Рефрактерная стенокардия и коморбидность ИБС и ГЭРБ

Многие пациенты, страдающие ишемической болезнью сердца (ИБС), жалуются на боли в грудной клетке, которые не только малочувствительны к медикаментозному лечению, но даже и сохраняются после выполнения интервенционной реваскуляризации миокарда (стентирования коронарных артерий) [1]. Как сами больные, так и их лечащие врачи в таких случаях по вполне понятным причинам в первую очередь думают о рефрактерной стенокардии, хотя на самом деле болевой синдром может иметь некоронарогеный характер. Одной из наиболее частых некардиальных причин загрудинных болей является гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Важно подчеркнуть, что в соответствии с решениями Всемирного конгресса гастроэнтерологов (Монреаль, 2005) боль в грудной клетке рассматривают в качестве одного из типичных клинических проявлений ГЭРБ, наряду с изжогой, кислой отрыжкой, регургитацией, дисфагией и прочее [2]. При этом, несмотря на существование определенных дифференциально-диагностических различий в характере болевого синдрома при стенокардии и ГЭРБ [3–5], в реальной клинической практике разграничение этих заболеваний часто вызывает у врачей серьезные затруднения.

Помимо этого, важную медицинскую проблему представляет коморбидность ИБС и ГЭРБ. Так, если в общей популяции населения различных регионов России распространенность ГЭРБ составляет от 13,3 до 23,6% [6], то среди больных ИБС – от 30 до 50% [7, 8]. Во многом это обусловлено общностью факторов риска этих заболеваний, включая пожилой возраст, курение, алкоголь, ожирение (особенно при абдоминальной его форме) [9, 10]. Так, у курильщиков снижен тонус нижнего пищеводного сфинктера (НПС), что увеличивает вероятность гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР); характерный для них кашель повышает внутрибрюшное давление, что также способствует поступлению содержимого желудка в пищевод, а часто выявляемая гипосаливация приводит к увеличению продолжительности пищеводного клиренса. При абдоминальном ожирении возрастает давление в полости желудка и увеличивается его желудочно-пищеводный градиент, что повышает риск развития грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и способствует ГЭР [7].

Есть данные, что механическое и/или химическое раздражение пищевода, в том числе соляной кислотой в процессе желудочно-пищеводного заброса, способно вызывать рефлекторный спазм венечных артерий с последующим развитием ишемии миокарда и появлением боли за грудиной. В основе данного механизма лежит общность иннервации сердца и дистального отдела пищевода различными ветвями блуждающего нерва [7, 11, 12]. Таким образом, при сочетании ИБС и ГЭРБ необходимо учитывать две важные проблемы: сложность дифференциальной диагностики стенокардии и некоронарогенной боли в грудной клетке и возможность увеличения числа и продолжительности эпизодов ишемии из-за рефлекторных влияний ГЭР. По мнению ряда авторов, до половины всех случаев боли в грудной клетке при ИБС тем или иным образом обусловлены ГЭРБ [13].

С другой стороны, лекарственные средства, назначаемые для лечения ИБС, в особенности нитраты, блокаторы кальциевых каналов, антиагреганты и в меньшей степени β-адреноблокаторы, способны расслаблять гладкую мускулатуру НПС, увеличивая тем самым число и продолжительность ГЭР. Это предрасполагает как к возникновению ГЭРБ, так и к усилению проявлений этого заболевания, если оно уже существовало у пациента [14–17]. Поэтому усиление антиангинозной терапии при рефрактерности болевого синдрома у коморбидных больных ИБС и ГЭРБ может парадоксальным образом повышать интенсивность и продолжительность боли в грудной клетке и приводить врача к ошибочному заключению о нестабильности течения или повышении функционального класса стенокардии.

В проведенных ранее многочисленных исследованиях была показана эффективность использования ингибиторов протонной помпы (ИПП) в лечении некоронарогенных болей в грудной клетке, значительная часть которых обловлена ГЭРБ [4, 5, 18–20]. Однако количество работ, посвященных вопросам целесообразности применения ИПП у больных с доказанной ИБС, не столь велико [21–23]. Особенно при наличии у пациентов со стабильно протекающей стенокардией периодически возникающих болевых приступов, которые трудно купируются. Поэтому именно публикации результатов изучения влияния кислотосупрессивной терапии на течение заболевания и качество жизни (КЖ) больных ИБС с рефрактерной к антиангинальным препаратам болью в грудной клетке были в центре внимания настоящего обзора.

Кислотосупрессивная терапия в лечении больных ИБС с рефрактерным болевым синдромом

В исследовании Y. Liu и соавт. [21] выполняли холтеровское мониторирование (суточную запись электрокардиограммы; ЭКГ) одновременно с 24-часовой рН-метрией. Было установлено, что среди 64 больных с ангиографически доказанным атеросклеротическим поражением коронарных артерий и рефрактерным к антиангинальным препаратам болевым синдромом в грудной клетке могут иметь место как рефлюкс-индуцированная ишемия, так и некоронарогенный характер боли. В том числе у 38 (69%) больных была выявлена ГЭРБ. Короткий курс ИПП (омепразол по 20 мг 2 раза/сут в течение 2 нед) в дополнение к кардиотропной терапии (β-блокаторы, нитраты, блокаторы кальциевых каналов, антиагреганты и различные их сочетания) привел не только к нормализации показателей внутрипищеводного рН, но также (при сопоставлении данных 24-часовой ЭКГ и 24-часовой рН-метрии у больных ГЭРБ) и к уменьшению числа и продолжительности эпизодов депрессии сегмента ST и количества случаев боли в грудной клетке. Кроме того, было показано, что антисек­реторная терапия существенно повышает параметры КЖ по данным опросника SF-36 (включая показатели по таким шкалам, как интенсивность боли, общее состояние здоровья, физический компонент здоровья и общую сумму баллов по всем 8 шкалам опросника). Вместе с тем, влияния терапии ИПП на локализацию или площадь атеросклеротического поражения венечных артерий закономерно выявлено не было [21]. Повышение КЖ по данным применения того же опросника у больных с ангиографически доказанной ИБС (сужение более чем на 50% по меньшей мере одной из коронарных артерий) на фоне применения омепразола по 20 мг 2 раза/сут было продемонстрировано также в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании J. Budzyński и соавт. [22]. Причем одним из критериев включения пациентов в это исследование было отсутствие клинически явных симптомов со стороны пищеварительной системы.

В еще одном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании V. Talwar и соавт. [23] изучалось влияние 4-недельного курса лансопразола (30 мг/сут) на частоту возникновения спонтанной (в состоянии покоя и в ночное время) боли в грудной клетке у 125 пациентов с ИБС (завершили исследование 108 человек). Поражение коронарных артерий было подтверждено выполненными ранее ангиографическими исследованиями, а эпизоды спонтанных болей повторялись, по меньшей мере, еженедельно. При приеме лансопразола было выявлено достоверное увеличение количества дней, свободных от боли в грудной клетке, которое, однако, не было ассоциировано с уменьшением числа эпизодов депрессии сегмента ST по данным 24-часового мониторирования ЭКГ. Отмечена также тенденция к повышению КЖ по данным Ноттингемского опросника профиля здоровья (Nottingham Health Profile Questionnaire), прежде всего за счет снижения показателя домена «физическая боль».

При использовании высоких дозировок рабепразола (по 20 мг 2 раза/сут*) в течение 2 нед у больных со стабильной стенокардией было выявлено улучшение переносимости нагрузочного теста на тредмиле, проявлявшееся в увеличении продолжительности нагрузки, как до первых болевых ощущений, так и до появления максимальной депрессии сегмента ST [24]. Причем статистически значимые результаты были получены, даже несмотря на небольшую выборку пациентов (34 человек).

В проспективном двухлетнем исследовании J.P. Liuzzo и соавт. [25] наблюдали 418 больных ИБС мужского пола (средний возраст 73,4 года), из которых 23% дополнительно к основному лечению получали также ИПП. При сравнении данной субпопуляции с остальными пациентами было установлено, что в течение периода наблюдения имело место относительное уменьшение вероятности возникновения боли в грудной клетке, необходимости в оказании неотложной медицинской помощи и госпитализации соответственно на 55, 49 и 46%. Причем с помощью многофакторного дисперсионного анализа было показано, что положительное влияние ИПП не зависит от других событий, которые могли бы повлиять на течение ИБС. Сходные результаты были получены и в более поздней работе, охватившей 162 больных ИБС с типичными стенокардитическими и атипичными болями в грудной клетке, из которых 78 человек в дополнение к стандартной кардиотропной терапии в течение 6 мес получали эзомепразол (40 мг/сут), а остальные – плацебо [26]. Первичной конечной точкой исследования была оценка способности ИПП уменьшать число пациентов, испытывающих боль в грудной клетке, что и было убедительно продемонстрировано (боль отмечали 24,4% больных, принимавших эзомепразол и 54,8% – плацебо; p<0,001). Кроме того, на фоне ИПП произошло снижение общего числа эпизодов боли и увеличилось количество дней без болевых проявлений.

Помимо аспектов эффективности использования ИПП в дополнение к препаратам для лечения ИБС, нельзя также обойти стороной и вопросы безопасности такого рода комбинированной терапии. Наибольшей осторожности требует совместное назначение ИПП с антиагрегантами. Эффекты клопидогреля активируются одним из изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP2C19), который, наряду с другими его изоформами (CYP2A, CYP3A4), участвует также и в метаболизме ИПП [27, 28], что предопределяет вероятность нежелательного взаимодействия данных препаратов. В частности, in vitro было продемонстрировано, что ряд ИПП, в частности омепразол (20 мг/сут) и рабепразол (20 мг/сут), способны уменьшать выраженность антитромбоцитарного эффекта клопидогреля [29]. В ретроспективном анализе J.F. Muñoz-Torrero и соавт. [30], охватившем 1222 пациента, было показано, что совместное использование ИПП и клопидогреля ассоциировано с почти двукратным увеличением риска последующего развития инфаркта миокарда или ишемического инсульта не только у больных ИБС, но также и при другой локализации атеросклеротического поражения артерий (включая цереброваскулярную болезнь и поражение периферических артерий). Если клиническая ситуация все же требует совместного применения клопидогреля с ИПП, то для того, чтобы уменьшить риск их взаимодействия, некоторые авторы предлагают разделить прием этих лекарственных средств во времени: принимать ИПП утром натощак, а клопидогрель вечером. Такая рекомендация основана на данных о фармакокинетике упомянутых препаратов, для которых характерны сравнительно короткие периоды полувыведения [31]. Практически полностью безопасной является комбинация ИПП с аспирином (75 мг/ сут), но при таком сочетании имеется высокая вероятность снижения антиагрегантных свойств ацетилсалициловой кислоты [32].

Заслуживает внимания мета-анализ B. Huang и соавт. [37], посвященный выявлению возможных нежелательных эффектов совместного применения ИПП и клопидогреля у больных ИБС. Данный мета-анализ, подготовленный на основании изучения результатов 32 исследований, охвативших в общей сложности почти 160 000 пациентов, позволил установить, что одновременное использование ИПП и клопидогреля ассоциировано с повышенным риском больших нежелательных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, пароксизмальная желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков) с отношением шансов 1,27 и риском развития острого коронарного синдрома с отношением шансов 1,42. Однако недоказанными остались риски тромбоза коронарных стентов, сердечно-сосудистой смерти и смерти от любых причин. Не удалось также обнаружить доказательства прямых фармакологических взаимодействий между различными ИПП и клопидогрелем [37].

Лучшие клинические результаты могут быть достигнуты при применении двойной антиагрегантной терапии (клопидогрель + аспирин), однако такое сочетание рассматривается у больных ИБС в качестве одного из дополнительных факторов риска кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта [31], особенно при развитии острого коронарного синдрома [33]. В работе A.E. Tsantes и соавт. 95 больных ИБС, получавших двойную антиагрегантную терапию (клопидогрель + аспирин) и наблюдавшихся в течение 1 года, были обследованы на предмет генетического полиморфизма CYP2C19. Установлено, что носительство функционально неактивной аллели этого изофермента (генотип CYP2C19*2) в значительно большей мере определяет низкую эффективность антиагрегантов, чем прием пациентами ИПП. Это подтверждается как результатами лабораторной оценки реактивности тромбоцитов, так и выраженностью клинических проявлений ИБС [34].

К другим рекомендациям по преодолению низкой эффективности антиагрегантной терапии на фоне назначения ИПП можно отнести удвоение дозировки клопидогреля (до 150 мг/сут), что было успешно использовано при его совместном применении с эзомепразолом (20 мг/сут), либо замену ИПП на ранитидин (150 мг/сут) [35]. Кроме того, поскольку не все представители семейства ИПП в равной степени метаболизируются при участии именно цитохрома CYP2C19 (в наибольшей степени этим характеризуется омепразол), то и возможность взаимодействия с клопидогрелем должна определяться для каждого из препаратов в отдельности. В частности, при обследовании 300 пациентов, получавших клопидогрель после чрезкожной интервенционной реваскуляризации миокарда, было показано, что при дополнительном назначении пантопразола или эзомепразола показатели агрегации тромбоцитов не имеют значимых различий от аналогичных показателей пациентов, не получавших ИПП [27].

Одним из препаратов, мало метаболизируемых CYP2C19, является рабепразол. В работе S. Hokimoto и соавт. [36] изучалась роль генетического полиморфизма CYP2C19 при назначении клопидогреля и рабепразола больным ИБС после стентирования коронарных артерий. Среди 174 пациентов, включенных в данное исследование, было выявлено 63 (36%) генетически детерминированных «быстрых метаболизатора» лекарственных препаратов, 33 (19%) «медленных метаболизатора» и 78 (45%) больных с промежуточными показателями. Реактивность тромбоцитов была достоверно ниже (что свидетельствует о более полном эффекте клопидогреля) среди быстрых метаболизаторов. Это соответствовало и меньшей частоте сердечно-сосудистых событий (1,6%) в данной субпопуляции на протяжении 18 мес наблюдения по сравнению с умеренными и медленными метаболизаторами, среди которых частота нежелательных сердечно-сосудистых событий была отмечена в 12,7 и 12,5% случаев соответственно. Эти данные согласуются с цитированной выше работой [34], в которой было показано, что функциональная неполноценность CYP2C19 ассоциирована с низкой антиагрегантной эффективностью клопидогреля. Однако важно подчеркнуть, что в данном исследовании [36] изучалось влияние на эти показатели именно рабепразола, который принимали в общей сложности 50 (29%) пациентов и который не оказал значимого воздействия ни на агрегацию тромбоцитов, ни на частоту нежелательных сердечно-сосудистых событий.

Таким образом, назначение ИПП больным ИБС улучшает клиническое течение заболевания и повышает КЖ пациентов за счет уменьшения количества и продолжительности случаев боли в грудной клетке. Причем данный эффект достигается не только за счет купирования некоронарогенных болей в грудной клетке, обусловленных коморбидностью ИБС и ГЭРБ, но и за счет возможного устранения рефлюкс-индуцированной ишемии миокарда, что подтверждается уменьшением числа и продолжительности эпизодов депрессии сегмента ST в ряде клинических исследований. Вместе с тем использование ИПП больными ИБС, принимающими клопидогрель, может быть сопряжено с дополнительным риском не фатальных, но нежелательных сердечно-сосудистых событий из-за снижения выраженности антиагрегантного эффекта, что требует от врача осторожности и более внимательного отношения к такого рода пациентам. Повышение эффективности анти­агрегантного воздействия может быть достигнуто приемом ИПП и клопидогреля в разное время суток, удвоением дозировки клопидогреля либо применением двойной антиагрегантной терапии (клопидогрель + аспирин). Кроме того, следует учитывать, что различные ИПП могут отличаться по степени выраженности взаимодействия с клопидогрелем, что требует проведения дальнейших сравнительных клинических исследований в этом направлении. В частности, можно ожидать, что те препараты, метаболизм которых меньше зависит от фермента CYP2C19, будут слабее взаимодействовать с клопидогремем. К таким препаратам, в частности, относится рабепразол.

Преимущества рабепразола

В настоящее время в России зарегистрированы шесть ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, декслансопразол. Основным показанием для их назначения является ГЭРБ, включая внепищеводные проявления этого заболевания и осложненные формы, в том числе пищевод Баррета [28, 38].

Рабепразол обладает рядом положительных характеристик, выделяющих его из числа других ИПП. Известно, что для перехода данных препаратов в активную фармакологическую форму в организме человека необходимо присоединение к их молекулам ионов водорода (протонирование). Это происходит в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток. Только после этого возможны дальнейшие химические превращения молекул ИПП в сульфонамидные формы, позволяющие им образовывать прочные ковалентные связи с молекулами протонной помпы (Н+,К+–АТФазы), что и приводит к необратимому ингибированию этого фермента и угнетению секреции соляной кислоты. Рабепразол способен к активации (протонированию) в наиболее широком диапазоне рН (0,8–4,9). Кроме того, полумаксимальное подавление Н+,К+–АТФазы достигается даже при минимальных концентрациях в париетальных клетках рабепразола (в 6,7 раза меньших, чем необходимо для эквивалентного эффекта омепразола и эзомепразола). Благодаря таким свойствам рабепразол быстрее всех прочих ИПП переходит в активную форму и ингибирует протонную помпу [28, 39]. Именно данному препарату часто отдается предпочтение при проведении пробного лечения с ИПП с целью диагностики ex juvantibus, поскольку быстрое наступление эффекта при его применении уменьшает риск диагностических ошибок, а также повышает чувствительность и специфичность метода [28]. Показано также, что назначение больным ГЭРБ рабепразола характеризуется более высокой эффективностью по сравнению с другими ИПП (в частности, с пантопразолом) в поддержании целевых уровней pH желудка в ночные часы [40]. Данный факт имеет большое значение для клинициста, поскольку ночные рефлюксы являются частой причиной возникновения рефрактерных к терапии болей в грудной клетке у пациентов с ИБС.

Следует также учитывать, что все ИПП подвергаются метаболизму в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 (хотя значительная часть рабепразола метаболизируется без участия печеночных ферментов). Это может быть причиной вариабельности их клинической эффективности и безопасности применения, поскольку существующий генетический полиморфизм изофермента CYP2C19 может предопределять повышенную (при замедленном метаболизме) либо сниженную (при ускоренном выведении) концентрацию ИПП в плазме крови у различных пациентов после приема одинаковой дозы препарата [39]. Кроме того, участие тех же самых изоферментов цитохрома Р450 в метаболизме других медикаментозных средств создает предпосылки для клинически значимых нежелательных лекарственных взаимодействий.

К счастью европейцев, распространенность среди них врожденного полиморфизма гена, кодирующего CYP2C19, составляет только 2–6%, тогда как в Японии этот показатель достигает 19–23% [41]. Вместе с тем, метаболизм рабепразола характеризуется существенно меньшим участием системы цитохрома P450 и в значительной степени происходит неферментным (внепеченочным) путем. Это определяет предсказуемость результатов лечения вне зависимости от генетического полиморфизма изоферментов цитохрома Р450, а также высокую степень безопасности терапии, в том числе при лечении больных ИБС, из-за минимального риска взаимодействий с различными лекарственными препаратами, включая клопидогрель [39].

Отдельно следует подчеркнуть, что практически все данные о клинических преимуществах рабепразола были получены в исследованиях с использованием оригинального рабепразола (препарат Париет) и не могут быть автоматически экстраполированы на его генерические формы без проведения исследований на их фармакокинетическую и терапевтическую эквивалентность.

Заключение

Коморбидность ИБС и ГЭРБ является частой клинической ситуацией, связанной с наличием общих для этих заболеваний факторов риска (пожилой возраст, курение, алкоголь, ожирение) и с их взаимно отягощающим воздействием. В частности, лекарственные средства для лечения ИБС (нитраты, блокаторы кальциевых каналов, антиагреганты, β-адреноблокаторы) могут расслаблять гладкую мускулатуру НПС, что способствует развитию ГЭР, а раздражение рефлюктатом слизистой оболочки пищевода способно вызывать рефлекторную ишемию миокарда и нарушения ритма сердца. Рефрактерность болевого синдрома к антиангинальным препаратам у больных стенокардией представляет одно из показаний для хирургического лечения ИБС. Однако у такого рода коморбидных пациентов боль в грудной клетке может иметь некоронарогенный характер и быть следствием сопутствующей ГЭРБ, являясь одним из характерных симптомов этого заболевания.

Дополнительное к кардиотропной терапии назначение ИПП приводит у таких больных не только к нормализации показателей внутрипищеводного рН, но также и к уменьшению количества случаев и продолжительности боли в грудной клетке, что связано с устранением ее некоронарогенного компонента. Кроме того, по данным ряда авторов, при такой комбинированной терапии происходит снижение числа эпизодов депрессии сегмента ST, реже возникает необходимость в оказании неотложной медицинской помощи и госпитализации пациентов, повышается качество их жизни. Вместе с тем, совместное использование ИПП с антиагрегантами требует осторожности из-за риска нежелательных лекарственных взаимодействий с увеличением риска острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и ишемического инсульта.

Химическая структура рабепразола (Париета) обеспечивает ему определенные преимущества в отношении скорости наступления фармакологического эффекта, а также высокую эффективность в поддержании целевых уровней внутрижелудочного pH, в том числе в ночные часы, что играет важную роль в предотвращении болевого синдрома у больных с рефрактерной стенокардией. Препарат также характеризуется хорошим профилем безопасности при лечении больных ИБС, поскольку, благодаря особенностям метаболизма, его применение ассоциировано с меньшим риском лекарственных взаимодействий, в том числе с клопидогрелем.