), интерлейкин 1β (ИЛ-1β), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО- α), интерферон γ (ИФН γ), моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (МХБ-1) [4–6]. Высокая смертность, связанная с COVID-19, обусловлена гипервоспалительными реакциями и неконтролируемым иммунным ответом, развивающимися в рамках «цитокинового шторма» (ЦШ).

Гетерогенность течения болезни представляет собой серьезную проблему в плане прогнозирования и лечения пациентов с COVID-19. Это послужило основанием для разработки и адаптации целого ряда оценочных индексов течения новой коронавирусной инфекции: индекса тяжести пневмонии, шкал оценки тяжести пневмонии CURB-65 и CRB-65, A-DROP и SMART-COP и тяжести состояния пациента NEWS2, qSOFA, а также новых шкал оценки тяжести COVID-19, основанных на демографических данных, наличии сопутствующих заболеваний, результатах инструментальных исследований, уровнях сатурации и лабораторных показателях активности воспалительного процесса [7].

В ранее опубликованной статье мы предложили использование шкалы цитокинового шторма (ШЦШ) и представили данные течения первой волны COVID-19 в Санкт-Петербурге с 25.05. по 25.07.2020 [8]. Нами было проведено обследование 226 пациентов с COVID-19, 36 (16%) из которых имели неблагоприятный прогноз. Исследуемая когорта включала 138 (61%) мужчин и 88 (39%) женщин, средний возраст которых составил 56,82±13,9 (от 23 до 87 лет). Наряду с этим были собраны демографические и клинические характеристики, радиологические данные, основные лабораторные показатели, а также результаты оценки тяжести состояния пациента NEWS2 и SOFA. Поскольку уровни ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18 и прокальцитонина (ПКТ) были связаны с тяжестью заболевания и коррелировали с клиническими шкалами NEWS2 и SOFA, они были интегрированы в 12-балльную шкалу, названную ШЦШ. Согласно ROC-анализу, площадь под кривой для ШЦШ составила 0,90 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,84–0,95) с чувствительностью 83,33 (95% ДИ: 62,62–95,26) и специфичностью 84,82 (95% ДИ: 76,81–90,90), что превышало аналитические характеристики каждого из цитокинов в отдельности, а также другие исследуемые лабораторные маркеры. Показатели ШЦШ были значительно выше у пациентов старше 65 лет по сравнению с молодыми пациентами, при этом была установлена ассоциация между высоким количеством баллов и наличием сопутствующих заболеваний. Целью настоящего исследования стала валидация ШЦШ на когорте больных с COVID-19-ассоциированной пневмонией для подтверждения ее диагностической значимости и информативности.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование было включено 48 пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией, поступивших для лечения в стационар, и 73 человека, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). При обследовании этой группы больных учитывались клинические проявления заболевания, лабораторные и рентгенологические показатели, а также значения шкалы оценки тяжести COVID-19 NEWS2, включающей частоту дыхательных движений в минуту, показатели сатурации, температуру тела, систолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений и изменение уровня сознания.

Образцы венозной крови собирали утром натощак через сутки после поступления пациентов в стационар с последующим исследованием уровней ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-10 и ПКТ с помощью иммуноферментного анализа (коммерческие наборы производства «Вектор-Бест», Россия). Наряду с этим, всем пациентам проводился расчет ШЦШ, включающих ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-10 и ПКТ. Для каждого биомаркера рассчитывались баллы в диапазоне от 1 до 3: при пограничной концентрации исследуемого показателя начислялся 1 балл, при средней – 2, при высокой – 3 (нормальные значения соответствовали 0 баллов). При сумме баллов более 6 прогнозировался высокий риск неблагоприятного исхода заболевания. Уровни ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-10 и ПКТ, а также соответствующие им баллы приведены в таблице 1.

44-1.jpg (184 KB)

Для статистического анализа использовалось программное обеспечение Graphpad Prism 8.2. Непрерывные и категориальные переменные были представлены как медиана (IQR) и n (%) соответственно. U-критерий Манна–Уитни, критерий χ² или точный критерий Фишера применялись для сравнения непрерывных и категориальных переменных. Прогностическая ценность цитокинов и ШЦШ была оценена путем измерения площади под ROC кривой (AUROC).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В период «второй волны» эпидемии коронавирусной инфекции в Санкт-Петербурге с ноября 2020 г. по январь 2021 г. было проведено обследование 121 пациента с COVID-19-ассоциированной пневмонией (диагноз был подтвержден путем выявления нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции с использованием мазков из ротоглотки и носоглотки). Среди пациентов, проходивших стационарное лечение по поводу COVID-19-ассоциированной пневмонии, нами была выделена когорта из 27 мужчин и 21 женщины (48 человек) в возрасте от 38 до 88 лет, составивших первую группу. Во вторую группу вошли 73 пациента (43 мужчины и 30 женщин в возрасте от 37 до 86 лет) с тяжелым и критичным течением COVID-19-ассоциированной пневмонии, находящихся в ОРИТ. Демографические характеристики обследованных и процент летальных исходов отражены в таблице 2.

У пациентов, находящихся в ОРИТ, концентрации всех компонентов ШЦШ – ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-10 и ПКТ – были достоверно выше, чем у больных первой группы (рис. 1). Медиана для ИЛ-6 в первой группе пациентов составила 12,11 нг/ мл, а у больных в ОРИТ – 32,00 пг/мл (p <0,0001; 95% ДИ: 8,88–47,35). Медиана уровня ИЛ-18 в двух группах составила 454,2 и 674,1 пг/мл соответственно (p <0,0001; 95% ДИ 118,80–349,40), а ИЛ-10 – 10,12 и 16,92 пг/мл (p=0,0053; 95% ДИ 1,68–9,99).

45-1.jpg (160 KB)

Показатели ШЦШ (от 0 до 12 баллов) во второй группе обследованных и у больных с летальными исходами были достоверно выше, чем у пациентов первой группы. Пациенты, набравшие 6 баллов и более, имели высокий риск неблагоприятного исхода заболевания (рис. 2).

46-1.jpg (63 KB)Согласно ROC-анализу, площадь под кривой для ШЦШ оказалась больше, чем для каждого из четырех маркеров в отдельности (AUC 0,85; 95% ДИ: 0,77–0,92; p <0,001). Для сравнения прогностической ценности ШЦШ и других провоспалительных и общелабораторных биомаркеров были построены ROC-кривые уровней Д-димера, лейкоцитов, ферритина и лактатдегидрогеназы (рис. 3). Площадь под кривой была наибольшей для лактатдегидрогеназы и составила 0,80 (95% ДИ: 0,70–0,90). При диагностике критического COVID-19 площадь под кривой для лейкоцитов составила 0,64 (95% ДИ: 0,51–0,77), для Д-димера – 0,77 (95% ДИ: 0,65–0,89). Для ферритина этот показатель был равен 0,78 (95% ДИ: 0,68–0,87). При оценке информативности показателей ШЦШ в отношении прогноза летального исхода (табл. 3) было установлено, что она имела достаточно высокую чувствительность (78,79 %; 95% ДИ%: 0,61–0,91) и специфичность (81,12%; 95% ДИ: 71,24–88,80).

Был выполнен корреляционный анализ методом Спирмена, и построена корреляционная матрица между ШЦШ и такими показателями, как длительность кислородотерапии и сатурация, степень поражения легких в соответствии с результатами компьютерной томографии (КТ) грудной клетки, а также интегративной шкалой NEWS2 у пациентов первой группы. ШЦШ положительно и статистически значимо коррелировала со шкалой NEWS2 (0,58; 95% ДИ: 0,35–0,75), степенью поражения легких по КТ (0,46; 95% ДИ 0,20–0,67) и процентом поражения легочной ткани (0,38; 95% ДИ 0,01–0,61) (рис. 4).

46-2.jpg (190 KB)

47-1.jpg (109 KB)

ОБСУЖДЕНИЕ

Вирусная пневмония при COVID-19 сопровождается выраженными клиническими и лабораторными проявлениями синдрома ЦШ. SARS-CoV-2 не только активирует противовирусный иммунный ответ, но также может вызывать неконтролируемые системные воспалительные реакции, характеризующиеся высвобождением провоспалительных цитокинов у пациентов с тяжелой формой COVID-19; это приводит к лимфопении, дисфункции лимфоцитов, аномалиям гранулоцитов и моноцитов. Провоспалительные цитокины ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18, ФНО-α, хемокины (ХБМ-1) и воспалительный белок макрофагов 1-альфа, а также противовоспалительный цитокин ИЛ-10 значительно повышены у пациентов с тяжелой формой COVID-19 и умерших пациентов по сравнению с более легкими формами SARS-CoV-2 инфекции [9]. Повреждение легких является одним из последствий ЦШ, который может перерасти в острое повреждение легких или острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), который выступает основной причиной смерти от COVID-19. Хотя точный механизм развития ОРДС у пациентов с COVID-19 до конца не изучен, чрезмерное производство провоспалительных цитокинов считается одним из его основных звеньев его патогенеза.

Метаанализ публикаций, посвященных ИЛ-6 у пациентов с COVID-19, продемонстрировал в 2,9 раза более высокие его уровни у пациентов с тяжелым течением относительно больных с неосложненным течением заболеванием [13]. В нашей исходной когорте концентрация ИЛ-6 у стационарных больных составила 12,11 нг/мл, у пациентов ОРИТ – 32,00 пг/мл; у умерших пациентов уровень этого биомаркера был в 10,6 раз выше, чем у выживших. Концентрация ИЛ-18 в сыворотке была 2 раза выше у пациентов с летальным исходом относительно больных с благоприятным исходом (p <0,001). При этом уровень ИЛ-18 в сыворотке выше порогового значения 535,9 пг/ мл был ассоциирован с поступлением в ОРИТ. Уникальной особенностью ЦШ при COVID-19 является повышение уровня ИЛ-10 у пациентов с тяжелыми/критическим течением заболевания [6, 14, 15]. В ряде исследований подчеркивается, что повышенные значения ПКТ ассоциированы с 5-кратным повышением риска тяжелого COVID- 19 [16–18]. Комбинация маркеров ПКТ и ИЛ-10 значительно способствовала диагностике и прогнозированию критического течения фебрильной нейтропении и сепсиса [19]. В нашем исследовании уровни ИЛ-10 более 17,4 пг/мл и концентрация ПКТ выше 0,56 нг/мл были связаны с 5-кратным и 3-кратным повышением риска летального исхода соответственно. Таким образом, измерение провоспалительных цитокинов может иметь прикладное значение при ведении пациентов с COVID-19, включая оценку риска, мониторинг тяжести и определение прогноза заболевания.

Помимо ранее проведенной разработки клинических шкал для оценки риска развития тяжелого течения COVID-19 (шкалы оценки тяжести пневмонии CURB-65 и CRB-65, A-DROP и SMART-COP, шкала оценки тяжести состояния пациента NEWS2, критерии синдрома системного воспалительного ответа), в 2020 г. были выполнены исследования по поиску новых подходов к прогнозированию исходов COVID-19 [20]. Новые шкалы и индексы были основаны на демографических данных, наличии сопутствующих заболеваний, результатах КТ грудной клетки и других инструментальных исследованиях, а также уровнях сатурации и лабораторных показателях. Однако большинство клинико-лабораторных шкал для оценки степени тяжести COVID-19 не включает такие важные прогностические факторы, как цитокины, вследствие недоступности их для широкого использования в реальной клинической практике. С учетом иммунологических исследований, проведенных в период первой волны COVID-19, нами была разработана ШЦШ, которая представляет собой сумму баллов, рассчитанных в соответствии с диапазонами концентраций ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18 и ПКТ от 0 до 12 баллов [8]. Пациенты, набравшие 6 баллов и более, имеют высокий риск неблагоприятного исхода заболевания. У когорты больных COVID-19 первой волны площадь под кривой AUC для ШЦШ составила 0,90 (95% ДИ 0,84–0,95; p <0,001) с чувствительностью 83,21% и специфичностью 84%.

Для подтверждения информативности и клинической значимости ШЦШ нами была собрана валидационная когорта из 48 стационарных больных и 83 пациентов, находящихся в ОРИТ. У пациентов с риском летального исхода в данной валидационной когорте площадь под кривой составила 0,85 (95% ДИ: 0,77–0,92; p <0,001) с чувствительностью 78,79% и специфичностью 81,12%. Если пациент имеет сумму >6 баллов по ШЦШ, это ассоциировано с почти 7-кратным повышением риска летального исхода при COVID-19 и высокой прогностической ценностью положительного (0,62 {0,45–0,76}) и отрицательного результата (0,88 {0,82–0,96}). Также ШЦШ положительно и статистически значимо коррелирует со шкалой NEWS2, степенью поражения легких по КТ, процентом поражения легочной ткани.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, можно полагать, что разработанная нами ШЦШ имеет достаточно высокую прогностическую информативность в отношении риска неблагоприятного прогноза течения COVID-19. Комбинированные прогностистические возможности ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-10 и ПКТ, интегрированные в единый показатель, позволяют с большей вероятностью выявить пациентов группы высокого риска летального исхода при COVID-19-ассоциированной пневмонии.


Literature



  1. Hu B., Guo H., Zhou P. et al. Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19. Nat Rev Microbiol. 2021; 19(3): 141–54. doi: 10.1038/s41579-020-00459-7.

  2. Guan W., Ni Z., Hu Y. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 382(18): 1708–20. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.

  3. Zhou F., Yu T., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395(10229): 1054–62. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

  4. Tay M.Z., Poh C.M., Renia L. et al. The trinity of COVID-19: Immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020; 20(6): 363–74. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8.

  5. Li C., Zhao C., Bao J. et al. Laboratory diagnosis of coronavirus disease-2019 (COVID-19). Clin Chim Acta. 2020; 510: 35–46. doi: 10.1016/j.cca.2020.06.045.

  6. Han H., Ma Q., Li C. et al. Profiling serum cytokines in COVID-19 patients reveals IL-6 and IL-10 are disease severity predictors. Emerg Microbes Infect. 2020; 9(1): 1123–30. doi: 10.1080/22221751.2020.1770129.

  7. Fan G., Tu C., Zhou F. et al. Comparison of severity scores for COVID-19 patients with pneumonia: A retrospective study. Eur Respir J. 2020; 56(3): 2002113. doi: 10.1183/13993003.02113-2020.

  8. Ткаченко О.Ю., Первакова М.Ю., Лапин С.В. с соавт. Прогностическая роль исследования цитокинов при COVID-19-ассоциированной пневмонии. Вестник Северо-Западного государственного университета им. И.И. Мечникова. 2021; 1: 59–69. [Tkachenko O.Y., Pervakova M.Y., Lapin S V. et al. Prognostic value of cytokines in COVID-19 associated pneumonia. Vestnik Severo-Zapadnogo gosudarstvennogo universiteta im. I.I. Mechnikova = Bulletin of the Northwestern State University named after I.I. Mechnikov. 2021; 1: 59–69 (In Russ.)]. doi: https://dx.doi.org/10.17816/mechnikov61610.

  9. Satıs H., Ozger H.S., Aysert Yıldız P. et al. Prognostic value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and disease severity in COVID-19. Cytokine. 2021; 137: 155302. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155302.

  10. Crayne C.B., Albeituni S., Nichols K.E. et al. The immunology of macrophage activation syndrome. Front Immunol. 2019; 10: 119. doi: 10.3389/fimmu.2019.00119.

  11. Qin C., Zhou L., Hu Z. et al. Dysregulation of immune response in patients with coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020; 71(15): 762–68. doi: 10.1093/cid/ciaa248.

  12. Jamilloux Y., Henry T., Belot A. et al. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions. Autoimmun Rev. 2020; 19(7): 102567. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102567.

  13. Coomes E.A., Haghbayan H. Interleukin6 in COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol. 2020; 30(6): 1–9. doi: 10.1002/rmv.2141.

  14. Lauw F.N., Pajkrt D., Hack C.E. et al. Proinflammatory effects of IL-10 during human endotoxemia. J Immunol. 2000; 165(5): 2783–89. doi: 10.4049/jimmunol.165.5.278.

  15. Lu L., Zhang H., Dauphars D.J. et al. A potential role of interleukin 10 in COVID-19 pathogenesis. Trends Immunol. 2021; 42(1): 3–5. doi: 10.1016/j.it.2020.10.012.

  16. Lippi G., Plebani M. Procalcitonin in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A meta-analysis. Clin Chim Acta. 2020; 505: 190–91. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.004.

  17. Song J., Park D.W, Moon S. et al. Diagnostic and prognostic value of interleukin-6, pentraxin 3, and procalcitonin levels among sepsis and septic shock patients: a prospective controlled study according to the Sepsis-3 definitions. BMC Infect Dis. 2019; 19(1): 968. doi: 10.1186/s12879-019-4618-7.

  18. Hu R., Han C., Pei S. et al. Procalcitonin levels in COVID-19 patients. Int J Antimicrob Agents. 2020; 56(2): 106051. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106051.

  19. Vanska M., Koivula I., Jantunen E. et al. IL-10 combined with procalcitonin improves early prediction of complications of febrile neutropenia in hematological patients. Cytokine. 2012; 60(3): 787–92. doi: 10.1016/j.cyto.2012.07.023.

  20. Liang W., Liang H., Ou L. et al. Development and validation of a clinical risk score to predict the occurrence of critical illness in hospitalized patients with COVID-19. JAMA Intern Med. 2020; 180(8): 1081–89. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.2033.


About the Autors


Olga Yu. Tkachenko, PhD, doctor of clinical laboratory diagnostics of the Laboratory of clinical diagnostic, Center for Molecular Medicine of I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. Tel.: +7 (812) 994-53-24, +7 (812) 338-71-94. E-mail: tkachenie@mail.ru. ORCID: 0000-0002-1479-6551. еLibrary SPIN: 6593-8770
Margarita Yu. Pervakova, PhD, doctor of clinical laboratory diagnostics of the Laboratory of clinical diagnostic, Center for Molecular Medicine of I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. Tel.: +7 (812) 994-53-24, +7 (812) 338-71-94. E-mail: margaritalerner@gmail.com. ORCID: 0000-0001-9630-257X. еLibrary SPIN: 8820-5850
Sergey V. Lapin, PhD, head of the Laboratory for diagnostics of autoimmune diseases, Center for Molecular Medicine of I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. Tel.: +7 (812) 994-53-24, +7 (812) 338-71-94. E-mail: svlapin@mail.ru. ORCID: 0000-0002-4998-3699. еLibrary SPIN: 9852-7501
Alexandra V. Mazing, PhD, leading researcher of the Laboratory of molecular diagnostics, Center for Molecular Medicine of I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. Tel.: +7 (812) 994-53-24, +7 (812) 338-71-94. E-mail: alex_mazing@mail.ru. ORCID: 0000-0002-3055-6507. еLibrary SPIN: 4458-4633
Anna N. Moshnikova, doctor of clinical laboratory diagnostics of the Laboratory of clinical diagnostic, Center for Molecular Medicine of I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. Tel.: +7 (812) 994-53-24, +7 (812) 338-71-94. E-mail: moshnikova-anna@mail.ru. ORCID: /0000-0002-4604-0660. еLibrary SPIN: 7252-3525
Daria A. Kuznetsova, PhD, doctor of clinical laboratory diagnostics of the Laboratory of clinical diagnostic, Center for Molecular Medicine of I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. Tel.: +7 (812) 994-53-24, +7 (812) 338-71-94. E-mail: lariwar@mail.ru. ORCID: 0000-0001-5318-354X. еLibrary SPIN: 6110-6168
Irina V. Kholopova, doctor of clinical laboratory diagnostics of the Laboratory of clinical diagnostic, Center for Molecular Medicine of I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. Tel.: +7 (812) 994-53-24, +7 (812) 338-71-94. E-mail: irinakholopova@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-9520-453X. еLibrary SPIN: 8964-4523
Elena A.Surkova, candidate of biological sciences, leading researcher of the Laboratory for diagnostics of autoimmune diseases, Center for Molecular Medicine of I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. Tel.: +7 (812) 994-53-24, +7 (812) 338-71-94. E-mail: easurkova@mail.ru. ORCID: 0000-0001-5191-0221. еLibrary SPIN: 6518-8128
Tatiana V. Blinova, candidate of biological sciences, leading researcher of the Laboratory for diagnostics of autoimmune diseases, Center for Molecular Medicine of I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. Tel.: +7 (812) 994-53-24, +7 (812) 338-71-94. E-mail: tvblinova@list.ru. ORCID: 0000-0003-4896-3319. еLibrary SPIN: 1637-4357
Yuri S. Polushin, MD, professor, academician of RAS, vice-rector for science, head of the Department of anesthesiology and reanimatology, head of the Scientific and Clinical Center for Anesthesiology and Reanimatology of I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. Tel.: +7 (812) 338-71-66. E-mail: polushinyus@1spbgmu.ru
Alexey A. Afanasiev, PhD, assistant of the Department of anesthesiology and reanimatology, head of the Department of reanimation and intensive care of the Scientific and Clinical Center of Anesthesiology and Reanimatology of I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. E-mail: alex-txf@mail.ru. ORCID0000-0003-0277-3456; еLibrary SPIN: 4389-6271
Elena G. Gavrilova, PhD, associate professor of the Department of anesthesiology and reanimatology, head of Intensive care unit No. 2, I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. E-mail: egavrilova70@mail.ru. Тел.: 8 (911) 224-01-81. ORCID: 0000-0002-9126-3206
Irina V. Shlyk, MD, professor of the Department of anesthesiology and reanimatology, deputy chief physician of the Clinic for Anesthesiology and Intensive Care, I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6/8 Lva Tolstogo Str. Tel.: +7 (911) 837-19-75. E-mail: irina_shlyk@mail.ru. ORCID: 0000-0003-0977-8081. еLibrary SPIN: 1715-1770
Elizaveta A. Kornilova, resident of the Department of therapy, rheumatology, examination of temporary disability and the quality of medical care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 191015, Saint Petersburg, 41 Kirochnaya Str. Tel.: +7 (981) 761-74-18. E-mail: liza_kornilova@bk.ru. ORCID: 0000-0003-0805-6124
Daria A. Ivannikova, resident of the Department of therapy, rheumatology, examination of temporary disability and the quality of medical care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 191015, Saint Petersburg, 41 Kirochnaya Str. Tel.: +7 (930) 128-38-82. E-mail: d.ivannikova@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-3321-7586
Evgeny A. Trofimov, MD, associate professor of the Department of therapy, rheumatology, examination of temporary disability and the quality of medical care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 191015, Saint Petersburg, 41 Kirochnaya Str. Tel.: +7 (921) 978-86-26. E-mail: Evgeniy.trofimov@szgmu.ru. ORCID: 0000-0003-3236-4485
Vadim I. Mazurov, MD, professor, academician of RAS, head of the Department of therapy, rheumatology, examination of temporary disability and the quality of medical care named after E.E. Eichwald, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Honored Scientist of the Russian Federation. Address: 191015, Saint Petersburg, 41 Kirochnaya Str. Tel.: +7 (921) 951-71-88. E-mail: maz.nwgmu@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-8367-3144


Similar Articles


Бионика Медиа