ВВЕДЕНИЕ

Согласно опубликованным на сегодня сведениям, а также мировому клиническому опыту, лечение COVID-19 базируется на оценке степени тяжести новой коронавирусной инфекции (НКИ). К наиболее частым осложнениям COVID-19, в том числе и фатальным, по данным литературы, относятся «цитокиновый шторм» (23,2%), бактериальная пневмония (9,7%), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС; 5,9%), легочная эмболия (0,61%), инсульт (0,47%), глубокий тромбоз вен (ТГВ; 0,44%) и миокардит (0,25%) [1]. С учетом уже накопленных за 2019–2021 гг. мировым сообществом знаний о патогенезе развития заболевания лечение среднетяжелых и тяжелых форм этого заболевания направлено в первую очередь на предупреждение развития основных жизне­угрожающих состояний и проводится параллельно с этиотропной и симптоматической терапией.

Вследствие развития синдрома «повышенного высвобождения цитокинов» [2, 3] противовоспалительная терапия (ПВТ) в настоящее время рассматривается как ведущее направление патогенетического лечения среднетяжелых и тяжелых форм COVID-19. В клинической практике ведущими препаратами для ПВТ на практике стали дексаметазон, тоцилизумаб, олокизумаб, барицитиниб, левилимаб и тофацитиниб. Опыт противовоспалительного лечения, использованный в ревматологии, с учетом знаний о патогенезе НКИ переместился в разрабатываемые схемы лечения COVID-19, что позволяет существенно снизить связанную с ним летальность. Тем не менее в опубликованных к настоящему времени данных отсутствует сравнительный анализ эффективности различных препаратов ПВТ. В связи этим целью нашего исследования стало сравнение эффективности ПВТ дексаметазоном, олокизумабом, тоцилизумабом и барицитинибом при COVID-19.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

На базе СПбГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн» был выполнен ретроспективный анализ 229 законченных случаев среднетяжелого и тяжелого течения НКИ, при лечении которых проводилась ПВТ препаратами дексаметазон, тоцилизумаб, олокизумаб, барицитиниб.

Критериями включения являлись:

1. возраст старше 18 лет;

2. верификация НКИ с помощью выявления РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот, либо антигена SARS-CoV-2 иммунохроматографическими методами, либо иммуноглобулинов классов M, G (IgА, IgM и IgG) к SARS- CoV-2 (в том числе к рецептор-связывающему домену поверхностного гликопротеина S);

3. КТ-картина вирусной пневмонии;

4. тяжелое и среднетяжелое течение COVID-19;

5. информированное согласие пациента.

Критериями невключения были отсутствие данных об исходе заболевания, отсутствие информированного согласия пациента.

Все полученные в ходе анализа данные были обезличены и систематизированы в базу данных с учетом требований ЛЭК и Федерального закона «О защите персональных данных» в соответствии с законодательством РФ, должностными инструкциями и внутренними нормативными актами СПбГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн».

Для участия в исследовании все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от исхода заболевания: 1-я группа – с исходом «Выздоровление» (n=206); 2-я группа – с исходом «Летальный исход» (n=23).

Нами был осуществлен анализ исходов ПВТ в зависимости от половозрастных характеристик, коморбидности и показателей тяжести течения заболевания, данных лабораторных и инструментальных исследований, а также при изучении физикальных данных пациентов к моменту назначения ПВТ препаратами дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб, тоцилизумаб. Критерием эффективности терапии считался исход заболевания – выздоровление или летальный исход.

Статистический анализ полученных результатов проводился в программе SAS VA 9.4. Количественные показатели с нормальным распределением (возраст) оценивались с помощью критерия Колмогорова–Смирнова в группе «Выздоровление» и критерия Шапиро–Уилка в группе «Летальный исход». Показатели с ненормальным распределением описывались через медиану и квартили. При сравнении групп с однородными показателями использовался критерий Манна–Уитни, для сравнения групп по качественным показателям – точный критерий Фишера. За статистически значимые принимались вычисления с достоверностью 95% и выше (р <0,05).

Статистически была установлена степень влияния каждого из исследуемых препаратов на исход заболевания, выполнена оценка динамики основных показателей лабораторных и инструментальных исследований в группах пациентов в соответствии с исходом заболевания и получаемым препаратом ПВТ, а также степенью тяжести течения заболевания.

При оценке вероятности наступления летального исхода был выполнен пошаговый регрессионный анализ (метод – прямой, условный), который завершился на 4-м шаге. Хи-квадрат для предикторов равен 64,931 при четырех степенях свободы (р <0,001), что указывает на связь по крайней мере хотя бы одного из факторов с наступлением смерти. Для исследования прогностической ценности полученных моделей был проведен ROC-анализ (receiver operating characteristic).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследуемой когорте пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 (n=229) терапия ПВТ (дексаметазон, барицитиниб, олокизумаб, тоцилизумаб) была эффективной (привела к выписке из стационара) у 206 человек, у 23 человек имел место летальный исход заболевания. При этом у 152 из 229 исследуемых было выявлено среднетяжелое, у 77 – тяжелое и крайне тяжелое течение COVID-19. В группе с исходом «Выздоровление» у 54 человек к моменту назначения ПВТ была диагностирована тяжелая и крайне тяжелая степень тяжести течения COVID-19, у 23 – среднетяжелое течение.

В группе с исходом «Выздоровление» 80 человек получали дексаметазон (до 20 мг/сут), 16 пациентам ввиду низкой эффективности начатой ГКС-терапии был назначен тоцилизумаб в дозе 400 мг внутривенно капельно двукратным введением с интервалом в 24 ч, 47 человек получали барицитиниб 4 мг/сут перорально в течение 7 дней, 63 человека – олокизумаб в дозе 160 мг/мл (0,4 мл) подкожно однократно.

По использованным для лечения препаратам группы исследования значимо различались (р <0,0001, точный критерий Фишера). Распределение пациентов в зависимости от исхода заболевания и варианта ПВТ представлено в таблице 1. Большинство участников из группы «Выздоровление» получало монотерапию дексаметазоном (n=80). В группе летального исхода этот препарат применялся лишь у 2 человек, что обусловлено необходимостью усиления ПВТ на фоне прогрессивного ухудшения состояния пациентов; в подгруппе тоцилизумаба, наоборот, препарат в основном получали препарат пациенты из группы с летальным исходом. Препараты были назначены в зависимости от степени тяжести течения COVID-19 на основе действующих к тому моменту методических рекомендаций Минздрава России, что обусловливает неравномерность назначения препаратов.

По уровню сатурации к моменту назначения ПВТ медиана в группе выздоровления составила 95% (94; 97 СО 4,07), в группе с летальным исходом – 94% (90; 94 СО 6,7). Уровень сатурации был определен с учетом оказываемой пациенту к моменту включения в исследование О2-поддержки. Распределение пациентов по уровню оксигенации к моменту назначения ПВТ приведено в таблице 2.

Пациенты, включенные в исследовании, получали этиотропную терапию препаратами гидрокси­хлорохин и фавипиравир, назначавшихся согласно действовавшим в период госпитализации пациентов клиническим рекомендациям по лечению НКИ. Стоит отметить, что группы значимо различались по показателю использования гидрокси­хлорохина (р=0,0214, точный критерий Фишера) – этот противовирусный препарат оказал положительное влияние на исход заболевания. При этом группы исследования существенно не отличались по показателю использования фавипиравира.

В ходе анализа лабораторных данных обращало внимание значительное повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) в группе «Летальный исход» в сравнении с группой с исходом «Выздоровление»: медиана показателя составила 89,0 (9; 169 СО 113,74) и 52 (0; 442 СО 67,39) мг/л соответственно. Это согласуется с опубликованными нами ранее данными при анализе предикторов исхода COVID-19, в соответствии с которыми повышение СРБ увеличивает неблагоприятный прогноз для пациента на 1% (95% доверительный интервал (ДИ): 1,003–1,017; р=0,03) [4]. Сравнение подгрупп ПВТ по уровню СРБ представлено на рисунке 1. При сравнении этого показателя в подгруппах по каждому из исследуемых нами препаратов ПВТ мы выяснили, что исходный максимальный уровень СРБ наблюдался в подгруппах пациентов, получавших тоцилизумаб и олокизумаб (р=0,0004 и р=0,009 соответственно).

Подгруппы ПВТ существенно различались по уровню лейкоцитов: максимальный – у пациентов, получавших тоцилизумаб (Ме 10,6×109/л), минимальный – у пациентов, применявших барицитиниб (5,4×106/л). Значимое различие имели подгруппы препаратов ПВТ по уровню абсолютных и относительных нейтрофилов (рис. 2).

Абсолютное и относительное число нейтрофилов было выше в подгруппе, получавшей тоцилизумаб (Ме 9,1×109/л и 88%) и олокизумаб (Ме 4,3×109/л и 80%), минимальными показатели были отмечены в группе барицитиниба (3,15×109/л и 70,95%). По абсолютному числу лимфоцитов значения были крайне близкими и составили от 1,04×109/л в подгруппе барицитиниба до 1,2×109/л в подгруппе олокизумаба. При этом подгруппы значимо различались по показателям относительного числа лимфоцитов: медиана значения в подгруппе дексаметазона составила 21,9%, тоцилизумаба – 11,4%, барицитиниба – 21,6%, олокизумаба – 16%.

Средний уровень Д-димера к началу проведения ПВТ в группе с исходом «Выздоровление» составил 0,54 нг/л, в группе «Летальный исход» – 1,21 нг/л. При распределении данных по препаратам ПВТ мы установили, что максимальный уровень Д-димера отмечался в подгруппе пациентов, получавших тоцилизумаб (0,93 нг/л). В остальных подгруппах медиана уровня Д-димера к началу терапии отличалась незначительно (0,5 нг/л в подгруппе дексаметазона, 052 нг/л в подгруппе барицитиниба и 0,54 нг/л у пациентов, получавших олокизумаб).

При анализе степени повреждения легочной ткани у пациентов с летальным исходом COVID-19 наиболее часто встречалась пневмония с объемом поражения КТ-2 и КТ-3 – у 9 человек (39,1%). У 3 человек (13,0%) имел место объем поражения КТ-1. Картина с объемом поражения КТ-4 встречалась в обеих группах, но достоверно чаще в группе с выздоровлением (n=10; 4,9%), нежели в группе с летальным исходом COVID-19 (n=2; 8,7%; р=0,0037). Кроме того, при сравнении групп в зависимости от варианта антицитокиновой терапии они значимо отличались (р <0,00001). Так, большая степень поражения легких по КТ-данным имела место в подгруппе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом и олокизумабом. Подгруппы дексаметазона и барицитиниба были сопоставимы между собой по степени поражения легких (табл. 3).

В ходе анализа различий в подгруппах по степеням тяжести COVID-19 к моменту назначения ПВТ обратило на себя внимание достоверное различие между всеми подгруппами (р <0,0001). При этом подгруппа препарата дексаметазон значимо отличалась от тоцилизумаба (р <0,0001) и олокизумаба и (р=0,043), тоцилизумаб отличался от барицитиниба (р=0,0009) и олокизумаба и (р=0,019), другие препараты значимо не различались.

Следует отметить, что среди пациентов, получавших терапию олокизумабом, оказались больные только со средней степенью тяжести COVID-19, и все они имели исход «Выздоровление». Кроме того, проанализированные нами пациенты в группе с летальным исходом имели только тяжелое и крайне тяжелое течение заболевания, что делает невозможным сопоставление данных групп по степени тяжести ввиду отсутствия пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 в группе с летальным исходом.

В процессе исследования были установлены различия в подгруппах по исходу заболевания в зависимости от варианта ПВТ (р <0,0001). Пациенты, получавшие терапию дексаметазоном и тоцилизумабом, значимо различались по этому параметру (p <0,0001), т.е. оба этих препарата существенно повлияли на наступление благополучного исхода заболевания. Барицитиниб и олокизумаб не показали статистически значимого различия по этому параметру в сравнении с дексаметазоном (p=1,0 и p=0,48 соответственно), а также при сравнении друг с другом (р=0,54). Между подгруппами, получавшими терапию тоцилизумабом и олокизумабом, наблюдались значимые отличия по влиянию этих препаратов на исход терапии (p=0,0012), кроме того, тоцилизумаб оказал большее влияние на исход, чем дексаметазон (р <0,0001) и барицитиниб (p ≤0,0001).

Стоит также отметить, что препараты ПВТ назначались не только с учетом степени тяжести течения COVID-19, но и на основе действующих к моменту лечения пациентов методических рекомендаций Минздрава России, что приводило к некоторым трудностям при анализе данных. Так, дексаметазон не использовался в режиме монотерапии при тяжелом и крайне тяжелом течении COVID-19, так же как и тоцилизумаб не применялся при среднетяжелом течении заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с неблагоприятным исходом НКИ имело место более позднее назначение ПВТ, также они нуждались в большем объеме О2-поддержки к моменту ее начала. Объем повреждения легочной ткани по результатам КТ-исследования представляется существенным, но далеко не определяющим фактором исхода терапии, особенно в случае выявления у пациентов КТ-2 и КТ-3 объемов повреждений, которые в нашем исследовании значимо чаще встречались в обеих группах. В терапии COVID-19 у пациентов с выявленным большим объемом поражения легких по КТ-данным преимущественно применялись препараты тоцилизумаб и олокизумаб, при этом препарат тоцилизумаб использовался в случае большего объема поражения легочной ткани, чем олокизумаб.

С учетом анализа лабораторных данных складывается впечатление о необходимости сопоставления результатов КТ и лабораторных показателей, среди которых наиболее значимыми являются СРБ и Д-димер. Вероятнее всего, необходимость комплексной оценки и недостаточная прогностическая точность КТ-картины объясняется запаздыванием развития изменений в легочной ткани, выявляемых при КТ. Применение тоцилизумаба статистически значимо повлияло на снижение смертности в группе исследуемых пациентов, при этом значимость влияния барицитиниба и олокизумаба на исход ПВТ оказалась сопоставимой. Дексаметазон влияет на исход заболевания в меньшей степени, чем тоцилизумаб.