Tocilizumab, baricitinib, olokizumab and dexamethasone: comparative characteristics and prognosis of efficacy in COVID-19


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.7.110-116

Sukhomlinova I.M., Bakulin I.G., Kabanov M.Yu.

1) I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Saint Petersburg; 2) Hospital for War Veterans, Saint Petersburg
Abstract. Due to the development of the «increased release of cytokines» syndrome in moderate and severe forms of COVID-19, anti-inflammatory therapy (AIT) is currently considered as the leading direction in the pathogenetic treatment of these forms of the disease.
The aim of the study: to compare the effectiveness of AIT with dexamethasone, olokizumab, tocilizumab, baricitinib in COVID-19.
Material and methods. A retrospective analysis of 229 cases of severe and moderate course of COVID-19 at Hospital of War Veterans (Saint Petrsburg) was performed, in which AIT was performed with dexamethasone, olokizumab, baricitinib, and tocilizumab. Calculations with a certainty of 95% or more were taken as statistically significant (p <0,05). The Bonferroni correction was used as a method for controlling the group error probability (of the first kind).
Results and conclusion. During the study, differences in the outcome of the disease during AIT were established in the groups, a comparative analysis of patient subgroups was performed depending on the drug used. It was found that patients with an unfavorable outcome of COVID-19 had a later appointment of AIT, they needed more O2 support by the time it started. The volume of lung tissue damage according to the results of CT examination should be compared with the results of laboratory data, among which the most significant are CRP and D-dimer. The use of tocilizumab had the most significant effect on the decrease in mortality in the group of patients studied, and the use of dexamethasone was slightly less significant. At the same time, the significance of the effect of baricitinib and olokizumab on the outcome of AIT was comparable.

ВВЕДЕНИЕ

Согласно опубликованным на сегодня сведениям, а также мировому клиническому опыту, лечение COVID-19 базируется на оценке степени тяжести новой коронавирусной инфекции (НКИ). К наиболее частым осложнениям COVID-19, в том числе и фатальным, по данным литературы, относятся «цитокиновый шторм» (23,2%), бактериальная пневмония (9,7%), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС; 5,9%), легочная эмболия (0,61%), инсульт (0,47%), глубокий тромбоз вен (ТГВ; 0,44%) и миокардит (0,25%) [1]. С учетом уже накопленных за 2019–2021 гг. мировым сообществом знаний о патогенезе развития заболевания лечение среднетяжелых и тяжелых форм этого заболевания направлено в первую очередь на предупреждение развития основных жизне­угрожающих состояний и проводится параллельно с этиотропной и симптоматической терапией.

Вследствие развития синдрома «повышенного высвобождения цитокинов» [2, 3] противовоспалительная терапия (ПВТ) в настоящее время рассматривается как ведущее направление патогенетического лечения среднетяжелых и тяжелых форм COVID-19. В клинической практике ведущими препаратами для ПВТ на практике стали дексаметазон, тоцилизумаб, олокизумаб, барицитиниб, левилимаб и тофацитиниб. Опыт противовоспалительного лечения, использованный в ревматологии, с учетом знаний о патогенезе НКИ переместился в разрабатываемые схемы лечения COVID-19, что позволяет существенно снизить связанную с ним летальность. Тем не менее в опубликованных к настоящему времени данных отсутствует сравнительный анализ эффективности различных препаратов ПВТ. В связи этим целью нашего исследования стало сравнение эффективности ПВТ дексаметазоном, олокизумабом, тоцилизумабом и барицитинибом при COVID-19.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

На базе СПбГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн» был выполнен ретроспективный анализ 229 законченных случаев среднетяжелого и тяжелого течения НКИ, при лечении которых проводилась ПВТ препаратами дексаметазон, тоцилизумаб, олокизумаб, барицитиниб.

Критериями включения являлись:

1. возраст старше 18 лет;

2. верификация НКИ с помощью выявления РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот, либо антигена SARS-CoV-2 иммунохроматографическими методами, либо иммуноглобулинов классов M, G (IgА, IgM и IgG) к SARS- CoV-2 (в том числе к рецептор-связывающему домену поверхностного гликопротеина S);

3. КТ-картина вирусной пневмонии;

4. тяжелое и среднетяжелое течение COVID-19;

5. информированное согласие пациента.

Критериями невключения были отсутствие данных об исходе заболевания, отсутствие информированного согласия пациента.

Все полученные в ходе анализа данные были обезличены и систематизированы в базу данных с учетом требований ЛЭК и Федерального закона «О защите персональных данных» в соответствии с законодательством РФ, должностными инструкциями и внутренними нормативными актами СПбГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн».

Для участия в исследовании все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от исхода заболевания: 1-я группа – с исходом «Выздоровление» (n=206); 2-я группа – с исходом «Летальный исход» (n=23).

Нами был осуществлен анализ исходов ПВТ в зависимости от половозрастных характеристик, коморбидности и показателей тяжести течения заболевания, данных лабораторных и инструментальных исследований, а также при изучении физикальных данных пациентов к моменту назначения ПВТ препаратами дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб, тоцилизумаб. Критерием эффективности терапии считался исход заболевания – выздоровление или летальный исход.

Статистический анализ полученных результатов проводился в программе SAS VA 9.4. Количественные показатели с нормальным распределением (возраст) оценивались с помощью критерия Колмогорова–Смирнова в группе «Выздоровление» и критерия Шапиро–Уилка в группе «Летальный исход». Показатели с ненормальным распределением описывались через медиану и квартили. При сравнении групп с однородными показателями использовался критерий Манна–Уитни, для сравнения групп по качественным показателям – точный критерий Фишера. За статистически значимые принимались вычисления с достоверностью 95% и выше (р <0,05).

Статистически была установлена степень влияния каждого из исследуемых препаратов на исход заболевания, выполнена оценка динамики основных показателей лабораторных и инструментальных исследований в группах пациентов в соответствии с исходом заболевания и получаемым препаратом ПВТ, а также степенью тяжести течения заболевания.

При оценке вероятности наступления летального исхода был выполнен пошаговый регрессионный анализ (метод – прямой, условный), который завершился на 4-м шаге. Хи-квадрат для предикторов равен 64,931 при четырех степенях свободы (р <0,001), что указывает на связь по крайней мере хотя бы одного из факторов с наступлением смерти. Для исследования прогностической ценности полученных моделей был проведен ROC-анализ (receiver operating characteristic).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследуемой когорте пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 (n=229) терапия ПВТ (дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб, тоцилизумаб) была эффективной (привела к выписке из стационара) у 206 человек, у 23 человек имел место летальный исход заболевания. При этом у 152 из 229 исследуемых было выявлено среднетяжелое, у 77 – тяжелое и крайне тяжелое течение COVID-19. В группе с исходом «Выздоровление» у 54 человек к моменту назначения ПВТ была диагностирована тяжелая и крайне тяжелая степень тяжести течения COVID-19, у 23 – среднетяжелое течение.

В группе с исходом «Выздоровление» 80 человек получали дексаметазон (до 20 мг/сут), 16 пациентам ввиду низкой эффективности начатой ГКС-терапии был назначен тоцилизумаб в дозе 400 мг внутривенно капельно двукратным введением с интервалом в 24 ч, 47 человек получали барицитиниб 4 мг/сут перорально в течение 7 дней, 63 человека – олокизумаб в дозе 160 мг/мл (0,4 мл) подкожно однократно.

По использованным для лечения препаратам группы исследования значимо различались (р <0,0001, точный критерий Фишера). Распределение пациентов в зависимости от исхода заболевания и варианта ПВТ представлено в таблице 1. Большинство участников из группы «Выздоровление» получало монотерапию дексаметазоном (n=80). В группе летального исхода этот препарат применялся лишь у 2 человек, что обусловлено необходимостью усиления ПВТ на фоне прогрессивного ухудшения состояния пациентов; в подгруппе тоцилизумаба, наоборот, препарат в основном получали препарат пациенты из группы с летальным исходом. Препараты были назначены в зависимости от степени тяжести течения COVID-19 на основе действующих к тому моменту методических рекомендаций Минздрава России, что обусловливает неравномерность назначения препаратов.

112-1.jpg (75 KB)

По уровню сатурации к моменту назначения ПВТ медиана в группе выздоровления составила 95% (94; 97 СО 4,07), в группе с летальным исходом – 94% (90; 94 СО 6,7). Уровень сатурации был определен с учетом оказываемой пациенту к моменту включения в исследование О2-поддержки. Распределение пациентов по уровню оксигенации к моменту назначения ПВТ приведено в таблице 2.

113-1.jpg (174 KB)

Пациенты, включенные в исследовании, получали этиотропную терапию препаратами гидрокси­хлорохин и фавипиравир, назначавшихся согласно действовавшим в период госпитализации пациентов клиническим рекомендациям по лечению НКИ. Стоит отметить, что группы значимо различались по показателю использования гидрокси­хлорохина (р=0,0214, точный критерий Фишера) – этот противовирусный препарат оказал положительное влияние на исход заболевания. При этом группы исследования существенно не отличались по показателю использования фавипиравира.

В ходе анализа лабораторных данных обращало внимание значительное повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) в группе «Летальный исход» в сравнении с группой с исходом «Выздоровление»: медиана показателя составила 89,0 (9; 169 СО 113,74) и 52 (0; 442 СО 67,39) мг/л соответственно. Это согласуется с опубликованными нами ранее данными при анализе предикторов исхода COVID-19, в соответствии с которыми повышение СРБ увеличивает неблагоприятный прогноз для пациента на 1% (95% доверительный интервал (ДИ): 1,003–1,017; р=0,03) [4]. Сравнение подгрупп ПВТ по уровню СРБ представлено на рисунке 1. При сравнении этого показателя в подгруппах по каждому из исследуемых нами препаратов ПВТ мы выяснили, что исходный максимальный уровень СРБ наблюдался в подгруппах пациентов, получавших тоцилизумаб и олокизумаб (р=0,0004 и р=0,009 соответственно).

Подгруппы ПВТ существенно различались по уровню лейкоцитов: максимальный – у пациентов, получавших тоцилизумаб (Ме 10,6×109/л), минимальный – у пациентов, применявших барицитиниб (5,4×106/л). Значимое различие имели подгруппы препаратов ПВТ по уровню абсолютных и относительных нейтрофилов (рис. 2).

114-1.jpg (87 KB)

Абсолютное и относительное число нейтрофилов было выше в подгруппе, получавшей тоцилизумаб (Ме 9,1×109/л и 88%) и олокизумаб (Ме 4,3×109/л и 80%), минимальными показатели были отмечены в группе барицитиниба (3,15×109/л и 70,95%). По абсолютному числу лимфоцитов значения были крайне близкими и составили от 1,04×109/л в подгруппе барицитиниба до 1,2×109/л в подгруппе олокизумаба. При этом подгруппы значимо различались по показателям относительного числа лимфоцитов: медиана значения в подгруппе дексаметазона составила 21,9%, тоцилизумаба – 11,4%, барицитиниба – 21,6%, олокизумаба – 16%.

Средний уровень Д-димера к началу проведения ПВТ в группе с исходом «Выздоровление» составил 0,54 нг/л, в группе «Летальный исход» – 1,21 нг/л. При распределении данных по препаратам ПВТ мы установили, что максимальный уровень Д-димера отмечался в подгруппе пациентов, получавших тоцилизумаб (0,93 нг/л). В остальных подгруппах медиана уровня Д-димера к началу терапии отличалась незначительно (0,5 нг/л в подгруппе дексаметазона, 052 нг/л в подгруппе барицитиниба и 0,54 нг/л у пациентов, получавших олокизумаб).

При анализе степени повреждения легочной ткани у пациентов с летальным исходом COVID-19 наиболее часто встречалась пневмония с объемом поражения КТ-2 и КТ-3 – у 9 человек (39,1%). У 3 человек (13,0%) имел место объем поражения КТ-1. Картина с объемом поражения КТ-4 встречалась в обеих группах, но достоверно чаще в группе с выздоровлением (n=10; 4,9%), нежели в группе с летальным исходом COVID-19 (n=2; 8,7%; р=0,0037). Кроме того, при сравнении групп в зависимости от варианта антицитокиновой терапии они значимо отличались (р <0,00001). Так, большая степень поражения легких по КТ-данным имела место в подгруппе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом и олокизумабом. Подгруппы дексаметазона и барицитиниба были сопоставимы между собой по степени поражения легких (табл. 3).

114-2.jpg (61 KB)

В ходе анализа различий в подгруппах по степеням тяжести COVID-19 к моменту назначения ПВТ обратило на себя внимание достоверное различие между всеми подгруппами (р <0,0001). При этом подгруппа препарата дексаметазон значимо отличалась от тоцилизумаба (р <0,0001) и олокизумаба и (р=0,043), тоцилизумаб отличался от барицитиниба (р=0,0009) и олокизумаба и (р=0,019), другие препараты значимо не различались.

Следует отметить, что среди пациентов, получавших терапию олокизумабом, оказались больные только со средней степенью тяжести COVID-19, и все они имели исход «Выздоровление». Кроме того, проанализированные нами пациенты в группе с летальным исходом имели только тяжелое и крайне тяжелое течение заболевания, что делает невозможным сопоставление данных групп по степени тяжести ввиду отсутствия пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 в группе с летальным исходом.

В процессе исследования были установлены различия в подгруппах по исходу заболевания в зависимости от варианта ПВТ (р <0,0001). Пациенты, получавшие терапию дексаметазоном и тоцилизумабом, значимо различались по этому параметру (p <0,0001), т.е. оба этих препарата существенно повлияли на наступление благополучного исхода заболевания. Барицитиниб и олокизумаб не показали статистически значимого различия по этому параметру в сравнении с дексаметазоном (p=1,0 и p=0,48 соответственно), а также при сравнении друг с другом (р=0,54). Между подгруппами, получавшими терапию тоцилизумабом и олокизумабом, наблюдались значимые отличия по влиянию этих препаратов на исход терапии (p=0,0012), кроме того, тоцилизумаб оказал большее влияние на исход, чем дексаметазон (р <0,0001) и барицитиниб (p ≤0,0001).

Стоит также отметить, что препараты ПВТ назначались не только с учетом степени тяжести течения COVID-19, но и на основе действующих к моменту лечения пациентов методических рекомендаций Минздрава России, что приводило к некоторым трудностям при анализе данных. Так, дексаметазон не использовался в режиме монотерапии при тяжелом и крайне тяжелом течении COVID-19, так же как и тоцилизумаб не применялся при среднетяжелом течении заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с неблагоприятным исходом НКИ имело место более позднее назначение ПВТ, также они нуждались в большем объеме О2-поддержки к моменту ее начала. Объем повреждения легочной ткани по результатам КТ-исследования представляется существенным, но далеко не определяющим фактором исхода терапии, особенно в случае выявления у пациентов КТ-2 и КТ-3 объемов повреждений, которые в нашем исследовании значимо чаще встречались в обеих группах. В терапии COVID-19 у пациентов с выявленным большим объемом поражения легких по КТ-данным преимущественно применялись препараты тоцилизумаб и олокизумаб, при этом препарат тоцилизумаб использовался в случае большего объема поражения легочной ткани, чем олокизумаб.

С учетом анализа лабораторных данных складывается впечатление о необходимости сопоставления результатов КТ и лабораторных показателей, среди которых наиболее значимыми являются СРБ и Д-димер. Вероятнее всего, необходимость комплексной оценки и недостаточная прогностическая точность КТ-картины объясняется запаздыванием развития изменений в легочной ткани, выявляемых при КТ. Применение тоцилизумаба статистически значимо повлияло на снижение смертности в группе исследуемых пациентов, при этом значимость влияния барицитиниба и олокизумаба на исход ПВТ оказалась сопоставимой. Дексаметазон влияет на исход заболевания в меньшей степени, чем тоцилизумаб.


Literature


1. Арутюнов Г.П., Тарловская Е.И., Арутюнов А.Г. с соавт. Международный регистр «Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-COV-2» (AКТИВ SARS-CoV-2): анализ предикторов неблагоприятных исходов острой стадии новой коронавирусной инфекции. Российский кардиологический журнал. 2021; 26(4): 116–131. [Arutyunov G.P., Tarlovskaya E.I., Arutyunov A.G. et al. International register «Dynamics analysis of comorbidities in SARS-CoV-2 survivors» (AKTIV SARS-CoV-2): analysis of predictors of short-term adverse outcomes in COVID-19. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2021; 26(4): 116–131 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4470. EDN: IEXRNA.


2. Shimabukuro-Vornhagen A., Godel P., Subklewe M. et al. Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer. 2018; 6(1): 56.https://dx.doi.org/10.1186/s40425-018-0343-9.


3. Zhang C., Wu Z., Li J.-W. et al. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: Interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality. Int J Antimicrob Agents. 2020; 55(5): 105954. https://dx.doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105954


4. Сухомлинова И.М., Бакулин И.Г., Кабанов М.Ю. Противовоспалительная терапия при новой коронавирусной инфекции: эффективность и предикторы ответа. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2021; 14(1): 59–68. [Sukhomlinova I.M., Bakulin I.G., Kabanov M.Yu. Anti-inflammatory therapy for COVID-19: effectiveness and predictors of response. Vestnik Severo-Zapadnogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta im. I.I. Mechnikova = Herald of the North-Western State Medical University. 2021; 14(1): 59–68 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.17816/mechnikov96603. EDN: AYUIBS.


5. Liu Y., Wang Z., Ren J. et al. A COVID-19 risk assessment decision support system for general practitioners: Design and development study. J Med Internet Res. 2020; 22(6): e19786. https://dx.doi.org/10.2196/19786.


6. Zhou F., Yu T., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395(10229): 1054–62. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.


7. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2022611745 Российская Федерация. Оценка прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19: № 2022610740: заявл. 25.01.2022: опубл. 01.02.2022. И.М. Сухомлинова, И.Г. Бакулин, М.Ю. Кабанов, Е.В. Тетерин; заявитель ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России. [Certificate of state registration of the computer program No. 2022611745 Russian Federation. Evaluation of the prognosis of the effectiveness of anti-inflammatory therapy in COVID-19: No. 2022610740: Appl. 01/25/2022: publ. 02/01/2022. Sukhomlinova I.M., Bakulin I.G., Kabanov M.Yu.; applicant I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia (In Russ.)].


8. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2021668598 Российская Федерация. Индекс прогноза эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19: № 2021667856: заявл. 12.11.2021: опубл. 18.11.2021. И.М. Сухомлинова, И.Г. Бакулин, М.Ю. Кабанов, А.А. Ивашов; заявитель ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России. [Certificate of state registration of the computer program No. 2021668598 Russian Federation. Anti-inflammatory therapy efficacy prediction index for COVID-19: No. 2021667856: Appl. 11/12/2021: publ. 11/18/2021. Sukhomlinova I.M., Bakulin I.G., Kabanov M.Yu., Ivashov A.A.; applicant I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia (In Russ.)].


9. Эволюция пандемии COVID-19: монография. Под ред. Н.А. Белякова, С.Ф. Багненко. СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр. 2021; 410 с. [Evolution of the COVID-19 pandemic: monograph. Ed. by Belyakov N.A., Bagnenko S.F. Saint Petersburg: Baltic Medical Education Center. 2021; 410 pp. (In Russ.)]. ISBN: 978-5-6041808-8-4.


10. Драпкина О.М., Маев И.В., Бакулин И.Г. с соавт. Временные методические рекомендации: «Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 2. Профилактическая медицина. 2021; 25(5–2): 4–41. [Drapkina O.M., Mayev I.V., Bakulin I.G. et al. Provisional guidelines: «Diseases of the digestive organs in conditions of a pandemic new coronavirus infection (COVID-19)». Version 2. Profilakticheskaya meditsina = Preventive Medicine. 2021; 25(5–2): 4–41 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.17116/profmed202023032120. EDN: MGLBCN.


11. Сайганов С.А., Мазуров В.И., Бакулин И.Г. с соавт. Клиническое течение, эффективность терапии и исходы новой коронавирусной инфекции: предварительный анализ. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университетаим. И.И. Мечникова. 2020; 12(2): 27–38. [Sayganov S.A., Mazurov V.I., Bakulin I.G. et al. Current, effectiveness of therapy and outcomes of new coronavirus infection: preliminary analysis. Vestnik Severo-Zapadnogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta im. I.I. Mechnikova = Herald of the North-Western State Medical University. 2020; 12(2): 27–38 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.17816/mechnikov202012227-38. EDN: LQZNNL.


12. Арутюнов Г.П., Тарловская Е.И., Арутюнов А.Г. с соавт. Международный регистр «Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-COV-2» (AКТИВ) и регистр «Анализ госпитализаций коморбидных пациентов инфицированных в период второй волны SARS-COV-2» (AКТИВ 2). Российский кардиологический журнал. 2021; 26(3): 102–113. [Arutyunov G.P., Tarlovskaya E.I., Arutyunov A.G. et al. International register «Dynamics analysis of comorbidities in SARS-CoV-2 survivors» (AKTIV SARS-CoV-2): analysis of 1000 patients. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2021; 26(3): 102–113 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4358. EDN: ATQSNN.


13. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Минздрав России. Доступ: https://minzdrav.gov.ru/ministry/med_covid19 (дата обращения – 01.09.2022). [Interim guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of novel coronavirus infection (COVID-19)». Ministry of Healthcare of Russia.URL: https://minzdrav.gov.ru/ministry/med_covid19 (date of access – 01.09.2022) (In Russ.)].


About the Autors


Irina M. Sukhomlinova, therapist, pulmonologist at Hospital for War Veterans, competitor of the Department of propaedeutics of internal diseases, gastroenterology and dietology named after S.M. Ryss, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 193079, Saint Petersburg, 21/2 Narodnaya Str. E-mail: sukhomlinova2021@list.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2325-8971
Igor G. Bakulin, Dr. med. habil., professor, head of the Department of propaedeutics of internal diseases, gastroenterology and dietology named after S.M. Ryss, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 195067, Saint Petersburg, 47 Piskarevsy Avenue. E-mail: igbakulin@yandex.ru.
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6151-202. SPIN-code: 5283-2032. Scopus Author ID: 6603812937. ResearcherID: Р-4453-2014
Maxim Yu. Kabanov, Dr. med. habil., professor of the Department of general surgery, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, head of Hospital for War Veterans. Address: 193079, Saint Petersburg, 21/2 Narodnaya Str. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9763-8497


Similar Articles


Бионика Медиа