Список сокращений:

АГМА – антитела к гладкой мускулатуре
АЛТ – аланиновая аминотрансфераза
АНФ – антинуклеарный фактор
АСТ – аспарагиновая аминотрансфераза
ГГТП – гамма-глутамилтранспептидаза
ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома
ИМТ – индекс массы тела
ИР – инсулинорезистентность
КТ – компьютерная томография
ЛПВП – липопротеины высокой плотности
ЛПНП – липопротеины низкой плотности
ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности
МРТ – магнитно-резонансная томография
МС – метаболический синдром
НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени
НАСГ – неалкогольный стеатогепатит
НТГ – нарушение толерантности к глюкозе
ПОЛ – перекисное окисление липидов
СД – сахарный диабет
СЖК – свободные жирные кислоты
СИБР – синдром избыточного бактериального роста в кишечнике
ТГ – триглицериды
УДХК – урсодезоксихолевая кислота
УЗИ – ультразвуковое исследование
ХС – холестерин
ЦП – цирроз печени
ЩФ – щелочная фосфатаза
ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия
TNF-α – фактор некроза опухоли-α

По данным Всемирной организации здравоохранения, в последние годы регистрируется неуклонный рост числа хронических заболеваний печени, в частности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Являясь самостоятельной нозологической единицей, НАЖБП служит фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциирована с абдоминально-висцеральным ожирением, периферической инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и дислипидемией и рассматривается как печеночный компонент метаболического синдрома (МС).

В России отсутствуют общепринятые российские стандарты по диагностике и лечению НАЖБП для терапевтов, что продиктовало необходимость их разработки. Настоящие методические рекомендации основаны на обзоре и анализе публикаций последних лет по данной тематике в мировой и отечественной литературе, а также на опыте авторов по лечению пациентов с НАЖБП. Методические рекомендации предназначены для терапевтов и содержат описание предпочтительных подходов к оказанию диагностической, лечебной и профилактической помощи больным НАЖБП. Для оценки качества рекомендаций используется шкала GRADE (табл. 1), в которой сила рекомендаций подразделяется на сильную и слабую, а также учитывается уровень доказательности.

НАЖБП – хроническое заболевание, объединяющее целый спектр клинико-морфологических изменений в печени (стеатоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз) у лиц, не употребляющих в чрезмерном количестве алкоголь. НАЖБП диаг­ностируется при накоплении липидов в виде триглицеридов (ТГ) в количестве более 5–10% массы гепатоцитов или при наличии более 5% печеночных клеток, содержащих депозиты липидов.

В МКБ-10 отсутствует единый код НАЖБП, отражающий полноту диагноза, в связи с чем целесообразно использовать один из нижеприведенных кодов:

• К 76.0 – жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках;
• К 73.0 – хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках;
• К 73.9 – хронический гепатит неуточненный;
• К 74.6 – другой и неуточненный цирроз печени (ЦП).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Распространенность НАЖБП в общей популяции в мире варьирует от 6,3 до 33%. НАЖБП выявляют в любой возрастной категории, а у лиц, страдающих ожирением, распространенность заболевания значительно выше, чем в общей популяции, и, по данным различных исследований, достигает 62–93%. При этом на стадии стеатогепатита НАЖБП диагностируют в 18,5–26%, фиброза – в 20–37%, ЦП – в 9–10% случаев. Имеются наблюдения, показывающие, что среди пациентов с НАЖБП 22% не имели избыточного веса и не страдали сахарным диабетом (СД), 64% – не соответствовали минимальным критериям МС, а в 12% случаев не было выявлено ни одного критерия МС. В исследовании Y. Chang и соавт. (2006) показано, что стеатоз печени может развиваться при повышении массы тела, не сопровождающемся повышением индекса массы тела (ИМТ). Предполагается, что даже незначительное увеличение массы тела способствует перераспределению содержания липидов в тканях и нарушению их нормального метаболизма.

НАЖБП занимает лидирующее место в структуре заболеваний внутренних органов в РФ (сила – 1, уровень – Б). В России 30% трудоспособного населения имеет избыточную массу тела и 25% страдает ожирением. По результатам исследования DIREGL09103 (2007), распространенность НАЖБП в России составляет 27%, при этом у 80,3% пациентов диагностирован стеатоз, у 16,8% – стеатогепатит, у 2,9% – ЦП.

У 90% пациентов с НАЖБП выявляется 1 компонент МС и более, а у 30% – все составляющие МС. При этом НАЖБП как составляющая МС служит фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и определяет их исход даже в большей степени, чем исход заболевания печени. Частота НАЖБП у больных СД 2 типа и ожирением, по данным различных исследований, варьирует от 70 до 100%, при этом СД 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) выявляют у 10–75%, ожирение – у 30–100%, гипертриглицеридемия – у 20–92% пациентов с НАЖБП.

В настоящее время НАЖБП в рамках МС рассматривается как фактор риска развития и прогрессирования заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы (сила – 1, уровень – Б). При этом жировая дегенерация печени у больных НАЖБП может возникнуть задолго до развития МС и создавать существенные предпосылки для развития возможных метаболических нарушений (сила – 1, уровень – В).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

В основе развития МС и НАЖБП лежит нарушение чувствительности и количества рецепторов к инсулину – инсулинорезистентность (ИР). ИР приводит к нарушению липидного, углеводного и жирового обменов, результатом которого является избыток свободных жирных кислот (СЖК). ТГ откладываются в виде жировых вакуолей в гепатоцитах, что приводит к развитию жировой инфильтрации печени – стеатоза. В основе стеатоза лежит дисбаланс между потреблением и утилизацией липидов. Накопление жира в клетках печени является следствием: повышения поступления СЖК в печень, снижения скорости β-окисления СЖК в митохондриях, избыточного их синтеза, снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Механизмами трансформации стеатоза в стеатогепатит являются: повышение продукции TNF-α жировой тканью, увеличение концентрации СЖК, которые оказывают прямой повреждающий эффект на мембраны гепатоцитов, активация цитохрома Р450, повышение ПОЛ, накопление реактивных форм кислорода (оксидативный стресс) с образованием избыточного количества высокотоксичных ксенобиотиков. Результатом этих патологических реакций является хроническое воспаление (неалкогольный стеатогепатит; НАСГ), стимуляция коллагено­образования и прогрессирование фиброза в печени. У 15–50% больных НАЖБП имеется фиброз печени, который может трансформироваться в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК).

Признаки НАЖБП также обнаруживают у 10–15% людей без клинических проявлений МС, что может быть обусловлено другими причинами, например, синдромом избыточного бактериального роста в кишечнике (СИБР) и/или эндотоксемией. Основные механизмы развития НАЖБП при этих состояниях связаны с активацией ПОЛ и развитием окислительного стресса на фоне нарушения синтеза аполипопротеинов классов А и С, являющихся транспортной формой для ТГ в процессе образования ЛПОНП. Кроме этого, СИБР является причиной повышенного выброса эндотоксина, повреждающего гепатоцит и сосудистый эндотелий. При нарушении функционирования гепатоцита развивается дисбаланс в долях выводимого через основной и дополнительный пути холестерина (ХС; = атерогенная дислипидемия, холестероз желчного пузыря, желчнокаменная болезнь, НАЖБП), что при наличии т.н. факторов риска (в т.ч. гиперэндотоксинемии) является условием формирования атеросклероза.

Имеется также гипотеза о том, что одним из путей развития атеросклероза является первоначальное отложение липидов в стенке желчного пузыря с развитием его холестероза на фоне нарушения обмена холестерина в гепатоците и последующим инициированием отложения липидов в стенке сосудов. Это подтверждается сходством гистологической картины стенки желчного пузыря при холестерозе и стенки сосудов при атеросклерозе в виде образования большого количества пенистых клеток.

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Выделяют первичные и вторичные факторы, способствующие развитию и прогрессированию НАЖБП.

К первичным факторам относят: малоподвижный образ жизни, низкую физическую активность, МС, СД, висцеральное ожирение, дислипидемию.

Вторичные факторы: прием лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, амиодарон, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, ацетилсалициловая кислота, индометацин, бруфен, антибиотики), нарушение питания (голодание, резкое сокращение или увеличение калорийности пищи, чрезмерное потребление углеводов, парентеральное питание, недостаток белков, витаминов и микроэлементов), нарушение процессов пищеварения и всасывания (хронические заболевания органов желудочно-кишечного тракта с секреторной недостаточностью пищеварительных ферментов), болезни обмена (Вильсона–Коновалова, Вебера–Крисчена, подагра), гипотиреоз, беременность, нарушение микробиоценоза кишечника.

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Описано несколько генов, участвующих в регуляции метаболизма липидов и углеводов, имеющих значение в патогенезе НАЖБП (табл. 2)

Имеются случайные наблюдения и данные некоторых исследований о семейной природе заболевания, однако достоверных сведений о семейной природе и наследуемости НАЖБП у взрослых пациентов нет. В связи с этим у взрослых пациентов с НАЖБП скрининг ближайших родственников на наличие заболевания нецелесообразен (сила – 1, уровень – Б).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

В целом для НАЖБП характерно бессимптомное течение, поэтому наиболее часто в практике врач сталкивается со случайно обнаруженным при биохимическом исследовании синдромом цитолиза. Зачастую пациенты обращаются к врачу по поводу жалоб, не связанных с заболеванием печени, а именно по поводу артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, заболеваний периферических сосудов, ожирения, СД 2 типа и др.

Основные клинические симптомы:

• астенический синдром: слабость, повышенная утомляемость, нарушение сна;
• диспепсический синдром: метеоризм, тошнота, нарушения стула;
• болевой синдром: тупые боли и/или тяжесть в правом подреберье;
• гепатомегалия и/или спленомегалия.

Необходимо учитывать, что интенсивность предъявляемых жалоб, данные лабораторно-инструментального обследования не коррелируют со степенью активности процесса.

Показатели биохимического анализа крови у пациентов на стадии стеатоза печени обычно не превышают границ нормы. При лабораторном обследовании пациентов на стадии стеатогепатита выявляют изменения биохимических показателей: повышение активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз до уровня 4–5 норм с преобладанием АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), гиперхолестеринемия, гипергликемия (НТГ или СД 2 типа), гипоальбуминемия, повышение уровня билирубина.

Спутником НАЖБП является дислипидемия (проатерогенный сывороточный липидный профиль, включающий низкий уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), высокий уровень ТГ, ЛПНП и аполипопротеина В100), способствующая прогрессированию поражения печени и развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы (сила – 1, уровень – Б).

При трансформации фиброза в ЦП наблюдается преобладание АСТ над АЛТ, а также снижение белково-синтетической функции печени в виде снижения уровня общего белка, альбумина, ХС, холинэстеразы и протромбинового индекса, повышение уровня билирубина и тромбоцитопения. Наличие фиброза характеризуется изменением сывороточных маркеров: гиалуроновой кислоты, проколлагена III типа, N-терминального пептида проколлагена III, ламинина и др. На этом фоне постепенно формируется портальная гипертензия (расширение воротной и селезеночной вен, варикозное расширение вен пищевода, асцит).

Отсутствие изменений лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени, не исключает наличия воспалительно-деструктивного процесса и фиброза.

ДИАГНОСТИКА НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Основное условие диагностики НАЖБП – установление наличия избыточного содержания жира в печени по данным инструментальных и/или морфологических исследований.

У больных с подозрением на НАЖБП рекомендуется исключить конкурирующие этиологические факторы и сопутствующие хронические заболевания печени (сила – 1, уровень – А):

• алкогольную болезнь печени;
• хронический вирусный гепатит (исследование на маркеры вирусных гепатитов В и С);
• болезнь Вильсона–Коновалова (исследование прямой фракции меди и церулоплазмина в сыворотке крови, меди в суточной моче);
• гемохроматоз (исследование показателей обмена железа: ферритин, трансферрин, степень насыщения трансферрина);
• аутоиммунные заболевания печени (исследование аутоантител: антинуклеарные, антигладкомышечные, антинейтрофильные, антимитохондриальные, печеночно-почечные);
• врожденную недостаточность α1-анти­трипсина (определение фермента в сыворотке крови).

Необходимо исключить вторичные факторы развития НАЖБП: прием лекарственных препаратов (амиодарон, аспирин, глюкокортикоиды, кокаин, дилтиазем, нифедипин, тамоксифен, метотрексат и др.), парентеральное питание, голодание, быстрое снижение массы тела, СИБР, воспалительные заболевания кишечника, хирургические вмешательства (гастропластика, еюноилеальное шунтирование, обширная резекция тонкой кишки).

Исключение алкогольной этиологии является одной из первых задач в диагностике НАЖБП. Приемлемой дозой употребления алкоголя у пациентов, которым диагностируется НАЖБП, следует считать не более 210 мл этанола в нед для мужчин и не более 140 мл в нед для женщин (сила – 2, уровень – В).

Для исключения алкогольной этиологии рекомендованы:

• опрос ближайших родственников пациента;
• апробированные опросники для количественной оценки потребления алкоголя;
• определение лабораторных маркеров злоупотребления алкоголем: уровня сывороточной ГГТП, АСТ, соотношения АСТ/АЛТ, среднего объема эритроцитов, уровня ТГ, углеводдефицитного трансферрина;
• определение алкогольного стеатоза с помощью диаг­ностической панели «ФиброМакс» («АшТест»).

РОЛЬ ВИЗУАЛИЗИРУЮЩИХ МЕТОДОВ В ДИАГНОСТИКЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

С целью верификации наличия и степени выраженности жировой инфильтрации печени и портальной гипертензии рекомендовано инструментальное обследование: ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ).

Среди визуальных методов диагностики НАЖБП наибольшее распространение в виду своей доступности получило УЗИ, дающее возможность заподозрить стеатоз в печени и оценивать изменения в динамике.

Основные ультразвуковые признаки стеатоза печени:

• дистальное затухание эхосигнала;
• диффузная гиперэхогенность печени («яркая белая печень»);
• увеличение эхогенности печени по сравнению с почками;
• нечеткость и обеднение сосудистого рисунка.

Основные признаки стеатоза печени по данным КТ:

• снижение рентгеноплотности печени до 3–5 единиц (норма 50–75 единиц);
• рентгеноплотность печени при стеатозе меньше рентгеноплотности селезенки;
• внутрипеченочные сосуды (воротная, нижняя полая вена) визуализируются как более плотные структуры по сравнению с печеночной тканью;
• для очаговой жировой инфильтрации характерно пересечение нормальными кровеносными сосудами печени зон пониженной рентгеноконтрастности.

При необходимости применяется современная высокопольная МРТ, преимуществами которой являются: высокая тканевая контрастность изображения за счет выгодного соотношения сигнал–шум, возможность получения целостного изображения органа в любой проекции, большие ресурсы программного обеспечения, используемые для дифференциальной диагностики.

НЕИНВАЗИВНАЯ ДИАГНОСТИКА ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Для установления степени выраженности некровоспалительных изменений и стадии фиброза печени для больных НАЖБП разработан неинвазивный диагностический тест. По ряду биохимических показателей, с учетом пола, возраста, роста и веса пациента, на основании математического анализа производится расчет индекса, соответствующего той или иной шкале.

Для определения степени фиброза при НАЖБП возможно также использование следующих неинвазивных сывотороточных тестов:

• Fibro Test дает возможность определения сывороточных маркеров фиброза (α2-макроглобулин [АМГ], гаптоглобин, аполипопротеин А1 [ApoAl], ГГТП, общий билирубин) с последующим расчетом индекса фиброза по специальной формуле. Тест имеет высокую надежность при выраженных стадиях фиброза – прогностическая ценность отрицательного (NPV – negative predictive value) и положительного (PPV – positive predictive value) результата составляет 90 и 70% соответственно. Синдром Жильбера, высокий цитолиз, высокая концентрация ЛПВП делает Fibro Test неэффективным.
• Шкала оценки фиброза при НАЖБП (NAFLD fibrosis score) основана на ряде показателей: возраст (количество лет), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ; есть = 1, нет = 2), ИМТ (ИМТ = масса тела в кг/рост в м2), количество тромбоцитов (1х109/л), уровень альбумина (г/дл), соотношение АСТ/АЛТ. Степень фиброза рассчитывается по формуле: - 1,675 + 0,037возраст + 0,094 ИМТ + 1,13 НТГ + 0,99 АСТ/АЛТ– 0,013 тромбоциты – 0,66 альбумин. При значении менее 1,455 фиброз отсутствует, более 0,676 – выраженный фиброз (чувствительность шкалы 90%).
• Original European Liver Fibrosis (OELF) test (чувствительность 90%) включает ряд показателей: возраст, уровень тканевого ингибитора металлопротеиназы-1, концентрация гиалуроновой кислоты, концентрация N-терминального пропептида коллагена III типа.

Для выявления фиброза и оценки степени фиброза используется также транзиентная эластография печени, с помощью которой определяется эластичность печени. Наиболее высокая диагностическая точность метода наблюдается при выраженных стадиях фиброза. Недостатком метода является отсутствие возможности оценки выраженности некровоспалительного процесса, неинформативность у пациентов с избыточной массой тела, искажение значения результатов у пациентов в стадии биохимической ремиссии, с острым гепатитом, невозможность оценки состояния печени на стадиях стеатоза, стеатогепатита и ранних стадиях фиброза.

Значение (интерпретация) полученных при обследовании результатов

У пациента со случайно выявленным при инструментальном обследовании стеатозе печени (при отсутствии признаков или симптомов печеночного заболевания и нормальных биохимических показателях) целесообразно провести оценку метаболических факторов и альтернативных причин возникновения стеатоза (сила – 1, уровень – А).

Случайно выявленные при инструментальном обследовании признаки или симптомы и изменения биохимических показателей сыворотки крови, характерные для НАЖБП, дают основание предполагать наличие заболевания и проводить дальнейшее исследование (сила – 1, уровень – А).

Наличие метаболического синдрома, положительные результаты диагностических тестов NFS-индекса могут быть использованы для верификации лиц с высоким риском развития НАЖБП и прогрессирующего фиброза печени (сила – 1, уровень – В).

При обнаружении у пациентов НАЖБП в сыворотке крови высоких титров аутоантител в сочетании с другими признаками иммунного воспаления необходимо провести полное обследование для исключения аутоиммунного заболевания (сила – 1, уровень – В).

Перспективным биомаркером для диагностики НАЖБП может быть концентрация цитокератина 18 (СК18) в сыворотке, однако в повседневной клинической практике его исследование не рекомендовано для широкого использования (сила – 1, уровень – В).

Пациентам с ЦП в исходе НАЖБП целесообразно проведение скрининга для верификации портальной гипертензии (варикозного расширения вен пищевода и желудка) (сила – 1, уровень – Б).

БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ В ДИАГНОСТИКЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Пункционная биопсия печени является «золотым стандартом» диагностики НАЖБП, особенно в случаях, когда другие методы диагностики не дают возможности убедительно верифицировать заболевание.

Показания к биопсии печени при НАЖБП:

• возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неустановленной этиологии;
• сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии по крайней мере с двумя проявлениями МС, независимо от возраста.

Биопсия с целью дифференциальной диагностики показана:

• в случае невозможности другими методами исключить наличие конкурирующих этиологических факторов и сопутствующих хронических заболеваний печени (сила – 1, уровень – В);
• при высокой вероятности наличия стеатогепатита и прогрессирующего фиброза печени (сила – 1, уровень – В);
• при подозрении на НАЖБП в сочетании с устойчивым выраженным увеличении содержания железа и сывороточного ферритина на фоне гомозиготной или гетерозиготной мутации С282У в гене НFE (сила – 1, уровень – В).

Биопсия печени не показана лицам с НАЖБП со стеатозом, выявленным при инструментальном обследовании, в случае отсутствия признаков или симптомов печеночного заболевания и нормальных биохимических показателях (сила – 1, уровень – В), а также пациентам с установленным НАЖБП в рутинном обследовании для динамического наблюдения (сила – 2, уровень – В).

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

По гистологическим признакам выделяют стеатоз, стеатогепатит (НАСГ) и ЦП в исходе НАЖБП. Стеатоз печени определяется при наличии накопления жира в печени без признаков гепатоцеллюлярного повреждения в виде баллонной дистрофии гепатоцитов. НАСГ характеризуется наличием воспалительной инфильтрации на фоне стеатоза с фиброзом или без фиброза. На стадии ЦП выявляются морфологические признаки цирроза в сочетании с жировой инфильтрацией печени.

Основные морфологические критерии НАЖБП:

• крупнокапельный стеатоз, преимущественно в 3-й зоне ацинуса, характеризующийся наличием крупных липидных капель в цитоплазме со смещением ядра к периферии дольки;
• баллонная дистрофия гепатоцитов;
• преобладание лобулярного воспаления, представленного полиморфноядерными лейкоцитами и мононуклеарами;
• перисинусоидальный фиброз в 3-й зоне ацинуса – месте наихудшего кровоснабжения.

С целью определения активности заболевания разработана специальная шкала для определения активности НАЖБП (NAFLD activity score, NAS), которая представляет собой комплексную оценку морфологических изменений в баллах и объединяет такие критерии, как стеатоз, лобулярное воспаление и баллонную дистрофию гепатоцитов (табл. 3).

При сумме баллов менее 3 – НАСГ отсутствует, 3–5 баллов – пограничное значение, более 5 баллов – имеется НАСГ.

Аналогичная шкала разработана и для определения стадии фиброза при НАЖБП (табл. 4).

Скрининг на наличие НАЖБП целесообразен среди взрослых пациентов с СД, ожирением, МС в связи с высоким риском возникновения у них заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы (сила – 1, уровень – В).

План обследования пациентов с метаболическими нарушениями, обращающихся к врачу по поводу ишемической болезни сердца, СД 2 типа, артериальной гипертензии, гипотиреоза, холелитиаза и т.д.

1. Сбор анамнеза (наследственность, образ жизни, пищевые привычки, физические нагрузки).
2. Антропометрические измерения (ИМТ, объем талии [ОТ] и бедер [ОБ], индекс ОТ/ОБ).
3. Объективный осмотр (выявление малых печеночных знаков: телеангиоэктазий, пальмарной эритемы, оценка размеров и консистенции печени, размеров селезенки).
4. Мониторинг артериального давления, электрокардиографическое исследование.
5. Оценка липидограммы: ТГ, общего ХС, ХС ЛПВП и ЛПНП, апо-В ЛП.
6. Определение уровня глюкозы натощак, глюкозотолерантный тест по показаниям.
7. Инсулин крови натощак.
8. Оценка наличия и выраженности ИР – определение индекса HOMA-IR (HOmeostasis Model Assesment) по формуле: HOMA-IR = I₀ х G₀/22,5, где I₀ – уровень инсулина натощак (мкМЕ/мл), G₀ – уровень глюкозы натощак (ммоль/л) (значение HOMA-IR у здоровых лиц менее 2,7, при нарушении толерантности к глюкозе, СД 2 типа – более 4, значимую диагностическую ценность при НАЖБП имеет увеличение индекса HOMA-IR более 5).
9. Клинический анализ крови (наличие тромбоцитопении, анемии).
10. Оценка биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, общий билирубин, протромбин, протеинограмма).
11. УЗИ органов брюшной полости (размеры печени и селезенки, наличие и выраженность портальной гипертензии).
12. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС; скрининг на наличие варикозно расширенных вен пищевода).
13. КТ (МРТ) печени.
14. Пункционная биопсия печени.

ОЦЕНКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Предикторами высокого риска прогрессирования НАЖБП с развитием гепатита и фиброза являются: возраст старше 45 лет, женский пол, ИМТ более 28 кг/м2, постоянное увеличение уровня АЛТ более 2 норм, уровень ТГ более 1,7 ммоль/л, артериальная гипертензия, СД 2 типа, индекс ИР (НОМА-IR) более 5. Наличие 2 и более критериев свидетельствует о высоком риске фиброза печени.

ЛЕЧЕНИЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Основной целью терапии является профилактика прогрессирования болезни: уменьшение выраженности стеатоза и предотвращение прогрессирования заболевания в стеатогепатит, фиброз и цирроз, а также снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. В ряде исследований показано, что комплексные меры по изменению образа жизни пациентов с НАЖБП способствуют снижению смертности от сердечно-сосудистых осложнений на 40%, что сопоставимо с эффективностью медикаментозной коррекции.

Основные принципы лечения НАЖБП:

• снижение массы тела (диета и физические нагрузки);
• обязательная отмена потенциально гепатотоксичных препаратов;
• коррекция метаболических нарушений – дислипидемии, гипергликемии:
• повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину (метформин, тиазолидиндионы);
• коррекция нарушений липидного обмена;
• снижение концентрации TNF-α (пентоксифиллин);
• гипотензивная терапия (антагонисты рецепторов ангиотензина II).

Не существует унифицированного немедикаментозного подхода в лечении пациентов c НАЖБП, целесообразным является приспособление диеты, снижение веса и увеличение физической нагрузки к индивидуальным потребностям пациента. Постепенное снижение веса и увеличение физической нагрузки является ведущими факторами в лечении НАЖБП (сила – 1, уровень – А), потеря веса при использовании гипокалорийной диеты или ее сочетание с повышенной физической активностью способствует уменьшению проявлений стеатоза (сила – 1, уровень – А). Установлено, что для уменьшения выраженности стеатоза при НАЖБП требуется снижение веса тела не менее чем на 3–5%, а для устранения некротических и воспалительных изменений в печени при стеатогепатите необходимо снижение веса не менее чем на 10% (сила – 1, уровень – В). У взрослых пациентов физическая нагрузка уменьшает выраженность стеатоза даже при отсутствии дополнительных медикаментозных воздействий, однако ее влияние на нормализацию других гистологических изменений в печени остается неизвестной (сила – 1, уровень – В). Пациентам с НАЖБП противопоказано зло­употребление алкоголем (сила – 1, уровень – В).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

В клинических исследованиях по изучению эффективности метформина показано снижение резистентности к инсулину, уменьшение активности трансаминаз и выраженное снижение веса (более 10 кг) у 19% больных НАЖБП. Однако улучшение гистологической картины печени было незначительным: уменьшения выраженности стеатоза удается достигнуть только у 30% пациентов. Данные мета-анализа показали, что применение метформина в течение 6–12 мес на фоне изменений образа жизни не снижало выраженности цитолиза и улучшало гистологическую картину печени только по сравнению с изменением образа жизни. В связи с полученными данными метформин не рекомендуется в качестве специфического средства для лечения НАЖБП с синдромом ИР, поскольку не оказывает существенного влияния на гистологическую структуру печени (сила – 1, уровень – В). Метформин в дозе 20 мг/кг/сут (дозу наращивать постепенно, начиная с 500–850 мг/сут) курсами не менее года назначается пациентам с НАЖБП для лечения сопутствующего нарушения толерантности к углеводам и профилактики развития СД 2 типа.

Пиоглитазон может быть использован для лечения морфологически подтвержденного НАСГ, однако его безопасность и эффективность при длительной терапии не доказана (сила – 1, уровень – В).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ

Гиполипидемическую терапию следует проводить с учетом стадии НАЖБП, при необходимости – в комбинации с гепатопротекторами. Наиболее распространенными и изученными гиполипидемическими препаратами являются ингибиторы ГМК-КОА-редуктазы – статины.

У больных НАЖБП при отсутствии данных о повышенном гепатотоксическом риске под воздействием статинов они могут быть использованы для коррекции дислипидемии (сила – 1, уровень – В). Однако для специфического лечения НАСГ статины не рекомендуется применять до морфологического подтверждения их эффективности РКИ (сила – 1, уровень – В). В исследованиях показано, что прием статинов в комбинации с препаратами уродезоксихолевой кислоты (УДХК) в дозе 10–15 мг/ кг/ сут сопровождается более выраженным снижением уровня ХС ЛПНП. Такая комбинация предупреждает развитие цитолиза и способствует снижению исходно повышенных трансаминаз.

На фоне лечения статинами рекомендуется активный мониторинг каждые 3–4 нед:

• определение сывороточных печеночных тестов (билирубин, трансаминазы, ГГТП, ЩФ);
• определение показателей углеводного и липидного обменов (глюкоза, ТГ, общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, инсулин).

В качестве средства первой линии у пациентов НАЖБП с триглицеридемией показаны омега-3 жирные кислоты (сила – 1, уровень – В).

Кроме статинов, при нарушении липидного обмена у больных НАЖБП рекомендованы: производные фиброевой кислоты (фибраты), никотиновая кислота (ниацин), секвестранты желчных кислот (ионно-обменные смолы). Однако в настоящее время отсутствуют РКИ по их использованию у больных НАЖБП.

ЛЕЧЕНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА

В лечении НАЖБП патогенетически оправдано назначение лекарственных средств метаболического действия с антиоксидантной активностью, таких как витамин Е, УДХК, эссенциальные фосфолипиды, метадоксин, адеметионин, липоевая кислота.

Витамин Е в лечении больных НАЖБП

Витамин Е в суточной дозе 800 МЕ у пациентов с НАЖБП, не страдающих СД, улучшает гистологическую картину печени. Препарат можно отнести к средствам терапии первой линии в качестве антиоксиданта в лечении данной категории больных (сила – 1, уровень – В). Однако до получения убедительных данных об эффективности и безопасности витамина Е его не следует назначать пациентам с НАЖБП, страдающим СД, не подтвержденной гистологическим исследованием, а также при ЦП в исходе НАЖБП (сила – 1, уровень – С).

Урсодезоксихолевая кислота в лечении НАЖБП

УДХК как препарат, обладающий антиоксидантным, мембраностабилизирующим и иммуномодулирующим действиями, может быть использована для лечения НАЖБП с признаками стеатоза и стеатогепатита (сила – 1, уровень – В). УДХК назначается в дозе 10–15 мг/кг/сут в 2 приема не менее года, иногда до 2-х лет и более. Имеются данные о снижении цитолитического синдрома и уменьшении выраженности стеатоза печени при лечении больных НАЖБП УДХК.

Другие препараты в лечении НАЖБП

В настоящее время отсутствуют РКИ по использованию у больных НАЖБП пентоксифиллина, антагонистов рецепторов ангиотензина II, эссенциальных фосфолипидов, силимарина, адеметионина, метадоксина. Однако применение этих препаратов патогенетически обосновано с учетом имеющихся у них антиоксидантного, противовоспалительного механизмов действия.

Эссенциальные фосфолипиды (1–2 капсулы 2–3 раза/ сут) стабилизируют мембраны и антитоксическую функцию печени; усиливают элиминацию и снижение внутрипеченочного синтеза холестерина; активируют синтез белка; оказывают желчегонное, мочегонное и гипоазотемическое действие, нормализуют клеточную структуру печени и фосфолипидзависимые энзиматические системы, тормозят формирование соединительной ткани и вызывают регресс жировых вакуолей в гепатоцитах, предотвращают окисление жира, ведущее к воспалению и фиброзу.

Силимарин (140 мг 3 раза/сут курсами до 6 мес) предотвращает активацию звездчатых и Купферовских клеток (путем снижения содержания реактивных форм кислорода [ROS] и синтеза лейкотриенов B4 и PDE4).

Метадоксин (500 мг 3 раза/сут), являясь мощным антиоксидантом, усиливает антитоксическую функцию печени, способствует уменьшению жировых отложений в печени, снижает коллагенообразование.

Имеется опыт применения адеметионина (400 мг 3 раза/сут) у больных с НАЖБП, в результате которого получено снижение активности ферментов цитолиза и регрессия клинических симптомов.

ВОССТАНОВЛЕНИЕ НАРУШЕНИЙ МИКРОБИОЦЕНОЗА КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

Нарушение микробиоценоза кишечника у больных НАСГ является показанием для проведения его санации антибактериальными препаратами (рифаксимин 400 мг 2 раза/сут после еды, метронидазол 250 мг 3 раза/сут, ципрофлоксацин 250 мг 2 раза/сут 5–7 дней) с последующим назначением пробиотиков, пребиотиков, симбиотиков, синбиотиков на 3–4 нед (сила – 1, уровень – С).

БАРИАТРИЧЕСКАЯ ХИРУРГИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА

Больным НАЖБП в качестве метода специфического лечения преждевременно рекомендовать бариатрическую хирургию верхних отделов пищеварительного тракта (сила – 1, уровень – В). При этом у тучных пациентов НАЖБП без верифицированного ЦП отсутствуют противопоказания для бариатрического хирургического лечения верхних отделов пищеварительного тракта (сила – 1, уровень – А). У больных НАСГ с исходом в ЦП и избыточным весом пока не определены вид, безопасность и эффективность методов бариатрической хирургии верхних отделов пищеварительного тракта (сила – 1, уровень – В).

ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ЗА БОЛЬНЫМИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

Динамическое наблюдение за больными НАЖБП осуществляет терапевт (врач общей практики).

Каждые 6 мес рекомендуется:

• определение антропометрических данных (масса тела, ИМТ, окружность талии);
• определение сывороточных печеночных тестов (трансаминазы, ГГТП, ЩФ).
• определение показателей углеводного и липидного обменов (глюкоза, ТГ, общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛВП, инсулин);
• определение степени фиброза печени с помощью неинвазивных методов диагностики (фиброэластометрия, сывороточные тесты).

Каждые 12 мес рекомендуется проведение УЗИ органов брюшной полости, при необходимости ЭГДС.

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

У лиц пожилого и старческого возраста жировая инфильтрация печени встречается в 25,2–86,3% случаев. Частота и выраженность стеатоза нарастает с возрастом и достигает пика в 40–60 лет. НАЖБП у пациентов пожилого и старческого возраста следует рассматривать как печеночное проявление МС (сила – 1, уровень – В).

Особенности диагностики НАЖБП у пациентов пожилого и старческого возраста

Пациенты гериатрического возраста с ишемической болезнью сердца атеросклеротического генеза нуждаются в проведении дополнительного исследования на выявление жирового перерождения печени (сила – 1, уровень – В). Жировая инфильтрация печени у пожилых и старых мужчин сопровождается повышением в сыворотке крови уровня мочевой кислоты, снижением ЛПНП при нормальной активности трансаминаз. У пожилых и старых пациентов НАЖБП активность аминотрансфераз не является абсолютным критерием диагностики заболевания, поскольку известно, что с увеличением возраста активность АЛТ и АСТ уменьшается (сила – 1, уровень – В).

Биопсия печени для пожилых и, особенно, старых пациентов не имеет строго регламентированных показаний и противопоказаний, однако ее проведение ограничено (сила – 1, уровень – В).

Лечение НАЖБП у пациентов пожилого и старческого возраста

Гериатрическому больному НАЖБП показаны ежедневные 30–50-минутные физические упражнения с преимущественно аэробной нагрузкой (сила – 1, уровень – В). Снижение массы тела необходимо проводить в течение нескольких месяцев при соблюдении принципов геродиететики (сила – 1, уровень – В), рекомендуемый безопасный темп снижения массы тела должен соответствовать 2,0–3,0 кг/мес.

Коррекция декомпенсированного СД 2 типа у пожилых и старых пациентов с НАЖБП требует назначения инсулинотерапии, несмотря на то, что терапия может интенсифицировать жировое перерождение печени (сила – 1, уровень – С).