Obesity and atrial fibrillation: mechanisms of occurence and current treatment guidelines


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.7.141-146

Tarzimanova A.I.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia (Sechenov University)
Abstract. The role of obesity as a factor of atrial fibrillation (AF) is currently discussed nowadays. Several mechanisms of the influence of excessive body weight at AF development are described in the literature: the occurrence of arterial hypertension, insulin resistance, and dyslipidemia. The molecular mechanisms of AF in obese patients include systemic inflammation. Management tactics for obese patients with AF include 3 main directions – anticoagulant therapy in case of increased risk of thromboembolic complications, control of arrhythmia symptoms, treatment of comorbidities and correction of risk factors. There are two main strategies in the treatment of AF: rhythm control and ventricular rate control. Stabilizing treatment of AF paroxysms in obesity is differentiated according to the stability of haemodynamic parameters. In patients with stable haemodynamics, IC and class III medicaments are recommended for sinus rhythm restoration in AF paroxysms.

ВВЕДЕНИЕ

Ожирение – одно из наиболее распространенных заболеваний в мире. Его высокая социальная значимость обусловлена значительным увеличением риска сердечно-сосудистой патологии и ухудшением прогноза у кардиологических пациентов. Избыточная масса тела ассоциирована с большим числом кардиоваскулярных факторов риска. Доказано, что наличие тяжелых коморбидных заболеваний при ожирении значительно увеличивает вероятность развития разнообразных аритмий и нарушений проводимости [1].

В настоящее время обсуждается роль ожирения как одного из предрасполагающих факторов возникновения фибрилляции предсердий (ФП), которая ухудшает качество и уменьшает продолжительность жизни пациентов. Несмотря на то что ФП не представляет непосредственной опасности для жизни, она прогностически неблагоприятна, поскольку сопровождается увеличением общей и сердечно-сосудистой смертности. Смертность среди больных с ФП в 2 раза выше, чем у пациентов с синусовым ритмом, и взаимосвязана с большим количеством тромбоэмболических осложнений [2].

РОЛЬ ОЖИРЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

В современной литературе описано несколько механизмов влияния избыточной массы тела на развитие ФП: появление артериальной гипертензии (АГ), инсулинорезистентность, нарушение липидного обмена. К молекулярным механизмам появления ФП у тучных пациентов относят развитие системного воспаления [3–7].

Центральным звеном ремоделирования сердечно-сосудистой системы при ожирении можно считать появление АГ. Среди лиц с ожирением АГ наблюдается в 5–6 раз чаще, чем у людей с нормальной массой тела. В исследовании Daugherty S.L. et al. было показано, что более чем у 60% пациентов с АГ было диагностировано ожирение [8]. Согласно результатам масштабного исследования NHANES, распространенность АГ среди пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 приближается к 40% [3].

В настоящее время существует много гипотез о причинах развития АГ при ожирении, к которым, в частности, относят высокую активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС); гиперлептинемию и дисфункцию эндотелия. Установлено, что на фоне ожирения значительно повышается уровень катехоламинов в плазме крови, что способствует увеличению ригидности сосудистой стенки и прогрессированию дисфункции эндотелия. Снижение веса уменьшает симпатическую активность. Появление АГ при ожирении способствует возникновению гипертрофии, дилатации левого желудочка и дилатации левого предсердия [9]. Эти изменения наиболее выражены у пациентов со значительным увеличением веса, но могут возникать и при легкой либо умеренной степени ожирения.

Важная роль в возникновении ФП принадлежит метаболическим нарушениям. Существенный вклад в формирование аритмогенного субстрата у больных с ожирением вносит сахарный диабет 2-го типа. Возрастание уровня глюкозы плазмы крови при ожирении приводит к повышению сосудистого сопротивления, а накопление конечных продуктов гликирования способствует увеличению экспрессии факторов роста фибробластов, что инициирует развитие миокардиального фиброза и увеличивает возбудимость предсердной ткани [10].

В ряде случаев фактором риска появления самых разнообразных аритмий служит синдром обструктивного апноэ сна, который диагностируется у большинства больных с ожирением [11].

Среди менее изученных факторов, предрасполагающих к развитию ФП при ожирении, относят нарушение липидного обмена. В крупном исследовании Abed H.S. et al. было продемонстрировано, что с повышением ИМТ наблюдается значительный рост распространенности дислипидемии [11]. У тучных пациентов возрастание уровня триглицеридов плазмы крови сопровождается увеличением количества свободных жирных кислот и накоплением недоокисленных продуктов их метаболизма в миокарде. Наряду с имеющимися изменениями обмена углеводов, дислипидемия при ожирении способствует значительному прогрессированию сосудистых изменений.

Также учеными и исследователями обсуждается значение системного воспаления в развитии ФП при ожирении. По мнению некоторых из них, ожирение можно рассматривать как состояние «хронического воспаления». Имеющаяся взаимосвязь между ожирением и повышением риска сердечно-сосудистых осложнений в значительной мере предопределяется высоким уровнем медиаторов воспаления. Наиболее значимая воспалительная активность наблюдается в эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ) [12].

В работе Mahajan R. et al. было показано, что ожирению сопутствует значительное увеличение объема ЭЖТ [13]. У пациентов с висцеральным ожирением происходит накопление жировой ткани в миокарде путем его синтеза клетками-предшественницами и при перемещении из ЭЖТ. Эти изменения возникают при экспрессии генов миокарда предсердий. Возникновение жировой инфильтрации миокарда приводит в последующем к нарушению межклеточного взаимодействия, изменению электрофизиологических свойств предсердной ткани и развитию фиброза.

При проведении магнитно-резонансной томографии сердца пациентам с ожирением во Фрамингемском исследовании было установлено, что увеличение объема ЭЖТ сопровождалось увеличением размеров левого предсердия и способствовало появлению и длительному персистированию ФП [14].

Существенный вклад в развитие ФП при ожирении вносят гуморальные факторы, которые синтезируются макрофагами и адипоцитами ЭЖТ. Известно, что макрофаги ЭЖТ секретируют множество провоспалительных цитокинов, оказывающих местное аритмогенное действие на миокард предсердий. Уровень экспрессии провоспалительных цитокинов в ЭЖТ гораздо выше, чем в висцеральной жировой ткани иной локализации. Макрофаги ЭЖТ способны синтезировать С-реактивный белок (СРБ), миелопероксидазу, интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), трансформирующий фактор роста (ТФР), белки теплового шока (HSP) [15–17].

ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ОЖИРЕНИЕМ

Тактика ведения пациентов с ожирением и ФП – один из актуальных вопросов современной кардио­логии. Лечение в данном случае должно включать рекомендации по изменению образа жизни и снижению веса. Множество клинических исследований доказывает важнейшую роль снижения веса в замедлении прогрессирования ФП и уменьшении частоты рецидивов аритмии [18].

В целом тактика ведения пациентов с ожирением и ФП включает три основных направления [1]:

1. назначение антикогулянтной терапии при повышенном риске тромбоэмболических осложнений;

2. контроль симптомов аритмии;

3. лечение сопутствующих заболеваний и коррекция факторов риска. Назначение антикоагулянтной терапии у больных с ФП проводится исходя из оценки риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc и оценки риска кровотечений по шкале HAS-BLED. Препаратами выбора для пациентов с ожирением служат прямые оральные антикоагулянты.

К наиболее сложным задачам в лечении ФП можно отнести контроль симптомов аритмии. Выделяют 2 стратегии в лечении больных с ФП: контроль ритма и контроль частоты желудочковых сокращений. Для контроля частоты желудочковых сокращений у пациентов с ФП рекомендован прием пульсурежающей терапии: бета-адреноблокаторов, верапамила, дилтиазема или дигоксина, возможна комбинация указанных препаратов [1]. Средствами выбора для контроля частоты желудочковых сокращений при ФП у большинства пациентов с ожирением выступают бета-адреноблокаторы.

Купирующая терапия пароксизмов ФП при ожирении осуществляется дифференцированно в зависимости от стабильности гемодинамических показателей. У больных со стабильной гемодинамикой для восстановления синусового ритма при пароксизме ФП рекомендованы к использованию препараты IC и III класса. Наиболее популярными препаратами для медикаментозной кардиоверсии в России являются пропафенон и амиодарон (класс рекомендаций IА).

В качестве препарата выбора для купирования ФП у пациентов с ожирением без тяжелой органической патологии сердца и сохраненной систолической функцией левого желудочка рассматривается пропафенон [1]. Внутривенное введение нагрузочной дозы этого лекарственного средства позволяет быстро и безопасно восстановить синусовый ритм. Препарат вводят внутривенно из расчета 2 мг/кг в течение 10 мин. При отсутствии терапевтического эффекта данную дозу можно ввести повторно через 90–120 мин. Фармакодинамические свойства позволяют назначать пропафенон в таблетированной форме в нагрузочной дозе 450–600 мг и использовать его в амбулаторных условиях самостоятельно пациентом (стратегия лечения «таблетка в кармане») при условии, что безопасность и эффективность препарата ранее были установлены в условиях стационара.

По данным рандомизированных клинических исследований, эффективность перорального приема нагрузочной дозы пропафенона составляет от 56 до 92% [19–23]. Главные преимущества стратегии «таблетка в кармане» состоит в том, что она позволяет больному самостоятельно купировать приступ в кратчайшие сроки без госпитализации и вызова бригады скорой помощи и минимизирует нежелательные последствия пароксизма. Необходимо отметить, что в соответствии с современными рекомендациями назначение нагрузочной дозы пропафенона для купирования пароксизма ФП может проводиться и у пациентов, длительно принимающих препарат для удержания синусового ритма [1]. Высокая эффективность и безопасность пропафенона (Пропанорм) в купирующей терапии ФП была продемонстрирована в многоцентровом клиническом исследовании «Прометей» [24].

Препаратом выбора для медикаментозной кардиоверсии у пациентов со структурным поражением сердца служит амиодарон, который относится к III классу антиаритмических препаратов [1]. Для купирования ФП он вводится внутривенно, рекомендованная суточная доза может достигать 1200 мг. После введения амиодарона быстрого восстановления синусового ритма не происходит. Максимальный эффект развивается через 12–24 ч, поэтому применение препарата для купирования ФП на догоспитальном этапе нецелесообразно. Препарат замедляет синоатриальную, предсердную и атриовентрикулярную проводимость, что приводит к удлинению интервала PQ и QT, уширению комплекса QRS. Допустимое удлинение интервала QT – не более 500 мс, или не более чем на 25% от исходной величины. Амиодарон не оказывает отрицательного инотропного действия, поэтому может применяться в том числе у пациентов с ФП и тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с низкой фракцией выброса левого желудочка.

Для удержания синусового ритма при пароксизмальной форме ФП у пациентов с ожирением без тяжелой патологии сердца рекомендованы антиаритмические препараты IС класса, в первую очередь пропафенон. Одно из несомненных достоинств пропафенона – его высокий профиль безопасности: при длительном приеме препарат не вызывает тяжелых побочных эффектов, продолжительность его применения не имеет ограничений. В исследовании ПРОСТОР пропафенон (Пропанорм) продемонстрировал высокую эффективность в сохранении синусового ритма и лучший профиль безопасности по сравнению с амиодароном. Применение пропафенона (Пропанорма) у больных с сохраненной систолической функцией левого желудочка не ухудшало показатели гемодинамики, а сохранение синусового ритма в течение 12 мес оказывало кардиопротективное действие [25].

В современных рекомендациях (2020) изменилась позиция антиаритмического средства соталола, которая была понижена до класса доказательности IIb. Основанием для этого стали результаты недавно опубликованного метаанализа, согласно которым у пациентов с ФП, получавших соталол, наблюдалось увеличение риска смертельных исходов [26]. При лечении соталолом рекомендован мониторинг интервала QT; уровня калия в крови и клиренса креатинина. Для стратификации риска проаритмогенных эффектов препарата необходимо учитывать такие факторы возникновения аритмий, как пожилой возраст, женский пол, нарушение функции почек или печени, наличие ишемической болезни сердца, гипокалиемию, случаи внезапной смерти у родственников.

У больных с признаками ХСН препаратом выбора для купирования и профилактики пароксизмов ФП считается амиодарон [1]. К недостаткам длительного приема этого лекарственного средства относятся экстракардиальные побочные эффекты. В большинстве случаев амиодарон рассматривается как препарат второй линии при неэффективности других антиаритмических средств.

При неэффективности антиаритмической терапии проведение радиочастотной катетерной абляции с изоляцией легочных вен оценивается как альтернатива препаратам I и III класса у пациентов с пароксизмальной или персистирующей формой ФП при отсутствии основных факторов рецидива аритмии после вмешательства (пожилой возраст, дилатация левого предсердия, нарушение функции почек и др.). Для решения вопроса о возможности выполнения этого вмешательства рекомендуется индивидуально оценивать эффективность и безопасность процедуры.

Коррекция факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с ожирением и ФП включает терапию, направленную на снижение активности РААС, лечение нарушений углеводного и липидного обмена, уменьшение воспаления. Выполненные клинические исследования доказали позитивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и статинов в первичной и вторичной профилактике ФП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, ожирение может считаться одним из наиболее значимых этиологических факторов развития ФП. Оценка клинического статуса больного и знание тонких механизмов аритмогенеза у тучных пациентов позволяет обсуждать специ­фические подходы к лечению, что согласуется с современными представлениями о персонализированной медицине.


Literature


1. Российское кардиологическое общество, Российское научное медицинское общество терапевтов, Антигипертензивная лига, организация содействия развитию догоспитальной медицины «Амбулаторный врач», Ассоциация клинических фармакологов. Диагностика, лечение, профилактика ожирения и ассоциированных с ним заболеваний (национальные клинические рекомендации) / под ред. Шляхто Е.В., Недогода С.В., Конради А.О. СПб. 2017; 164 с. Доступ: https://www.scardio.ru/content/Guidelines/project/Ozhirenie_klin_rek_proekt.pdf (дата обращения – 01.09.2022). [Russian Society of Cardiology, Russian Scientific Medical Society of Therapists, Antihypertensive League, organization for the promotion of the development of prehospital medicine «Outpatient Doctor», Association of Clinical Pharmacologists. Diagnosis, treatment, prevention of obesity and associated diseases (National clinical guidelines). Ed. by Shlyakhto E.V., Nedogoda S.V., Konradi A.O. Saint Petersburg. 2017; 164 pp. URL: https://www.scardio.ru/content/Guidelines/project/Ozhirenie_klin_rek_proekt.pdf (date of access – 01.09.2022) (In Russ.)].


2. Hindricks G., Potpara T., Dagres N. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2020; ehaa612.https://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612.


3. Goudis C.A., Korantzopoulos P., Ntalas I.V. et al. Obesity and atrial fibrillation: A comprehensive review of the pathophysiological mechanisms and links. J Cardiol. 2015; 66(5): 361–69. https://dx.doi.org/10.1016/j.jjcc.2015.04.002.


4. Kotsis V., Stabouli S., Papakatsika S. et al. Mechanisms of obesity-induced hypertension. Hypertens Res. 2010; 33(5): 386–93.https://dx.doi.org/10.1038/hr.2010.9.


5. Ogunsua A.A., Shaikh A.Y., Ahmed M., McManus D.D. Atrial fibrillation and hypertension: Mechanistic, epidemiologic, and treatment parallels. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2015; 11(4): 228–34. https://dx.doi.org/10.14797/mdcj-11-4-228.


6. Yang T., Yang P., Roden D.M., Darbar D. Novel KCNA5 mutation implicates tyrosine kinase signaling in human atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2010; 7(9): 1246–52. https://dx.doi.org/10.1016/j.hrthm.2010.05.032.


7. Lumeng C.N., Del Proposto J.B., Westcott D.J. et al. Phenotypic switching of adipose tissue macrophages with obesity is generated by spatiotemporal differences in macrophage subtypes. Diabetes. 2008; 57(12): 3239–46. https://dx.doi.org/10.2337/db08-0872.


8. Daugherty S.L., Powers J.D., Magid D.J. et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation. 2012; 125(13): 1635–42. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.068064.


9. Goudis C., Korantzopoulos P., Ntalas I. Diabetes mellitus and atrial fibrillation: Pathophysiological mechanisms and potential upstream therapies. Int J Cardiol. 2015; 184: 617–22. https://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2015.03.052.


10. Goudis C.A., Korantzopoulos P., Ntalas I.V. et al. Obesity and atrial fibrillation: A comprehensive review of the pathophysiological mechanisms and links. J Cardiol. 2015; 66(5): 361–69. https://dx.doi.org/10.1016/j.jjcc.2015.04.002.


11. Abed H.S., Wittert G.A. Obesity and atrial fibrillation. Obes Rev. 2013; 14(11): 929–38. https://dx.doi.org/10.1111/obr.12056.


12. Abe I., Teshima Y., Kondo H. Association of fibrotic remodeling and cytokines/chemokines content in epicardial adipose tissue with atrial myocardial fibrosis in patients with atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2018; 15(11): 1717–27.https://dx.doi.org/10.1016/j.hrthm.2018.06.025.


13. Mahajan R., Lau D.H., Brooks A.G. et al. Electrophysiological, electroanatomical and structural remodeling of the atria as a consequence of sustained obesity. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(1): 1–11. https://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2015.04.058.


14. Fox C.S., Gona P., Hoffmann U. et al. Pericardial fat, intrathoracic fat, and measures of left ventricular structure and function: The Framingham Heart Study. Circulation. 2009; 119(12): 1586–91. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.828970.


15. Hu Y.F., Chen Y.J., Lin Y.J. et al. Inflammation and the pathogenesis of atrial fibrillation. Nat Rev Cardiol. 2015; 12(4): 230–43.https://dx.doi.org/10.1038/nrcardio.2015.2.


16. Kondo H., Abe I., Gotoh K. et al. Interleukin 10 treatment ameliorates high-fat diet-induced inflammatory atrial remodeling and fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2018; 11(5): e006040. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCEP.117.006040.


17. Драпкина О.М., Николаева М.В. Патогенетические механизмы развития фибрилляции предсердий при ожирении. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016; 12(5): 582–589. [Drapkina O.M., Nikolaeva M.V. Pathogenic mechanisms of atrial fibrillation in obesity. Ratsional’naya farmakoterapiya v kardiologii = Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2016; 12(5): 582–589 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.20996/1819-6446-2016-12-5-582-589.


18. Goudis C.A., Korantzopoulos P., Ntalas I.V. et al. Obesity and atrial fibrillation: A comprehensive review of the pathophysiological mechanisms and links. J Cardiol. 2015; 66(5): 361–69. https://dx.doi.org/10.1016/j.jjcc.2015.04.002.


19. Khan I.A. Single oral loading dose of propafenone for pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2001; 37(2): 542–47. https://dx.doi.org/10.1016/s0735-1097(00)01116-5.


20. Heldal M., Atar D. Pharmacological conversion of recent-onset atrial fibrillation: A systematic review. Scand Cardiovasc J Suppl. 2013; 47(1): 2–10 https://dx.doi.org/10.3109/14017431.2012.740572.


21. Подзолков В.И., Тарзиманова А.И. Пропафенон в лечении нарушений ритма сердца. Кардиология. 2012; 52(5): 70–73. [Podzolkov V.I., Tarzimanov A.I. Propafenone in the treatment of cardiac arrhythmias. Kardiologiya = Cardiology. 2012; 52(5): 70–73 (In Russ.)]. EDN: PMXGET.


22. Kochiadakis G.E., Igoumenidis N.E., Hamilos M.E. et al. A comparative study of the efficacy and safety of procainamide versus propafenone versus amiodarone for the conversion of recent-onset atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2007; 99(12): 1721–25.https://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2007.01.059.


23. Andrade J.G., MacGillivray J., Macle L. et al. Clinical effectiveness of a systematic «pill-in-the-pocket» approach for the management of paroxysmal atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2018; 15(1): 9–16. https://dx.doi.org/10.1016/j.hrthm.2017.10.002.


24. Фомина И.Г., Тарзиманова А.И., Ветлужский А.В. с соавт. Пропафенон при восстановлении синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий. ПРОМЕТЕЙ – открытое, мультицентровое, пилотное исследование в Российской Федерации (часть II). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005; 4(5): 62–65. [Fomina I.G., Tarzimanova A.I., Vetluzhsky A.V. et al. Propafenone in restoring sinus rhythm among patients with persistent atrial fibrillation. Prometey – an open, multicenter, pilot study performed in the Russian Federation (part II). Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika = Cardiovascular Therapy and Prevention. 2005; 4(5): 62–65 (In Russ.)]. EDN: HWESHN.


25. Миллер О.Н., Старичков С.А., Поздняков Ю.М. с соавт. Эффективность и безопасность применения пропафенона (Пропанорма®) и амиодарона (Кордарона®) у больных с фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка. Российский кардиологический журнал. 2010; 15(4): 55–71. [Miller O.N., Starichkov S.A., Pozdnyakov Yu.M. et al. Efficacy and safety of propafenone (Propanorm®) and amiodarone (Cordarone®) in patients with atrial fibrillation on the background of arterial hypertension, coronary heart disease and chronic heart failure with preserved systolic function of the left ventricle. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2010; 15(4): 56–72 (In Russ.)]. EDN: MUENJV.


26. Valembois L., Audureau E., Takeda A. et al. Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 9(9): CD005049. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD005049.pub5.


About the Autors


Aida I. Tarzimanova, Dr. med. habil., professor of the Department of faculty therapy No. 2, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia (Sechenov University). Address: 119048, Moscow, 24 Efremova Str. E-mail: tarzimanova@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9536-8307


Similar Articles


Бионика Медиа