Clinical and laboratory characteristics of severe forms of new coronavirus infection


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.3.7-13

Ponezheva Z.B., Grishaeva А.А., Alimova L.K., Burdakova E.A., Makashova V.V., Krasnova S.V.

1) Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor, Moscow; 2) Infectious Clinical Hospital No. 2 of the Moscow Healthcare Department
Abstract. The generally accepted COVID-19 predictors require specificity analysis as markers of the prognosis of the course and outcome of the disease.
The purpose of the study: to determine the clinical and laboratory features of severe forms of COVID- 19 in order to identify the most significant predictors of a lethal outcome.
Material and methods. Clinical and laboratory observations of 200 patients diagnosed with severe COVID-19, aged 18 to 90 years, was carried out. All patients underwent a standard examination. In addition, the levels of IL-6 in blood serum in dynamics were measured by ELISA. Depending on the outcome of the disease, the patients were divided into 2 groups: the 1st group – survivors, n=110 and the 2nd group – lethal, n=90.
Results. The studied group consisted of 200 patients with severe course of New Coronavirus Infection: 116 men (58%) and 84 women (42%). The overall mortality was 45%. Fever (85,5%), shortness of breath (81%), catarrhal (63,5%) and asthenic (77%) syndromes prevailed among the symptoms that were present in patients upon hospitalization. During examination complete blood count, the average level of leukocytes in the study group was 9,41±5,66×109/l, erythrocytes – 4,44±0,7×1012/l, platelets – 206,66±90,89×109/l. The average level of CRP was 120,54±94,78 mg/l, LDH – 635,49±392,1 U/l, ferritin – 759,8±462,64 ng/ml. According to computed tomography performed at hospitalization, 7,5% of patients had CT-1, 28,5% – CT-2, 46% – CT-3, 18% – CT-4. Acute respiratory distress syndrome (ARDS), thromboembolic and bacterial complications were the most common complications that occurred during hospitalization. Remarkably, patients that showed a state of moderate severity in the period before admission to the ICU had the highest average IL-6 value, while the patients in the intensive care unit had lower concentrations of IL-6.
Conclusions. Known predictors of the severe infection course do not allow in some cases to timely diagnose the progression of the disease and the development of complications, which dictates the need to search for new poor prognosis criteria.

ВВЕДЕНИЕ

Инфекция COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, привела к глобальной пандемии. Несмотря на успехи, достигнутые в профилактике и лечении этой инфекции, нельзя полностью исключить развитие тяжелых форм и летальных исходов новой коронавирусной инфекции (НКИ). К настоящему времени уже зарегистрировано свыше 6 млн смертей от НКИ по всему миру [1].

COVID-19 следует рассматривать как системное заболевание, которое затрагивает различные системы организма из-за неконтролируемой воспалительной реакции, возникающей в результате высвобождения иммунными эффекторными клетками большого количества провоспалительных цитокинов и хемокинов и получившей название «цитокиновый шторм» [2].

В патогенезе тяжелой дыхательной недостаточности, вызванной SARS-CoV-2, доминирует сдвиг провоспалительно-противовоспалительного баланса в сторону провоспалительных реакций, характеризующихся высокими значениями отношения интерлейкина 6 (ИЛ-6) к интерлейкину 10 (ИЛ-10) [3]. Прогрессирование от воспаления нижних дыхательных путей до тяжелой дыхательной недостаточности, требующей инвазивной вентиляции легких, происходит либо за счет чрезмерной продукции ИЛ-1β и развития синдрома активации макрофагов, либо за счет чрезмерной активации рецепторного пути ИЛ-6, приводящей к уникальному паттерну дисрегуляции моноцитов [4].

Клинические и патологические особенности COVID-19 широко описаны – от бессимптомной инфекции до тяжелых форм с развитием острой дыхательной недостаточности [5]. Были выявлены основные группы риска развития тяжелых форм НКИ: так, основной группой с высоким риском смерти считаются пожилые пациенты с хроническими заболеваниями. Вместе с тем показано, что молодые люди без сопутствующих болезней также могут иметь осложнения, приводящие к летальному исходу [6].

Среди предикторов развития тяжелых форм НКИ выделяют повышение воспалительных маркеров в крови, развитие гиперкоагуляционного синдрома, наличие дыхательной недостаточности [7–9]. При этом общепринятые предикторы требуют анализа на специфичность в качестве маркеров прогноза течения и исходов заболевания.

Цель исследования – определить клинико-лабораторные особенности тяжелых форм COVID-19 для выявления наиболее значимых предикторов летального исхода.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено клинико-лабораторное наблюдение 200 больных с диагнозом COVID-19 тяжелой формы в возрасте от 18 до 90 лет, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2 Департамента здравоохранения г. Москвы» в период с марта по декабрь 2020 г.

Клиническое обследование и наблюдение включали анализ историй болезни, сбор и анализ жалоб, анамнеза жизни, анамнеза заболевания, клинических проявлений и исхода НКИ.

Форму тяжести COVID-19 определяли клинически в соответствии с временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (версии 3–9).

Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 90 лет, COVID-19, подтвержденный лабораторно выделением вируса SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), наличие информированного согласия пациента на обработку персональных данных.

Критерии невключения: возраст младше 18 и старше 90 лет, отсутствие лабораторно подтвержденного диагноза COVID-19, наличие беременности, ВИЧ-инфекции, отсутствие информированного добровольного согласия от больного на обработку персональных данных и медицинское вмешательство, наличие на момент болезни аутоиммунных и онкологических заболеваний в стадии обострения.

Всем больным проводили стандартное обследование, включающее ежедневный осмотр, клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови и коагулограмму, компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки и пульсоксиметрию. Общеклиническая лабораторная диагностика проводилась на базе лабораторий ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2 Департамента здравоохранения г. Москвы».

Кроме стандартных анализов, исследовался уровень ИЛ-6 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) в динамике на 1, 5 и 10-е сутки поступления пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Использовались наборы Bioscience с автоматической обработкой микропланшетным ридером Anthos 2020 (Anthos Labtec Instruments GmbH, Австрия).

Подтверждение этиологии основного заболевания проводили методом ПЦР: исследование мазков или отделяемого слизистой полости рта, носа, мокроты на наличие РНК вируса SARS-CoV-2.

В зависимости от исхода заболевания больные были разделены на 2 группы: 1-я группа – выжившие (n=110), 2-я группа – летальные (n=90).

В ходе исследования были проанализированы осложнения, возникшие у больных в период госпитализации.

Для обработки данных использовались стандартизированные статистические методы. Для сравнения выборок пациентов и определения достоверности различий применялся t-критерий Стьюдента. Для оценки вклада факторов в развитие летального исхода проводился расчет показателя отношения шансов (OR). Статистическую обработку и представление полученных данных проводили с помощью программного обеспечения (ПО) Microsoft Office (Microsoft Excel) и библиотек Matplotlib и Numpy среды программирования Python.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Основная группа состояла из 200 пациентов с тяжелой формой НКИ, соответствующих критериям включения: 116 мужчин (58%) и 84 женщины (42%). Средний возраст в группе женщин составил 68,02±14,64 лет, в группе мужчин – 59,31±15,25 лет (р <0,001).

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения больные были разделены по возрастам на следующие группы (рис. 1): молодой возраст (18–44 лет) – 26 человек (13%); средний возраст (45–59 лет) – 42 человека (21%); пожилой возраст (60–74 лет) – 84 человека (42%); старческий возраст (74–90 лет) – 48 человек (24%).

09-1.jpg (44 KB)

Срок госпитализации от момента появления первых симптомов составил в среднем 7,94±4,48 дней. 114 пациентов (57%) были госпитализированы в первую неделю от начала симптомов, 68 (34%) – на второй неделе, 14 (7%) – на третьей и 4 (2%) – на сроке свыше 3 нед от момента появления симптомов. У всех больных, госпитализированных свыше 3 нед от начала болезни, был зарегистрирован летальный исход.

149 пациентов (74,5%) поступили сразу в отделение ОРИТ, 37 человек (18,5%) были переведены в отделение реанимации на первой неделе от момента поступления, 12 (6%) – на второй неделе и только 4 (2%) – на сроке свыше 2 нед пребывания в инфекционном отделении.

Общая летальность составила 45%. 12 (13,3%) пациентов умерли в первые двое суток от момента поступления в стационар, 17 человек (18,9%) – в сроки с 3-го по 7-й дни, 32 (35,6%) – с 8-го по 14-й дни, 19 (9,5%) – свыше 15 дней.

У 126 пациентов (63%) диагноз COVID-19 был установлен амбулаторно до госпитализации, у 74 (37%) – при поступлении в инфекционную больницу.

Среди симптомов, имевшихся у больных при поступлении в стационар, преобладали лихорадка (85,5%), одышка (81%), катаральный (63,5%) и астенический (77%) синдромы.

При поступлении дыхательная недостаточность (ДН) I степени (SpO2 90–94%) наблюдалась у 28%, ДН II степени (SpO2 75–89%) – 51,5%, ДН III степени (SpO2 <75%) – у 9% пациентов. У 11,5% больных ДН не регистрировалась.

Респираторная поддержка при поступлении понадобилась 79,5% больных. При этом 15% при поступлении получали увлажненный кислород через лицевую маску, 34,5% находились на высокопоточной оксигенации, а 30% нуждались в инвазивной вентиляции легких уже при поступлении.

В структуре сопутствующей патологии (рис. 2) преобладали гипертоническая болезнь (68,5%), ишемическая болезни сердца (ИБС, 43,5%) и сахарный диабет (34). Обращало на себя внимание, что наличие ИБС в анамнезе увеличивало риск летального исхода более чем в 2 раза (OR=2,47), а хронической болезни почек – более чем втрое (OR=3,1).

10-1.jpg (65 KB)

При обследовании в общем анализе крови средний уровень лейкоцитов в исследуемой группе составил 9,41±5,66×109/л, эритроцитов – 4,44±0,7×1012/л, тромбоцитов – 206,66±90,89×109/л. Показатели общего анализа крови в исследуемых группах представлены в таблице. Статистически значимых различий между двумя группами выявлено не было.

10-2.jpg (78 KB)

Лейкопения встречалась лишь у 3,5% пациентов, тромбоцитопения – у 30%. Лейкоцитоз при поступлении имел место у 39% больных, при этом в группе 2 он встречался достоверно чаще (р=0,01).

При поступлении в биохимическом анализе крови пациентов были оценены основные показатели воспалительной реакции – С-реактивный белок (СРБ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и ферритин. Уровень СРБ в среднем составил 120,54±94,78 мг/л, ЛДГ – 635,49±392,1 ЕД/л, ферритина – 759,8±462,64 нг/мл. Статистически значимых отличий в уровнях представленных показателей между двумя группами обнаружено не было.

По данным КТ, при поступлении 7,5% пациентов имели КТ-1, 28,5% – КТ-2, 46% – КТ-3, 18% – КТ-4. При этом обращало на себя внимание преобладание больных с КТ-3, 4 в группе 2. За время госпитализации в группе 1 ухудшение результатов КТ с 0-й до 1-й стадии наблюдалось в 10%, на 2-й стадии – в 11% случаев. В группе 2 прогрессирование КТ-картины с 0-й до 1-й стадии наблюдалось у 13% больных, до 2-й стадии – у 25,7%, до 3-й стадии – у 4,3%.

Среди осложнений, возникших в период госпитализации (рис. 3), наиболее часто встречались острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), тромбоэмболические и бактериальные осложнения.

11-1.jpg (86 KB)

В структуре бактериальных осложнений доминировало поражение легких с развитием пневмонии – 25% случаев. Инфекции мочевыводящих путей встречались в 16%, синуситы – в 6% случаев, у 26,5% пациентов имел место сепсис. В единичных случаях наблюдались хирургические патологии органов брюшной полости с развитием перитонита. Лишь в 29,4% случаев удалось верифицировать возбудителей, среди которых преобладали Klebsiella pneumaniae, Acinetobacter baumanii и Pseudomonas aeruginosa.

В отделение ОРИТ на 1, 5 и 10-е сутки у 100 пациентов (по 50 человек из каждой группы) был исследован уровень ИЛ-6. У части пациентов (n=31) концентрация ИЛ-6 была проанализирована в момент нахождения в инфекционных отделениях, т.е. до поступления в отделения ОРИТ. Динамика изменений содержания ИЛ-6 представлена на рисунке 4.

12-1.jpg (91 KB)

Обращало на себя внимание, что наибольшее значение ИЛ-6 в среднем имели пациенты, находившиеся в состоянии средней тяжести в сроки до поступления в ОРИТ, тогда как пациенты, пребывавшие в отделении реанимации, демонстрировали более низкие концентрации этого маркера. Вероятно, это связано с массовым применением биологической активной терапии, а также более поздними сроками поступления больных.

ОБСУЖДЕНИЕ

Таким образом, в структуре исследованных нами больных преобладали лица пожилого и старческого возраста, что согласуется с другими исследованиями [5, 6]. Однако более 1/3 исследуемых составили пациенты молодого и среднего возраста.

В нашем исследовании у подавляющего числа больных был отягощенный преморбидный фон, однако лишь наличие ИБС и хронической болезни почек статистически значимо влияло на исход заболевания.

Показано, что поздние сроки госпитализации с развитием массивного поражения легких и дыхательной недостаточности, а также возникновение вторичных бактериальных осложнений являются частыми причинами летального исхода.

Лейкоцитопения и тромбоцитопения наблюдались менее чем у 1/3 больных и не служили достоверным прогностическим признаком, в то время как развитие лейкоцитоза достоверно чаще встречалось у пациентов с летальным исходом.

У большинства пациентов в ОРИТ не отмечались высокие уровни ИЛ-6 даже в 1-е сутки поступления. В то же время у больных, поступавших в инфекционные отделения в состоянии средней тяжести, регистрировались значимо высокие уровни этого цитокина и хороший прогностический исход при применении биологической активной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на успехи, достигнутые в изучении COVID-19, тактика лечения тяжелых форм НКИ остается сложной. Известные предикторы тяжелого течения инфекции не позволяют в ряде случаев своевременно диагностировать прогрессирование болезни и развитие осложнений, что диктует необходимость поиска новых критериев неблагоприятного прогноза.


Literature


1. URL: https://www.who.int/ru/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 (date of access – 02.04.2022).


2. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395(10223): 497–506. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5.


3. McElvaney O.J., McEvoy N.L., McElvaney O.J.F. et al. Characterization of the inflammatory response to severe COVID-19 illness. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 202(6): 812–21. https://dx.doi.org/10.1164/rccm.202005-1583OC.


4. Giamarellos-Bourboulis E.J., Netea M.G., Rovina N. et al. Complex immune dysregulation in COVID-19 patients with severe respiratory failure. Cell Host Microbe. 2020; 27(6): 992–1000.e3. https://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2020.04.009.


5. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: Summary of a report of 72 314 cases from the chinese center for disease control and prevention. JAMA. 2020; 323(13): 1239–42. https://dx.doi.org/10.1001/jama.2020.2648.


6. Yang X., Yu Y., Xu J. et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: A single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020; 8(5): 475–81. https://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5.


7. Verity R., Okell L.C., Dorigatti I. et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: A model-based analysis. Lancet Infect Dis. 2020; 20(6): 669–77. https://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30243-7.


8. Нурпейсова А.Х., Алимова Л.К., Понежева Ж.Б. с соавт. Клинико-лабораторные особенности COVID-19 у людей молодого возраста. Лечащий врач. 2021; 3: 45–50. [Nurpeisova A.Kh., Alimova L.K., Ponezheva Zh.B. et al. Clinical and laboratory features of COVID-19 in young people. Lechashchiy vrach = Attending physician. 2021; 3: 45–50 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.51793/OS.2021.24.3.009.


9. Williamson E.J., Walker A.J., Bhaskaran K. et al. Factors associated with COVID-19 death in 17 million patients. Nature. 2020; 584(7821): 430–36. https://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2521-4.


About the Autors


Zhanna B. Ponezheva, Dr. med. habil., head of the Clinical Department of infectious pathology, Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor. Address: 111123, Moscow, 3А Novogireevskaya Str.
E-mail: doktorim@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6539-4878
Antonina A. Grishaeva, junior researcher of the Clinical Department of infectious pathology, Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor. Address: 111123, Moscow, 3А Novogireevskaya Str. E-mail: antoninagrishaeva@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1326-9274
Lilia K. Alimova, junior researcher of the Clinical Department of infectious pathology, Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor. Address: 111123, Moscow, 3А Novogireevskaya Str. E-mail: ra154.b@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1814-6281
Elizaveta A. Burdakova, postgraduate student at Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor. Address: 111123, Moscow, 3А Novogireevskaya Str. E-mail: elisobol@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6729-677Х
Vera V. Makashova, Dr. med. habil, professor, senior researcher of the Clinical Department of infectious pathology, Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor. Address: 111123, Moscow, 3А Novogireevskaya Str. E-mail: veramakashova@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0982-3527
Svetlana V. Krasnova, PhD in Medicine, chief physician at Infectious Clinical Hospital No. 2 of the Moscow Healthcare Department. Address: 105275, Moscow, 15 8th Sokolinoy Gory Str. E-mail: krasnovasv@ikb2.ru


Similar Articles


Бионика Медиа