Повышение мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови является важным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений [1], а также заболеваний почек [2]. Несмотря на большое количество этиологических факторов, приводящих к развитию гиперурикемии (ГУ) и подагры (прием алкоголя, избыточная масса тела и ожирение, пища богатая пуринами, артериальная гипертензия и др.), одной из самых распространенных потенциальных причин их возникновения остаются лекарственные средства (ЛС) [3].

В этом материале мы продолжаем обзор ЛС, прием которых может быть ассоциирован с риском развития лекарственно-индуцированной ГУ и подагры, – обзор, основанный на систематизации и анализе данных научной литературы. Надеемся, что представленная информация будет способствовать улучшению осведомленности практикующих врачей об этой проблеме и, следовательно, повышению эффективности и безопасности фармакотерапии.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

Прием пиразинамида, чаще всего применяемого для лечения туберкулеза, может не только вызывать ГУ, но и приводить к развитию острых приступов подагры. Это ЛС вызывает снижение почечного клиренса МК более чем на 80%, даже если назначается в терапевтической суточной дозе 300 мг [4].

Активный метаболит пиразинамида – пиразинкарбоновая кислота, или пиразиноат (PZA), – увеличивает уровень МК в сыворотке за счет воздействия на уратный теплообменник URAT1, который относится к суперсемейству транспортных белков для органических анионов (англ. Organic Anion Transporter, ОAT); это вызывает реабсорбцию уратов в нефроне [5]. У пациентов с почечной гипоурикемией и мутациями в гене URAT1, приводящими к нарушению его функции на фоне приема пиразинамида, выраженного повышения МК в сыворотке крови не наблюдается, что подтверждает наличие связи между генетическими факторами и риском развития ГУ у пациентов, получающих этот препарат [6].

Кроме того, пиразинамид ингибирует OAT2 – белок, экспрессируемый на базолатеральной мембране клеток проксимальных канальцев нефрона человека и участвующий в секреторном транспорте уратов [7]. OAT2 служит потенциальной мишенью антиурикозурического действия пиразинамида, так же как и URAT1. PZA взаимодействует с OAT10 – белком – переносчиком органических анионов/дикарбоксилатного обменника, который, в свою очередь, потенцирует реабсорбцию уратов [8].

Вызванная пиразинамидом ГУ, как правило, не требует отмены препарата; при необходимости следует рассмотреть назначение аллопуринола. Однако есть ряд литературных данных, свидетельствующих о риске парадоксального повышения уровня МК на фоне приема аллопуринола при лекарственно-индуцированной ГУ, в том числе вызванной пиразинамидом [9, 10]. Кроме того, было показано, что аллопуринол увеличивает плазменную концентрацию пиразиновой кислоты, которая непосредственно отвечает за ингибирование почечной секреции уратов [9, 11].

Другой противотуберкулезный препарат, этамбутол, также может вызывать значительное повышение уровня МК в сыворотке крови. Этот эффект наблюдался чаще всего на 2–4-й неделях терапии этим средством [12]. Однако повышение концентрации уратов в сыворотке крови возможно зафиксировать уже через 24 ч после приема разовой дозы этамбутола. Терапия этамбутолом может не только привести к повышению уровня МК в сыворотке крови, но и спровоцировать подагрический артрит [13]. Отмена препарата, как правило, сопровождается снижением уровня МК в сыворотке до нормы, а при повторном его назначении вновь отмечается ГУ [14, 15]. Точный механизм развития ГУ, связанной с применением этамбутола, неизвестен. Предположительно он обусловлен снижением экскреции мочевой кислоты [16].

ИММУНОСУПРЕССАНТЫ

ГУ и подагра – частые осложнения у пациентов, перенесших операцию трансплантации органов: по данным Stamp L. et al. [17], у данной категории больных распространенность ГУ составляет 5–84%, а подагры – 1,7–28%.

Терапия циклоспорином, ингибитором кальциневрина, рассматривается как один из наиболее важных факторов риска развития подагры у реципиентов трансплантата [17]. До внедрения циклоспорина в клиническую практику распространенность ГУ среди пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляла около 25%, а после начала его широкого применения увеличилась до более чем 80% [18]. Терапия циклоспорином достаточно быстро приводит к развитию подагры и сопровождается формированием тофусов в нехарактерных зонах, включая мягкие ткани, интраспинальные участки и крестцово-подвздошные суставы [19, 20]. По данным Burack D.A. et al. [21], ГУ развивается у 72% мужчин и 81% женщин, перенесших операцию по трансплантации сердца или сердца и легких, и не коррелирует с концентрацией циклоспорина в сыворотке крови, наличием артериальной гипертонии (АГ) или стадией почечной недостаточности. При этом лишь у 6% таких пациентов подагра была до трансплантации. После трансплантации полиартикулярный артрит и/или тофусы развились у 43% пациентов с подагрой в среднем в течение 31 мес [21].

Подагрический артрит развивается у 4–10% всех пациентов, принимающих циклоспорин [21]. В среднем промежуток времени от операции трансплантации до первого приступа подагры составляет несколько месяцев. В исследовании Lin H.Y. et al. [22] у пациентов, которые принимали циклоспорин и у которых при этом развилась подагра, был выявлен ряд факторов риска по сравнению с пациентами, имевшими только ГУ (без подагры): это мужской пол, прием диуретиков, выраженное нарушение функции почек. Дополнительно риск развития циклоспорин-ассоциированных ГУ и подагры повышают усиление реабсорбции МК в проксимальных канальцах нефрона на фоне снижения объема циркулирующей крови, связанного с применением диуретиков, а также снижение скорости клубочковой фильтрации на фоне вазоконстрикции афферентных артериол [23, 24]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в основе механизма ГУ, вызванной циклоспорином, лежит усиление захвата уратов за счет взаимодействия с переносчиком органических анионов человека OAT10 [8].

Ингибитор кальциневрина такролимус также способен вызывать ГУ пациентов, перенесших операцию трансплантации почек [25]. Данные о частоте развития ГУ у соответствующих пациентов противоречивы. Так, по данным Uslu Gokceoglu A. et al. [26], ГУ наблюдалась у 16% пациентов, принимавших указанный препарат, и у 39% пациентов, получавших циклоспорин. Однако в другой работе [27] различий между этими двумя иммуносупрессантами в плане риска возникновения ГУ выявлено не было. В основе механизма такролимус-ассоциированной ГУ лежит снижение клубочковой фильтрации и увеличение реабсорбции МК в проксимальных канальцах [28–30].

ГУ также была частым нежелательным явлением при приеме мизорибина, мощного иммунодепрессанта, широко используемого в азиатских странах [31]. Как правило, повышение уровня МК в крови на фоне мизориниба происходит в течение нескольких недель от начала приема и носит транзиторный характер. Механизм этого повышения связан с подавлением синтеза гуаниновых нуклео­тидов [32].

Лечение острых приступов подагры, вызванных циклоспорином, может быть затруднено ввиду высокого риска нефротоксичности при его одновременном применении с НПВП. Колхицин при этих острых приступах подагры также следует применять с осторожностью и в минимальной эффективной дозе (если требуется его назначение). Альтернативой колхицину может служить назначение кортикостероидов. Также у пациентов, принимающих циклоспорин, в данной клинической ситуации для снижения уровня МК может применяться аллопуринол. Представляет интерес тот факт, что нормализация уровней МК на фоне лечения аллопуринолом или бензбромароном (последний в России в настоящее время не зарегистрирован) может способствовать улучшению клинического состояния у пациентов с тубулоинтерстициальными заболеваниями и артериолярным гиалинозом, вызванными приемом циклоспорина [33]. У больных с рецидивирующей тяжелой подагрой, перенесших трансплантацию, в случае невозможности подобрать эффективную и безопасную схему лечения лекарственно-индуцированной подагры может быть рассмотрена даже отмена циклоспорина и такролимуса [28].

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА

Никотиновая кислота снижает выведение МК с мочой, что может приводить к повышению ее уровня в сыворотке крови и развитию ГУ и подагры de novo или же к обострению уже существовавшей подагры [34]. По данным Kei A. et al. [34, 35], ГУ возникала у 41–78% пациентов, получавших никотиновую кислоту в дозе 3–6 г; более того, имеются данные о повышении уровня МК на фоне введения препарата в терапевтических дозах [36]. Никотиновая кислота увеличивает реабсорбцию уратов в почках, где никотинат действует как противоион для МК, конкурирует на уровне белка-транспортера URAT1 и нарушает функцию белка OAT10, служащего переносчиком уратов [5, 7]. Еще один патогенетический механизм повышения МК в сыворотке крови на фоне приема никотиновой кислоты – усиление ее синтеза. В частности, никотиновая кислота и ее амидное производное, никотинамид, могут увеличивать скорость биосинтеза пуринов de novo [37].

В лечении ГУ, индуцированной приемом никотиновой кислоты, при наличии соответствующих показаний обычно используется аллопуринол [10, 38].

УРАТСНИЖАЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ

Несмотря на то что ингибиторы ксантиноксидазы, такие как аллопуринол и фебуксостат, применяют для снижения уровня МК у пациентов с ГУ и подагрой, а также для профилактики подагрических атак, у некоторых пациентов в начале лечения были отмечены случаи парадоксального учащения атак [10]. Возможное объяснение этому феномену – перемещение уратов из зон отложений кристаллов в кровяное русло с последующим повышением уровня МК в сыворотке крови [10]. Поэтому назначение аллопуринола рекомендуется в стартовой дозе 100 мг/сут (у пациентов с ХБП 4–5 стадий – 50 мг/сут) с последующим ее увеличением на 100 мг с шагом 2–5 нед по мере необходимости до достижения целевых значений МК в сыворотке крови. Такая стратегия позволяет избежать резкого падения концентрации МК в сыворотке крови, что у некоторых пациентов может провоцировать острые приступы подагры [10].

Начальная доза фебуксостата составляет 40 мг/ сут. Следует рассмотреть необходимость увеличения его дозировки до 80 мг/сут в случае, если через 2 нед уровень МК в сыворотке крови остается выше 6,0 мг/дл (360 мкмоль/л) [10]. Аналогичная тактика применяется у пациентов, получающих урикозурические ЛС (например, фенофибрат, лозартан) [10]. При этом важно поддерживать у больных адекватный уровень гидратации для профилактики развития мочекаменной болезни [10].

ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Цитотоксические препараты могут вызывать синдром распада (лизиса) опухоли (СРО). СРО представляет собой неотложное состояние, характеризующиеся высоким уровнем смертности (20–50% случаев) и возникающее вследствие массивного разрушения опухолевых клеток и сброса внутриклеточного материала в кровь. Это приводит к ГУ, электролитным нарушениям (гиперкалиемии, гиперфосфатемии, гипокальциемии) и метаболическому ацидозу. Высвобождение клеточных нуклеиновых кислот и пуриновых нуклеотидов на фоне лечения этими препаратами стимулирует образование МК и в некоторых случаях может приводить к клинически значимому повышению ее уровня в сыворотке крови, в том числе с развитием острой нефропатии.

ГУ, вызванная цитотоксическими препаратами, является наиболее прогностически неблагоприятным типом ЛИ ГУ. Обычно она развивается через 48–72 ч после введения данных средств [39]. СРО может возникнуть не только на фоне химотерапии; описаны случаи его развития после введения дексаметазона, золедроновой кислоты, талидомида, бортезомиба, ритуксимаба и ибрутиниба [40].

ЗАМЕНИТЕЛИ ГЛЮКОЗЫ

Заменители глюкозы, чаще всего используемые при парентеральном питании (фруктоза, глицерин, сорбит, ксилит), несмотря на целый ряд преимуществ по сравнению с самой глюкозой (меньшее влияние на ее концентрацию в сыворотке крови), тем не менее имеют и свои недостатки. В частности, их применение ассоциировано с повышением концентрации МК в крови.

Повышенный риск развития ГУ и подагры на фоне употребления фруктозы выявлен у пациентов обоего пола [41, 42]. Гиперурикемический эффект этого углевода, по-видимому, зависит от дозы [43]. В то же время есть данные, что даже низкие дозы фруктозы (160 мг/кг массы тела/ч) могут приводить к ГУ у пациентов, находящихся в критическом состоянии [44]. Повышение уровня МК в крови на фоне приема фруктозы происходит за счет вызванного ею увеличения обмена нуклеотидов и синтеза нуклеотидов [45]. Наряду с этим фруктоза может вызывать повышение концентрации лактата в крови, что блокирует выведение уратов и тем самым приводит к ГУ [46]. Наконец, введение фруктозы увеличивает риск инсулинорезистентности и последующей гиперинсулинемии; это уменьшает экскрецию МК и еще больше способствует ГУ [42], а также замедлению выведения МК с мочой [43]. По всей видимости, фруктоза способна потенцировать канальцевую реабсорбцию урата за счет влияния на транспортер глюкозы 9 (GLUT9) [38].

Установлено нескольких генетических аллелей, влияющих на изменение уровня МК в сыворотке крови на фоне приема фруктозы. Так, полиморфизм гена SLC2A9, который кодирует GLUT9, может влиять на развитие подагры при использовании фруктозы, особенно в европейской популяции [47]. Более того, генетический полиморфизм SLC17A1, который кодирует переносчик неорганического фосфата человека NPT1 (белок, участвующий в обмене анионами, задействованный в секреции МК), также ассоциирован с ГУ и подагрой [48].

Прием глицерина также ассоциирован с увеличением концентрации уратов в сыворотке крови [49] вследствие усиления выработки МК, снижения уровня аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в клетках (интенсивность синтеза МК обратно пропорциональна образованию АТФ) и увеличения уровня глицерин-3-фосфата [50].

Ксилит (пятиуглеродный сахарный спирт) применяется как заменитель глюкозы при парентеральном питании больных сахарным диабетом. Он может повышать концентрацию МК, гипоксантина и ксантина в плазме за счет усиления деградации пуринов, которое может быть обусловлено нарушением гликолиза в эритроцитах [51]. Помимо этого, при приеме ксилита в большом количестве может развиваться лактоацидоз [10, 38].

Сорбитол превращается во фруктозу при метаболизме в печени и проявляет аналогичные ей биохимические эффекты в плане влияния на уровни аденозинфосфата в печени. Следовательно, он тоже может увеличить выработку МК [52]. Описаны случаи ГУ при передозировке сорбитолом [53].

РАСТВОРЫ ДЛЯ ИНФУЗИЙ, СОДЕРЖАЩИЕ В СОСТАВЕ ЛАКТАТ

Раствор лактата натрия имеет множество положительных эффектов, его применение перспективно для ведения тяжелобольных пациентов, находящихся в реанимации [54]. Вместе с тем применение высоких доз лактата может провоцировать развитие ГУ в результате уменьшения экскреции МК с мочой [55]. Инфузия лактата у здоровых добровольцев снижала почечный клиренс уратов на 70–80%, что влекло за собой возрастание уровня МК в сыворотке на 8–18% [56]. По всей видимости, лактат взаимодействует с URAT1, стимулируя реабсорбцию уратов, и это приводит к ГУ. Вдобавок к этому лактат может нарушать функцию переносчиков органических анионов OAT4 и OAT10 [57].

ТЕСТОСТЕРОН

Заместительная терапия тестостероном (ЗТТ), назначаемая пациентам с нарушением гендерной идентичности (женщины, пожелавшие стать мужчиной), увеличивает уровень МК, причем этот эффект является дозозависимым. В одном из исследований частота повышения уровня МК в сыворотке после 3 мес ЗТТ (внутримышечные инъекции тестостерона энантата) составила 29 и 43,4% для доз 125 мг и 250 мг каждые 2 нед соответственно. При этом изначально ГУ наблюдалась лишь у 5 и 14,8% пациентов соответственно [57].

Существуют также литературные данные о развитии подагры на фоне введения тестостерона [58]. В этом случае в основе механизма повышения уровня МК в сыворотке крови лежит снижение почечной экскреции МК [59] за счет индукции тестостероном Smct1 (SLC5A8) – Na+-зависимого анионного котранспортера, взаимодействующего с транспортером уратов-1 в проксимальных канальцах [60]. Повышение МК в сыворотке крови также может быть (по крайней мере частично) связано с увеличением мышечной массы на ранней стадии ЗТТ [57].

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА

Эффект салицилатов и, в частности, ацетилсалициловой кислоты (АСК) на уровень МК в сыворотке крови зависит от дозы препарата. Так, при приеме в низких дозах (50–300 мг 1 раз/сут) АСК снижает экскрецию МК и может вызывать ГУ, тогда как в более высоких дозах она, наоборот, проявляет урикозурический эффект [61]. Так, в своем исследовании Caspi D. et al. [61] 49 пациентам пожилого и старческого возраста (61–94 лет) без нарушения функции почек, ГУ, подагры, кровотечений, приема антиагрегантов или антикоагулянтов в анамнезе назначали АСК по 75 мг/ сут в первую неделю, по 150 мг/сут – во вторую, по 325 мг/сут – в третью и по 0 мг/сут – в четвертую. В ходе испытания еженедельно анализировались концентрации МК, креатинина, азота мочевины в сыворотке крови, клиренс креатинина, экскреция и клиренс МК, уровни АСК в плазме крови. Было показано, что в первую неделю лечения применение низких доз АСК было ассоциировано со снижением скорости экскреции МК на 15% (p=0,045 по t-критерию); это приводило к небольшому, но статистически значимому повышению уровня МК в сыворотке крови (p=0,009). Изменение содержания МК в сыворотке крови было обратно пропорционально дозе АСК (уровень МК снижался с увеличением дозировки препарата). Многомерный дисперсионный анализ с повторными измерениями не показал статистически значимого изменения скорости экскреции МК в первую–третью недели терапии относительно исходного уровня этого показателя, но в то же время разница в концентрации МК в сыворотке крови оказалась статистически значимой (p=0,038). Авторами отмечена корреляция между клиренсом креатинина и МК. При этом через 1 нед после отмены АСК клиренс креатинина оставался сниженным, тогда как клиренс МК вернулся к исходному уровню. У пациентов, у которых после первой недели приема АСК ее концентрация в сыворотке крови была выше средних значений, наблюдались более низкие уровни креатинина, скорость экскреции МК с мочой и скорость клиренса МК. Гипоальбуминемия и сопутствующий прием диуретиков усиливали негативное действие АСК на функцию почек и концентрацию МК [61].

На основании полученных данных авторы сделали вывод, что малые (75 мг/сут) дозы АСК вызывают значительные изменения почечной функции и концентрации МК в течение 1 нед в группе пациентов пожилого и старческого возраста. В наибольшей степени эти изменения выражены у пациентов с ранее существовавшей гипоальбуминемией [61].

Описанный парадоксальный эффект салицилатов можно объяснить двумя способами: взаимодействием с урат-монокарбоксилатным обменником (URAT1) [62] и ингибированием MRP4-опосредованного транспорта уратов [63]. Кроме того, салицилаты могут проявлять гиперурикемический эффект через взаимодействие с ОАТ1 и ОАТ3. В недавнем крупном проспективном перекрестном исследовании Zhang Y. et al. [64] было выявлено, что использование низких доз АСК (≤325 мг/сут) ассоциировано с повышенным риском развития повторных приступов подагры, причем этот риск увеличивался по мере уменьшения дозы. Авторами было показано, что одновременный прием аллопуринола снижает риски развития ГУ [64]. Отдельного внимания заслуживает и тот факт, что факторами риска развития ГУ на фоне приема АСК выступают гипоальбуминемия и сопутствующее лечение диуретиками [61].

ДИУРЕТИКИ

АГ и обмен МК тесно взаимосвязаны: АГ служит независимым фактором риска развития подагры, ГУ – независимым фактором сердечно-сосудистого риска [1, 63, 65].

Диуретики – одна из наиболее часто и широко применяемых групп ЛС для лечения АГ и одна из ведущих причин вторичной гиперурикемии [1, 3, 10]. В целом ряде исследований [65, 66] использование петлевых, тиазидных и тиазидоподобных диуретиков было ассоциировано с повышенным риском развития подагры [65, 66]. Например, в работе Langford H.G. et al. [67] изучалось влияние тиазидных диуретиков на уровень МК и креатинина в сыворотке крови у 3693 участников Hypertension Detection and Follow-up Program, не получавших лечения на этапе включения в программу. Участники были разделены на квартили в зависимости от исходного уровня МК: для верхнего квартиля содержание МК составило 7,7 мг/дл (458 мкмоль/л), а средняя концентрация креатинина в сыворотке крови – 1,2 мг/дл (106 мкмоль/л); для нижнего квартиля аналогичные показатели равнялись 4,9 мг/дл (291 мкмоль/л) и 1,1 мг/дл (97 мкмоль/л) соответственно. В процессе анализа было выявлено 15 случаев развития подагры на фоне приема диуретиков и показано, что использование хлорталидона или тиазидных диуретиков ассоциировано с увеличением уровней МК и креатинина. При этом увеличение обоих этих параметров в большей степени наблюдалось у пациентов с уровнем МК, соответствующим нижнему квартилю. Среди лиц, получавших уратснижающие препараты, уровень креатинина в сыворотке повысился в той же степени, что и у пациентов, не применявших такой терапии. Полученные данные позволили авторам заключить, что ни исходный уровень МК, ни его изменение на фоне лечения не оказывают выраженного негативного влияния на функцию почек. Также результаты продемонстрировали отсутствие необходимости фармакологической коррекции уровня МК, обусловленной приемом диуретиков, в случае бессимптомной ГУ у пациентов с АГ, не страдающих подагрой [67].

Повышение концентрации МК в сыворотке крови, вызванное диуретиками, развивается, как правило, в течение нескольких дней после начала лечения и может сохраняться при длительном ее проведении [68, 69]. Повышение уровня МК в сыворотке крови на фоне терапии мочегонными средствами составляет 6–21% от исходных значений и обычно нормализуется через несколько месяцев после прекращения их приема [70].

Риск развития диуретик-ассоциированной ГУ дозозависим [38, 69, 71]. Так, по данным McMahon F.G. [72], назначение гидрохлоротиазида (ГХТ) или хлорталидона в дозе ≥50 мг способствует увеличению уровня МК в сыворотке крови в среднем на 1,53 мг/дл, в то время как терапия ГХТ в дозе 25 мг способствует увеличению уровня МК в сыворотке крови в среднем на 0,8 мг/дл [72]. В анализе 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, выполненном Weidmann P. [73], дозозависимый эффект в отношении риска развития ГУ был продемонстрирован и для индапамида [73].

Диуретик-ассоциированная ГУ относится к клинически значимым состояниям по двум причинам: во-первых, потому что выступает фактором риска развития подагры, во-вторых, в связи с ее негативным влиянием на частоту развития сердечно-сосудистых событий. К примеру, в исследовании Medical Research Council trial (MRC) [74] у пациентов, получавших высокие дозы тиазидных диуретиков, было значительно больше случаев прекращения приема препаратов в связи с развитием подагры, чем у пациентов, получавших плацебо (4,4 против 0,1 на 1000 пациенто-лет). В свою очередь, в исследовании Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) [75] пациенты с повышением уровня МК в сыворотке ≥0,06 ммоль/л в группе активного лечения (хлорталидон) имели такой же риск коронарных событий, что и группа плацебо. Это позволило авторам предположить, что диуретик-ассоциированная ГУ нивелирует положительное влияние диуретиков на риски развития сердечно-сосудистых осложнений [72–75].

В основе механизма гиперурикемического действия петлевых и тиазидных диуретиков лежит их способность изменять активность белков ‒ переносчиков уратов в почках. Так, эти препараты ингибируют базолатеральные переносчики органических анионов OAT1 и OAT3, участвующие в активном выведении МК на первом этапе ее канальцевой секреции в проксимальных канальцах почек [76]. ГХТ также значительно ингибирует переносчик органических анионов OAT4 [77].

Определенные генетические полиморфизмы гена SLC22A11, который кодирует OAT4, могут приводить к изменению активности OAT4 и тем самым способствовать еще большему увеличению риска диуретик-индуцированной подагры [78]. Еще один механизм развития ГУ, характерный для петлевых и тиазидных диуретиков, – ингибирование белка NPT4, который расположен на апикальной стороне мембран клеток эпителия проксимальных почечных канальцев и индуцирует секрецию МК [76]. Фуросемид и ГХТ также были идентифицированы как субстраты человеческого белка, связанного со множественной лекарственной устойчивостью типа 4 (MRP4). Они ингибировали MRP4-опосредованный транспорт МК, что приводило к ГУ [63].

Диуретики стимулируют выведение электролитов и воды, вследствие чего происходит уменьшение объема жидкости в организме и увеличивается реабсорбция МК. Внутривенное введение раствора электролитов в дозе, достаточной для коррекции развившихся нарушений, способствует профилактике ГУ, вызванной внутривенными инъекциями фуросемида и этакриновой кислоты [79]. Уменьшение объема циркулирующей крови на фоне приема тиазидных диуретиков вызывает увеличение секреции H+ в проксимальных канальцах через белок NHE3, повышение pH клетки и стимулирует поглощение уратов через OAT4 [80]. К другим факторам, которые также могут способствовать гиперурикемическому эффекту диуретиков, относят гиперлактацидемию, например, на фоне приема фуросемида [81].

Для амилорида и триамтерена данные о частоте развития гиперурикемии и подагры противоречивы. В нескольких исследованиях было показано, что длительный прием триамтерена сопровождается бессимптомной ГУ, тогда как в других исследованиях подобного эффекта отмечено не было [37].

Результаты исследований спиронолактона также неоднозначны: в более ранних работах продемонстрировано отсутствие его влияния на уровень МК в сыворотке крови [82], однако в более поздних исследованиях выявлено, что этот препарат в низких дозах повышает уровень МК в сыворотке крови у пациентов с хронической болезнью почек [83]. Roos J.C. et al., изучая влияние спиронолактона на обмен МК, обнаружили, что он вызывает снижение почечного клиренса МК, вероятно, опосредованное уменьшением объема циркулирующей крови и повышением активности ренина в плазме [84].

РАЗЛИЧИЯ В ГИПЕРУРИКЕМИЧЕСКОМ ЭФФЕКТЕ ДИУРЕТИКОВ

Частота развития ГУ и подагры неодинакова для разных классов диуретиков: наиболее часто она ассоциирована с приемом петлевых диуретиков, нежели тиазидных или тиазидоподобных [85, 86]. Кроме того, встречаемость лекарственно-индуцированной ГУ различается и при сравнении отдельных представителей тиазидных/тиазидоподобных диуретиков. Так, в Кокрейновском обзоре Musini V.M. et al. в результате непрямого сравнения было установлено значительное повышение уровня МК в сыворотке крови у пациентов, принимающих хлорталидон, по сравнению с лицами, находящимися на терапии ГХТ (32,0 мкмоль/л; 95% ДИ: 12,17–51,83 мкмоль/л) или индапамидом (26,4 мкмоль/л; 95% ДИ: 6,91–45,89 мкмоль/л) [87].

Таким образом, по сравнению с другими диуретиками индапамид реже и в меньшей степени вызывает повышение МК в сыворотке крови, что подтверждается результатами и других работ. Так, в исследовании Plante G.E. et al., посвященном сравнению индапамида в дозе 2,5 мг/сут и ГХТ 50 мг/сут, в группе индапамида было выявлено менее выраженное снижение уровня калия в сыворотке крови (0,46 против 0,9 мэкв/л для ГХТ). В группе пациентов, принимавших ГХТ, уровень МК в сыворотке крови увеличился с 5,2±0,4 до 6,3±0,6 мг/дл (p <0,05) при переходе от приема плацебо к активному лечению, тогда как на фоне лечения индапамидом этот показатель оставался почти неизменным (6,2±0,4 на фоне плацебо и 6,7±0,3 мг/дл на фоне активного лечения) [88]. Такой результат согласуется с данными обзора Reilly R.F. et. al. по применению различных тиазидных диуретиков при АГ и нефролитиазе [89].

Еще в одном исследовании индапамид в модифицированной лекарственной форме не изменял и не ухудшал показатели липидного профиля пациентов, метаболизма глюкозы и не вызывал возможных побочных эффектов в виде гипокалиемии и ГУ [90]. В работе Donnelly R. et al. [91] обнаружен нефропротективный эффект индапамида (снижение альбуминурии с 60 до в 40–33 мг/мин у пациентов с сочетанием АГ и сахарного диабета), сопоставимый с ингибитором АПФ каптроприлом [73]. Это особенно важно ввиду того, что с ГУ ассоциирована почечная дисфункция.

Как уже говорилось выше, в объединенном анализе данных трех двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных контролируемых исследований [73] было показано, что в начале лечения индапамидом в модифицированной лекарственной форме SR в дозе 1,5 мг/сут может наблюдаться повышение уровня МК в сыворотке крови, однако в длительной перспективе он восстанавливается до исходных значений [73]. Как в группе пациентов, получавших индапамид SR 1,5 мг/сут, так и среди больных, принимавших индапамид в лекарственной форме с немедленным высвобождением (IR) 2,5 мг/сут было отмечено незначительное повышение МК в конце периода наблюдения (от 2 до 3 мес; 334,9±88,2 мкмоль/л для индапамида SR 1,5 мг/сут и 359,0±101,1 мкмоль/л – для индапамида IR 2,5 мг/сут) по сравнению с исходным уровнем (291,8±83,7 и 285,9±81,2 мкмоль/л соответственно). Таким образом, изменение концентрации МК в группе индапамида SR 1,5 мг/ сут составило 43,2±48,6 мкмоль/л (95% ДИ: 29,8–56,5 мкмоль/л), а в группе индапамида IR 2,5 мг/ сут – 73,1±86,1 мкмоль/л (95% ДИ: 50,3–96,0 мкмоль/л) [73].

С учетом вышеизложенного особенно важным представляется тот факт, что на российском фармрынке появилась новая делимая на 4 части таблетка индапамида 2,5 мг (препарат Индап®, «ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.», Чешская Республика). Это, помимо прочего, позволяет оптимизировать дозу препарата с позиций минимизации риска развития ГУ, в том числе у больных с высоким риском развития этой нежелательной реакции. С появлением новой лекарственной формы стало возможным назначать индапамид в дозах 0,625, 1,25, 1,875 и 2,5 мг. Следует также напомнить, что, согласно рекомендациям по диагностике и лечению АГ Минздрава России (2020), бессимптомная ГУ является относительным противопоказанием для индапамида и абсолютным – для ГХТ и хлорталидона [1].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, повышенный риск развития лекарственно-индуцированной ГУ и подагры может быть ассоциирован с применением широкого спектра ЛС, и прежде всего таких, как противотуберкулезные препараты, АСК в малых дозах и диуретики. В российских клинических рекомендациях по лечению подагры диуретики выделены как одна из наиболее частых этиологических причин повышения уровня МК в сыворотке крови, а также развития подагры [3]. Однако, как показывают данные многочисленных клинических исследований и тематический Кокрейновский обзор [73, 85–91], частота развития лекарственно-индуцированной ГУ и подагры различна при использовании различных диуретиков. Наименьший риск и минимальная степень выраженности ГУ характерны для тиазидоподобного диуретика индапамид.

В связи с тем что влияние диуретиков на риск развития лекарственно-индуцированной ГУ и подагры является дозозависимым, среди всех препаратов индапамида, доступных в России, особое внимание обращает на себя Индап® в таблетках 2,5 мг, каждую из которых можно делить на 4 части для получения искомой дозы. Эта особенность препарата способствует повышению безопасности терапии за счет возможности подбора индивидуального режима дозирования и удобства применения лекарственной формы.