ВВЕДЕНИЕ

Инфекция COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, привела к глобальной пандемии. Несмотря на успехи, достигнутые в профилактике и лечении этой инфекции, нельзя полностью исключить развитие тяжелых форм и летальных исходов новой коронавирусной инфекции (НКИ). К настоящему времени уже зарегистрировано свыше 6 млн смертей от НКИ по всему миру [1].

COVID-19 следует рассматривать как системное заболевание, которое затрагивает различные системы организма из-за неконтролируемой воспалительной реакции, возникающей в результате высвобождения иммунными эффекторными клетками большого количества провоспалительных цитокинов и хемокинов и получившей название «цитокиновый шторм» [2].

В патогенезе тяжелой дыхательной недостаточности, вызванной SARS-CoV-2, доминирует сдвиг провоспалительно-противовоспалительного баланса в сторону провоспалительных реакций, характеризующихся высокими значениями отношения интерлейкина 6 (ИЛ-6) к интерлейкину 10 (ИЛ-10) [3]. Прогрессирование от воспаления нижних дыхательных путей до тяжелой дыхательной недостаточности, требующей инвазивной вентиляции легких, происходит либо за счет чрезмерной продукции ИЛ-1β и развития синдрома активации макрофагов, либо за счет чрезмерной активации рецепторного пути ИЛ-6, приводящей к уникальному паттерну дисрегуляции моноцитов [4].

Клинические и патологические особенности COVID-19 широко описаны – от бессимптомной инфекции до тяжелых форм с развитием острой дыхательной недостаточности [5]. Были выявлены основные группы риска развития тяжелых форм НКИ: так, основной группой с высоким риском смерти считаются пожилые пациенты с хроническими заболеваниями. Вместе с тем показано, что молодые люди без сопутствующих болезней также могут иметь осложнения, приводящие к летальному исходу [6].

Среди предикторов развития тяжелых форм НКИ выделяют повышение воспалительных маркеров в крови, развитие гиперкоагуляционного синдрома, наличие дыхательной недостаточности [7–9]. При этом общепринятые предикторы требуют анализа на специфичность в качестве маркеров прогноза течения и исходов заболевания.

Цель исследования – определить клинико-лабораторные особенности тяжелых форм COVID-19 для выявления наиболее значимых предикторов летального исхода.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено клинико-лабораторное наблюдение 200 больных с диагнозом COVID-19 тяжелой формы в возрасте от 18 до 90 лет, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2 Департамента здравоохранения г. Москвы» в период с марта по декабрь 2020 г.

Клиническое обследование и наблюдение включали анализ историй болезни, сбор и анализ жалоб, анамнеза жизни, анамнеза заболевания, клинических проявлений и исхода НКИ.

Форму тяжести COVID-19 определяли клинически в соответствии с временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (версии 3–9).

Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 90 лет, COVID-19, подтвержденный лабораторно выделением вируса SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), наличие информированного согласия пациента на обработку персональных данных.

Критерии невключения: возраст младше 18 и старше 90 лет, отсутствие лабораторно подтвержденного диагноза COVID-19, наличие беременности, ВИЧ-инфекции, отсутствие информированного добровольного согласия от больного на обработку персональных данных и медицинское вмешательство, наличие на момент болезни аутоиммунных и онкологических заболеваний в стадии обострения.

Всем больным проводили стандартное обследование, включающее ежедневный осмотр, клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови и коагулограмму, компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки и пульсоксиметрию. Общеклиническая лабораторная диагностика проводилась на базе лабораторий ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2 Департамента здравоохранения г. Москвы».

Кроме стандартных анализов, исследовался уровень ИЛ-6 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) в динамике на 1, 5 и 10-е сутки поступления пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Использовались наборы Bioscience с автоматической обработкой микропланшетным ридером Anthos 2020 (Anthos Labtec Instruments GmbH, Австрия).

Подтверждение этиологии основного заболевания проводили методом ПЦР: исследование мазков или отделяемого слизистой полости рта, носа, мокроты на наличие РНК вируса SARS-CoV-2.

В зависимости от исхода заболевания больные были разделены на 2 группы: 1-я группа – выжившие (n=110), 2-я группа – летальные (n=90).

В ходе исследования были проанализированы осложнения, возникшие у больных в период госпитализации.

Для обработки данных использовались стандартизированные статистические методы. Для сравнения выборок пациентов и определения достоверности различий применялся t-критерий Стьюдента. Для оценки вклада факторов в развитие летального исхода проводился расчет показателя отношения шансов (OR). Статистическую обработку и представление полученных данных проводили с помощью программного обеспечения (ПО) Microsoft Office (Microsoft Excel) и библиотек Matplotlib и Numpy среды программирования Python.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Основная группа состояла из 200 пациентов с тяжелой формой НКИ, соответствующих критериям включения: 116 мужчин (58%) и 84 женщины (42%). Средний возраст в группе женщин составил 68,02±14,64 лет, в группе мужчин – 59,31±15,25 лет (р <0,001).

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения больные были разделены по возрастам на следующие группы (рис. 1): молодой возраст (18–44 лет) – 26 человек (13%); средний возраст (45–59 лет) – 42 человека (21%); пожилой возраст (60–74 лет) – 84 человека (42%); старческий возраст (74–90 лет) – 48 человек (24%).

Срок госпитализации от момента появления первых симптомов составил в среднем 7,94±4,48 дней. 114 пациентов (57%) были госпитализированы в первую неделю от начала симптомов, 68 (34%) – на второй неделе, 14 (7%) – на третьей и 4 (2%) – на сроке свыше 3 нед от момента появления симптомов. У всех больных, госпитализированных свыше 3 нед от начала болезни, был зарегистрирован летальный исход.

149 пациентов (74,5%) поступили сразу в отделение ОРИТ, 37 человек (18,5%) были переведены в отделение реанимации на первой неделе от момента поступления, 12 (6%) – на второй неделе и только 4 (2%) – на сроке свыше 2 нед пребывания в инфекционном отделении.

Общая летальность составила 45%. 12 (13,3%) пациентов умерли в первые двое суток от момента поступления в стационар, 17 человек (18,9%) – в сроки с 3-го по 7-й дни, 32 (35,6%) – с 8-го по 14-й дни, 19 (9,5%) – свыше 15 дней.

У 126 пациентов (63%) диагноз COVID-19 был установлен амбулаторно до госпитализации, у 74 (37%) – при поступлении в инфекционную больницу.

Среди симптомов, имевшихся у больных при поступлении в стационар, преобладали лихорадка (85,5%), одышка (81%), катаральный (63,5%) и астенический (77%) синдромы.

При поступлении дыхательная недостаточность (ДН) I степени (SpO2 90–94%) наблюдалась у 28%, ДН II степени (SpO2 75–89%) – 51,5%, ДН III степени (SpO2 <75%) – у 9% пациентов. У 11,5% больных ДН не регистрировалась.

Респираторная поддержка при поступлении понадобилась 79,5% больных. При этом 15% при поступлении получали увлажненный кислород через лицевую маску, 34,5% находились на высокопоточной оксигенации, а 30% нуждались в инвазивной вентиляции легких уже при поступлении.

В структуре сопутствующей патологии (рис. 2) преобладали гипертоническая болезнь (68,5%), ишемическая болезни сердца (ИБС, 43,5%) и сахарный диабет (34). Обращало на себя внимание, что наличие ИБС в анамнезе увеличивало риск летального исхода более чем в 2 раза (OR=2,47), а хронической болезни почек – более чем втрое (OR=3,1).

При обследовании в общем анализе крови средний уровень лейкоцитов в исследуемой группе составил 9,41±5,66×109/л, эритроцитов – 4,44±0,7×1012/л, тромбоцитов – 206,66±90,89×109/л. Показатели общего анализа крови в исследуемых группах представлены в таблице. Статистически значимых различий между двумя группами выявлено не было.

Лейкопения встречалась лишь у 3,5% пациентов, тромбоцитопения – у 30%. Лейкоцитоз при поступлении имел место у 39% больных, при этом в группе 2 он встречался достоверно чаще (р=0,01).

При поступлении в биохимическом анализе крови пациентов были оценены основные показатели воспалительной реакции – С-реактивный белок (СРБ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и ферритин. Уровень СРБ в среднем составил 120,54±94,78 мг/л, ЛДГ – 635,49±392,1 ЕД/л, ферритина – 759,8±462,64 нг/мл. Статистически значимых отличий в уровнях представленных показателей между двумя группами обнаружено не было.

По данным КТ, при поступлении 7,5% пациентов имели КТ-1, 28,5% – КТ-2, 46% – КТ-3, 18% – КТ-4. При этом обращало на себя внимание преобладание больных с КТ-3, 4 в группе 2. За время госпитализации в группе 1 ухудшение результатов КТ с 0-й до 1-й стадии наблюдалось в 10%, на 2-й стадии – в 11% случаев. В группе 2 прогрессирование КТ-картины с 0-й до 1-й стадии наблюдалось у 13% больных, до 2-й стадии – у 25,7%, до 3-й стадии – у 4,3%.

Среди осложнений, возникших в период госпитализации (рис. 3), наиболее часто встречались острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), тромбоэмболические и бактериальные осложнения.

В структуре бактериальных осложнений доминировало поражение легких с развитием пневмонии – 25% случаев. Инфекции мочевыводящих путей встречались в 16%, синуситы – в 6% случаев, у 26,5% пациентов имел место сепсис. В единичных случаях наблюдались хирургические патологии органов брюшной полости с развитием перитонита. Лишь в 29,4% случаев удалось верифицировать возбудителей, среди которых преобладали Klebsiella pneumaniae, Acinetobacter baumanii и Pseudomonas aeruginosa.

В отделение ОРИТ на 1, 5 и 10-е сутки у 100 пациентов (по 50 человек из каждой группы) был исследован уровень ИЛ-6. У части пациентов (n=31) концентрация ИЛ-6 была проанализирована в момент нахождения в инфекционных отделениях, т.е. до поступления в отделения ОРИТ. Динамика изменений содержания ИЛ-6 представлена на рисунке 4.

Обращало на себя внимание, что наибольшее значение ИЛ-6 в среднем имели пациенты, находившиеся в состоянии средней тяжести в сроки до поступления в ОРИТ, тогда как пациенты, пребывавшие в отделении реанимации, демонстрировали более низкие концентрации этого маркера. Вероятно, это связано с массовым применением биологической активной терапии, а также более поздними сроками поступления больных.

ОБСУЖДЕНИЕ

Таким образом, в структуре исследованных нами больных преобладали лица пожилого и старческого возраста, что согласуется с другими исследованиями [5, 6]. Однако более 1/3 исследуемых составили пациенты молодого и среднего возраста.

В нашем исследовании у подавляющего числа больных был отягощенный преморбидный фон, однако лишь наличие ИБС и хронической болезни почек статистически значимо влияло на исход заболевания.

Показано, что поздние сроки госпитализации с развитием массивного поражения легких и дыхательной недостаточности, а также возникновение вторичных бактериальных осложнений являются частыми причинами летального исхода.

Лейкоцитопения и тромбоцитопения наблюдались менее чем у 1/3 больных и не служили достоверным прогностическим признаком, в то время как развитие лейкоцитоза достоверно чаще встречалось у пациентов с летальным исходом.

У большинства пациентов в ОРИТ не отмечались высокие уровни ИЛ-6 даже в 1-е сутки поступления. В то же время у больных, поступавших в инфекционные отделения в состоянии средней тяжести, регистрировались значимо высокие уровни этого цитокина и хороший прогностический исход при применении биологической активной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на успехи, достигнутые в изучении COVID-19, тактика лечения тяжелых форм НКИ остается сложной. Известные предикторы тяжелого течения инфекции не позволяют в ряде случаев своевременно диагностировать прогрессирование болезни и развитие осложнений, что диктует необходимость поиска новых критериев неблагоприятного прогноза.