ВВЕДЕНИЕ

Астения представляет собой клинический синдром, основные симптомы которого включают слабость и повышенную утомляемость (физическую и интеллектуальную). К специфическим проявлениям астении относят метеопатический симптом Пирогова (усиление утомляемости, раздражительной слабости в связи с колебаниями барометрического давления), астенический ментизм (наплывы ярких образных представлений, мыслей и воспоминаний, непроизвольно возникающих в сознании больного, чаще всего перед засыпанием и ночью), гиперестезию (повышенную чувствительность к громким звукам, яркому свету).

Другие клинические проявления астении могут быть разделены на несколько групп. Возможными когнитивными симптомами являются нарушения памяти и внимания, снижение концентрации. Пациенты жалуются на плохую сообразительность, затруднения в формулировании мыслей, часто привычная когнитивная нагрузка представляется им непосильной и неодолимой. Присущая астении эмоциональная лабильность проявляется раздражительностью, вспыльчивостью, ворч­ливостью, придирчивостью. Настроение может меняться от тревожных опасений и подавленности до необоснованного оптимизма. Нарушения сна могут проявляться как трудностями засыпания и прерывистым ночным сном, так и гиперсомнией – длительным, но не приносящим чувства отдыха сном, сонливостью в течение дня. В числе вегетативных нарушений при астении колебания артериального давления, частоты пульса, кардиалгии, смешанный дермографизм, приливы жара или зябкости, гипергидроз, головные боли.

Астенические расстройства могут значительно снижать работоспособность пациентов, нарушать их привычную жизнедеятельность, а иногда выступать в качестве фона, на котором формируются другие, более тяжелые психические (тревожные, депрессивные) или соматические расстройства [1].

Актуальность поиска оптимальной терапии астенических расстройств определяется их значительной распространенностью. Популяционные исследования показывают, что среди лиц, не обращавшихся к врачам, частота встречаемости астенических состояний достигает 20%. Астения широко распространена и среди пациентов общемедицинской сети: по данным некоторых авторов, астенические жалобы предъяв­ляют от 23 до 100% таких больных [1, 2]. Такая частота встречаемости этого состояния объясняется тем, что астения иногда предшествует или определяет и почти всегда завершает течение любого соматического и неврологического заболевания [3].

Дополнительным стимулом к изучению постинфекционной астении и подходов к ее терапии стала пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Астенические симптомы в дебюте этого заболевания встречаются у 27–63% [4], в остром периоде – у 25–100% [5], а через 4 нед. после выздоровления – у 27–64,1% пациентов [6]. В метаанализе 7 исследований (47 910 пациентов в возрасте от 17 до 87 лет с периодом наблюдения 14–110 сут.), посвященном изучению распространенности пост-COVID-19-симптомов, установлено, что у 80% пациентов наиболее частый симптом после разрешения острого воспалительного этапа новой коронавирусной инфекции – именно «чувство усталости» [1, 7–9].

Астенические симптомы сопутствуют практически всем основным психическим заболеваниям – депрессии, тревожным и невротическим расстройствам, постпсихотическим состояниям и др. В последние годы в зарубежной литературе активно обсуждается состояние, именуемое «синдром хронической усталости» (СХУ), который характеризуется выраженной утомляемостью, длящейся как минимум 6 мес. и сопровождающейся многочисленными психологическими и соматическими симптомами [10]. В дополнение к усталости в 6-месячный период должны присутствовать 4 или более из следующих симптомов [11–13]:

• нарушение памяти или концентрации внимания;
• сон, не приносящий чувства восстановления (свежести, бодрости);
• усугубление усталости вплоть до изнеможения после физического или умственного усилия, продолжающейся более 24 ч;
• впервые возникшая головная боль и изменение ее характеристик;
• болезненные при пальпации шейные или подмышечные лимфоузлы;
• болезненность или скованность мышц и суставов (без покраснения или опухания).

В Международной классификации болезней (МКБ) 10-го пересмотра состояния, основным проявлением которых выступает астения, рассматриваются в рубриках «Неврастения» (F48.0), «Психастения» (F48.8), «Органическое эмоционально-лабильное (астеническое) расстройство» (F06.6), «Синдром усталости после вирусной инфекции» (G93.3), «Неспецифическая астения» (R53) и «Переутомление» (Z73.0).

При диагностике астении следует отличать ее от физиологической усталости. Последняя представляет собой краткосрочное (до нескольких дней) физиологическое состояние, адекватное вызвавшей его нагрузке. Это обратимое снижение активности, полностью восстанавливаемое вслед за отдыхом и не требующее специального лечения.

Ведущее значение в развитии астенического синдрома отводится нарушению функции ретикулярной формации (РеФ) [14, 15]. РеФ представляет собой плотную нейрональную сеть, ответственную за управление энергетическими ресурсами организма. Она вовлечена в контроль координации произвольных движений, автономную и эндокринную регуляцию, сенсорное восприятие, запоминание, активацию коры головного мозга. Благодаря большому количеству нейрофизиологических связей РеФ играет важную роль в физической активности, модуляции психологического отношения, аффективного выражения, а также в интеллектуальных функциях. «Перегрузка» РеФ свидетельствует о нарушении баланса и расходования энергетических ресурсов организма и приводит к временному снижению работоспособности, физической и умственной активности [14].

На модели так называемой постковидной астении установлена вовлеченность в развитие ее симптоматики дисбаланса нейромедиаторных процессов с нарушением работы тиамин-зависимых релейных структур головного мозга [16].

СУЛЬБУТИАМИН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Таким образом, высокая распространенность астенических расстройств, их негативное влияние на функциональные и адаптационные возможности пациентов обусловливают необходимость поиска и внедрения эффективных антиастенических препаратов. Одним из хорошо зарекомендовавших себя антиастенических средств на сегодняшний день является сульбутиамин (Энерион).

Синтез молекулы сульбутиамина и первые контролируемые исследования были проведены в Японии еще в середине 1960-х гг. [17]. В 1970-х гг. увидели свет первые работы, посвященные эффективности сульбутиамина при лечении неврастении [18].

Сульбутиамин (Энерион) – высоколипофильный синтетический аналог тиамина (витамина B1), полученный в результате структурной модификации свободного тиамина, а именно раскрытия тиазольного кольца, этерификации спиртовых групп и димеризации, с образованием дисульфидного мостика. Попав в организм, сульбутиамин гидролизуется, превращаясь в тиамин, а затем в его биологически активные коферментные формы (тиамина монофосфат, тиамина дифосфат и тиамина трифосфат) [19, 20].

Благодаря своей высокой липофильности сульбутиамин, в отличие от тиамина, быстро всасывается в желудочно-кишечный тракт, хорошо проникает через липидный бислой плазматических мембран клеток и через гематоэнцефалический барьер [14, 21]. Максимальная концентрация (Cmax) сульбутиамина в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема. В дальнейшем концентрация лекарственного средства в крови уменьшается экспоненциально. Период его полувыведения (T1/2) составляет около 5 ч, выводится препарат с мочой. Сmax в моче наблюдается спустя 2–3 ч после приема сульбутиамина [1].

Volvert M. et al., ссылаясь на результаты исследований других ученых, а также собственные данные, утверждают, что содержание внутриклеточного тиамина после инкубации клеточных культур с сульбутиамином возрастает в 10 раз. Более того, на экспериментальных животных моделях установлено, что внутриклеточные производные тиамина увеличиваются соответственно на 250% (тиамин), 40% (тиаминмонофосфат), 25% (тиаминдифосфат) и 40% (тиаминтрифосфат) [22].

Активность сульбутиамина неоднократно изучалась в экспериментах и клинических исследованиях. Получены убедительные данные о его влиянии на холинергическую нейропередачу в гиппокампальной области мозга [23]. После введения препарата на протяжении 10 дней у животных отмечается значительное улучшение показателей памяти и обучаемости. Параллельные нейрохимические исследования свидетельствуют, что лечение сульбутиамином вызывает небольшое (+10%), но статистически значимое увеличение гиппокампального натрий-зависимого высокоаффинного поглощения холина. Полученные данные позволяют предположить, что сульбутиамин улучшает когнитивные функции, концентрацию внимания и формирование памяти; эти эффекты могут быть опосредованы увеличением холинергической активности гиппокампа.

Позднее было обнаружено, что прохолинергическая активность сульбутиамина в центральной нервной системе (ЦНС) реализуется с помощью усиления захвата и утилизации нейронами холина [14].

Иммунофлуоресцентный гистохимический анализ продемонстрировал способность сульбутиамина избирательно накапливаться в клетках восходящей активирующей части РеФ, базальных ядрах переднего мозга, гиппокампе и зубчатой извилине, а также в клетках волокон Пуркинье и клубочках зернистого слоя коры мозжечка и других областях, богатых холинергическими нейронами, отвечающими за бодрствование, бдительность и регуляцию мотивации [14]. По данным других авторов, сульбутиамин в этих же областях головного мозга способен увеличивать плотность М- и Н-холинергических рецепторов [24].

Влияние сульбутиамина на нейротрансмиттерные системы головного мозга реализуется не только через холинергическую передачу. В частности, введение препарата экспериментальным животным оказывает модулирующее влияние и на глутаматергическую нейротрансмиссию в ЦНС [25]. Также установлено, что изменения, возникающие в глутаматергической нейротрансмиссии на фоне введения сульбутиамина, косвенно приводят к изменению в ЦНС дофаминергической и норадренергической трансмиссии как за счет изменения плотности рецепторов, так и изменения концентрации нейромедиаторов [26–29]. Имеются данные и о способности сульбутиамина улучшать серотонинергическую передачу, что сопровождается уменьшением выраженности аффективных расстройств [16].

Также в качестве одного из механизмов анти­астенического действия сульбутиамина обсуждается его непосредственное влияние на цикл Кребса, позволяющее улучшить энергообмен в митохондриях [8].

В экспериментальных исследованиях выявлено влияние сульбутиамина на циркадные ритмы и архитектонику сна. Так, прием препарата в течение 50 дней предупреждает возникновение возрастных нарушений циркадных ритмов [14]. Он способствует нормализации фазовой структуры сна, снижает дневную сонливость и улучшает показатели бодрствования на электроэнцефалограмме [30, 31].

ДАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Наряду с экспериментальными данными накоплен большой опыт применения сульбутиамина (Энериона) как в отечественной, так и в зарубежной клинической практике. Препарат демонстрирует эффективность в отношении астенической симптоматики у пациентов разных возрастных групп, в том числе отягощенных различной соматоневрологической патологией.

А.М. Вейн и соавт. (2003) провели крупное многоцентровое исследование эффективности и переносимости Энериона при терапии астении в структуре психовегетативного синдрома [32]. В изученной выборке взрослых пациентов (n = 278) преобладали лица с астеническими состояниями на фоне острых и хронических психотравмирующих ситуаций (44,8%), физического переутомления (33,1%), перенесенных респираторно-вирусных инфекций (7,9%). Участники получали Энерион в дозировке 400 мг/сут. в течение 28 дней. К концу периода наблюдения у 77% пациентов фиксировалось значительное улучшение состояния (показатель общей астении шкалы MFI-20 ниже 12 баллов). Еще у 17% пациентов наблюдалось улучшение состояния (показатель общей астении по MFI-20 снизился, но не достиг 12 баллов). Авторы указывают на вегетокорректирующий эффект лекарственного средства, способствующий уменьшению степени выраженности тревожно-депрессивной симптоматики и нормализации сна у пациентов изученной выборки.

В более позднем исследовании А.М. Вейн и соавт. (2004) изучили эффективность Энериона у пациентов (n = 40) с психовегетативным синдромом, в клинической картине которого преобладали астенические симптомы [33]. По данным анкетного тестирования, больные до лечения имели выраженные астенические проявления, значительные вегетативные расстройства, нарушения сна, тревожные расстройства (реактивную и личностную тревожность по тесту Спилбергера), легкую степень депрессии (по тесту Бека). Также исследовались кратковременная память (зрительная память на цифры и образы, опосредованное запоминание), концентрация внимания и работоспособность (тест Бурдона, таблицы Шульте). Пациенты получали сульбутамин в дозировке 400 мг/сут. на протяжении 28 дней. На 28-й день терапии у 75% пациентов показатель общей астении составляет менее 12 баллов, эффективность терапии авторами признается высокой: жалобы астенического круга полностью редуцируются. Еще у 25% пациентов показатель общей астении варьировал от 12 до 18 баллов (удовлетворительная эффективность). Достоверное уменьшение баллов по результатам анкет вегетативных нарушений и субъективного качества сна, а также по шкалам Бека, Спилбергера свидетельствовало о снижении выраженности вегетативных проявлений, симптомов тревоги и депрессии, улучшении качества сна. Также было зарегистрировано достоверное улучшение всех оцениваемых когнитивных показателей.

Acevedo C. et al. (2012) выполнили открытое проспективное общенациональное многоцентровое исследование эффективности лечения астении сульбутиамином в течение 15 дней в дозировке 400 мг/сут. [34]. В него был включен 341 амбулаторный взрослый пациент, в качестве инструмента для диагностики и оценки выраженности астении использовалась шкала FSS (Fatigue Severity Scale). В итоге число респондеров (пациентов, ответивших на терапию) достигло 77,7%. Как и в других исследованиях, сульбутиамин хорошо переносился пациентами, нежелательные явления (НЯ) легкой степени регистрировались у 33,3% пациентов.

Н.М. Михайлова в рамках амбулаторного открытого неконтролируемого исследования изучила влияние Энериона на симптомы астении в структуре психоорганического синдрома церебрально-сосудистого генеза и в рамках психогенно обусловленных астенических состояний у гериатрических пациентов (в возрасте от 60 до 84 лет) [23]. Результаты исследования показали, что препарат способен не только достоверно уменьшать симптомы астении (по шкале субъективной оценки астении MFI-20 и визуальной аналоговой шкале), но также улучшать показатели когнитивного функционирования, что представляется существенным преимуществом при его применении у больных пожилого и старческого возраста.

По данным проспективного неконтролируемого нерандомизированного обсервационного исследования, в котором приняли участие 1772 пациента с постинфекционной астенией, у 52% больных при использовании сульбутиамина в сочетании с антиинфекционным лечением полностью нивелировались симптомы астении [35].

В исследовании О. Левина и соавт. (2007) оценивалась динамика астенического синдрома на фоне терапии сульбутиамином у лиц, перенесших легкую черепно-мозговую травму [36]. Посттравматическая астения на фоне терапии Энерионом подвергалась быстрому и выраженному обратному развитию, при этом по скорости наступления эффекта исследуемый препарат превосходил пирацетам, назначавшийся в контрольной группе.

Ретроспективное обсервационное исследование, проведенное Sevim S. et al. (2017), показывает, что применение сульбутиамина (в дозе 400 мг/сут.) ассоциируется со снижением как общего балла Шкалы оценки влияния усталости (FIS), так и баллов по подшкалам, оценивающим физическое, когнитивное и психосоциальное функционирование, у пациентов с рассеянным склерозом, которые принимали какую-либо модифицирующую болезнь терапию [37].

С.В. Гурак и соавт. (2005) исследовали эффективность сульбутиамина у лиц, проходивших амбулаторный курс реабилитации после перенесенного острого инфаркта миокарда или ишемического инсульта и соответствовавших критериям астенических состояний по шкале MFI-20 [38]. Лечение Энерионом (200 мг 2 раза в день) вызывало снижение проявлений астении у всех больных в сравнении с контрольной группой. Исследователи констатировали отсутствие выраженных НЯ, а также возможность комбинирования Энериона с другими лекарственными средствами, длительный прием которых необходим для предупреждения повторных обострений соматических заболеваний.

В исследовании Д. Хасановой и соавт. Энерион в дозировке 400 мг/сут. назначался пациентам с диагностированным в раннем постинсультном периоде астеническим синдромом [39]. По данным авторов, препарат снижал степень выраженности астении, улучшал неврологический статус, уменьшал тяжесть когнитивных нарушений. Переносимость препарата была расценена как хорошая, значимые НЯ, связанные с приемом препарата, не отмечались.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сульбутиамин (Энерион) – препарат, химическая структура и механизмы действия которого позволяют проникать через гематоэнцефалический барьер и влиять на центральные звенья патогенеза астении различного генеза и в разных возрастных группах пациентов. Многочисленные данные исследований, выполненных как на экспериментальных животных моделях, так и в последующих клинических испытаниях, позволяют заключить, что антиастеническое действие препарата наступает быстро, зачастую сопровождается прокогнитивным, противотревожным, вегетостабилизирующим эффектами и не сопровождается явлениями гиперстимуляции, избыточной седацией, а также другими значимыми НЯ. Длительность курса лечения сульбутиамином составляет месяц в суточной дозировке 400–600 мг, разделенной на два приема. В настоящее время Энерион может рассматриваться в качестве оптимального антиастенического средства у широкого круга пациентов.